Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc

Tải tài liệu tại sividoc.com
Viết đề tài giá sinh viên – ZALO:0973.287.149-TEAMLUANVAN.COM
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
LÂM THỊ THU
TỔNG HỢP, CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETONE α,β-
KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT
BENZOTHIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL
Ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8 44 01 14
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn
THÁI NGUYÊN - 2019
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn
của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học
Sư phạm- Đại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực,
có xuất xứ rõ ràng. Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên
ngành, phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.
Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019
Tác giả luận văn
Lâm Thị Thu

LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được thực hiện tại Khoa Hóa học trường Đại học Sư
Phạm-Đại học Thái Nguyên. Trong thời gian thực hiện luận văn , tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ và động viên vô cùng quí báu từ phía các thầy cô
giáo, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Ngọc Toàn
người thầy đã tận tụy dành nhiều công sức,thời gian hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình thực hiện luận văn “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone
α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ
bộ môn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi
điều kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã
luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.
Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019
Tác giả luận văn
Lâm Thị Thu

MỤC LỤC
Lời cam đoan................................................................................................................................................ i
Lời cảm ơn....................................................................................................................................................ii
Mục lục......................................................................................................................................................... iii
Danh mục các bảng ................................................................................................................................iv
Danh mục các hình, sơ đồ.................................................................................................................... v
MỞ ĐẦU.............................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN .................................................................................2
1.1. Sơ lược về xetone, -không no.................................................................2
1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone, -không no..................................3
1.2.1. Tổng hợp xetone, -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit
thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt)..............................3
1.2.2. Tổng hợp xetone, -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich
sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck)..............................................3
1.2.3. Tổng hợp xetone, -không no từ trimethoxyphenol..............................4
1.2.4. Tổng hợp xetone, -không no từ diarylpropinon. .................................4
1.2.5. Tổng hợp xetone,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd
5
1.2.6. Tổng hợp xetone, -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on.......5
1.3. Tính chất của xetone, -không no.............................................................6
1.3.1. Phản ứng của xetone, -không no với brom..........................................6
1.3.2. Phản ứng của xetone, -không no với hydrazine monohydrat..............6
1.3.3. Phản ứng của xetone, -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine .....7
1.3.4. Phản ứng của xetone, -không no với hydroxylamin hydrochloride
7
1.3.5. Phản ứng của xetone, -không no với guanidine ..................................8

1.3.6. Phản ứng của xetone, -không no với 2-Aminothiophenol...................8
1.3.7. Phản ứng của xetone, -không no với thiourea.....................................9
1.4. Hoạt tính sinh học của xetone, -không no ..............................................9
1.4.1. Hoạt tính chống viêm ................................................................................9
1.4.2. Hoạt tính kháng khuẩn.............................................................................10
1.4.3. Hoạt tính chống oxy hóa..........................................................................10
1.4.4. Hoạt tính chống ung thư..........................................................................11
1.4.5. Hoạt tính chống sốt rét ............................................................................11
1.4.6. Hoạt tính chống vi trùng..........................................................................12
1.4.7. Hoạt tính chống HIV ...............................................................................12
1.5. Sơ lược về benzothiazepine........................................................................12
1.6. Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine .............................................13
1.6.1. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine......................................13
1.6.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta........................14
1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa...................14
1.6.4. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin.................15
1.6.5. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của
aminothiophenol và phenyl vinyl xetone ..........................................................15
1.6.6. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24]. ..................................15
1.6.7. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5]. .................................16
1.6.8. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49]. .............................16
1.6.9. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine [30]. ..........................................16
1.7. Hoạt tính sinh học của benzothiazepine.....................................................16
1.7.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư..............................16
1.7.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan.......................17
1.7.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm................................................................18
1.7.4. Hoạt tính chống HIV ...............................................................................18
1.7.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận......................19

1.7.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh .............. 19
Chương 2: THỰC NGHIỆM .......................................................................... 21
2.1. Sơ đồ phản ứng ........................................................................................... 21
2.2. Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1) ..................................................... 22
2.3. Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2) ............. 22
2.4. Tổng hợp các xetone α,β -kh ng no (giai đoạn 3) .................................... 24
2.4.1. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-
methylphenyl)prop-2-en-1-on (H1) ................................................................... 25
2.4.2. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2-
en-1-on (H5) ....................................................................................................... 25
2.4.3. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop-
2-en-1-on (H6) ................................................................................................... 26
2.4.4. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1-
on (H7) ............................................................................................................... 26
2.5. Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5-
methylphenyl)etan-1-on thành các dẫn xuất benzothiazepine (giai đoạn 4) ..... 26
2.5.1. Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-
2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1) ......................................................... 27
2.5.2. Tổng hợp 2-(4’-bromphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E5) ................................................................ 27
2.5.3. Tổng hợp 2-(4’-metoxylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-
2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E6) ......................................................... 28
2.6. Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được .................. 28
2.6.1. Sắc kí bản mỏng ...................................................................................... 28
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 28
2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 29
2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ....................................................... 29
2.6.5 Phổ khối lượng (MS) ................................................................................ 29

2.7. Thăm dò hoạt tính độc tế bào .....................................................................29
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .....................................................31
3.1. Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on..............31
3.2. Tổng hợp các xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5-
methylphenyl)etan-1-on ....................................................................................32
3.3. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine ....38
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp .............................................................................38
3.3.2. Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine...............................................39
3.4. Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào................................................................49
KẾT LUẬN ......................................................................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................52
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT
Chữ, kí hiệu
Chữ viết đầy đủ
viết tắt
1.  Độ chuyển dịch hóa học
2. J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1
H NMR)
3. S Singlet
4. D Doublet
5. Dd Doublet of doublets
6. t0
nc Nhiệt độ nóng chảy
7. to
s Nhiệt độ sôi
8. IR Infrared (Phổ hồng ngoại)
9. NMR
Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân)
10. HSQC Heteronuclear single quantum correlation
11. HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation
12. DMSO Đimethyl sulfoxide

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí của các xetone, - không no tổng hợp được từ 1-
(2-hydroxy-5-methyphenyl)etan-1-on..............................................35
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR,MS các xetone,- không no tổng hợp từ p-cresol
35
Bảng 3.3. Dữ kiện phổ 1
H NMR của một số xetone,-không no đi từ p-
cresol................................................................................................38
Bảng 3.4. Phổ MS của các hợp chất benzothiazepine.......................................48
Bảng 3.5. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và
HepG2 (ung thư gan) của xetone,- không no H5, H7................49
HepG2 (ung thư gan) của hợp chất benzothiazepine ......................50

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone, -không no ................................................. 2
Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon................................ 3
Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của
K2CO3 trong DMF..................................................................................... 3
Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck ............................................................................................ 3
Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ trimethoxyphenol................. 4
Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ diarylpropinones .................. 4
Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-

methoxycinnamaldehyd............................................................................. 5
Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ 3-epoxy-l, 3-diarylpropan-
1-on............................................................................................................ 6
Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone, -không no với brom........................................... 6
Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone, -không no với hydrazine monohydrat............. 7
Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone, -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine .... 7
Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone, -không no với hydroxylamin hydrochloride
8
Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone, -không no với guanidin .................................... 8
Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone, -không no với 2-Aminothiophenol................... 9
Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone, -không no với thiourea..................................... 9
Sơ đồ 1.16. Hợp chất có hoạt tính chống viêm........................................................... 10
Sơ đồ 1.17. Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn......................................................... 10
Sơ đồ 1.18. Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa...................................................... 11
Sơ đồ 1.19. Hợp chất có hoạt tính chống ung thư ...................................................... 11
Sơ đồ 1.20. Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét......................................................... 12
Sơ đồ 1.21. Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng...................................................... 12
Sơ đồ 1.22. Hợp chất có hoạt tính chống HIV ........................................................... 12
Sơ đồ 1.23. Các đồng phân của benzothiazepine ....................................................... 13

Sơ đồ 1.24. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine ...................................... 13
Sơ đồ 1.25. Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine .......................................... 14
Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta ...................... 14
Sơ đồ 1.27. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa ................... 14
Sơ đồ 1.28. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin................. 15
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl vinyl xetone
15
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid........................................... 15
Sơ đồ 1.31. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este ........................................ 16
Sơ đồ 1.32. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone...................................... 16
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine................................................... 16
Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol...................................................................... 22
Sơ đồ 2.2. Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries.......................................... 24
Hình 3.1. Phổ 1
H NMR của hợp chất xetone,- không no H5............................... 36
Hình 3.2. Phổ 1
H NMR của hợp chất xetone,- không no H7............................... 37
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất E1 .............................................................................. 40
Hình 3.4. Phổ 1
H NMR của hợp chất benzothiazepine E1 ........................................ 42
Hình 3.5. Phổ 1
Hình 3.6. Phổ 1
Hình 3.7. Phổ 13
C NMR của hợp chất benzothiazepine E1....................................... 44
Hình 3.8. Phổ HSQC của hợp chất benzothiazepine E1............................................. 45
Hình 3.9. Phổ HMBC của hợp chất benzothiazepine E1 ........................................... 45
Hình 3.10. Phổ 13
C NMR của hợp chất benzothiazepine E5..................................... 46
C NMR của hợp chất benzothiazepine E6..................................... 47
Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E6 ............................................... 48

MỞ ĐẦU
Trong những thập kỉ gần đây, hóa học hữu cơ đã có những bước phát triển
vượt bậc. Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại những căn bệnh nguy
hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt
hơn các nhu cầu trong cuộc sống của con người. Đã có nhiều công trình nghiên
cứu về tổng hợp chuyển hóa và ứng dụng của các hợp chất xetone α,β-không no
trong nhiều lĩnh vực của đời sống xã hội, tuy nhiên các sản phẩm chuyển hóa của
chúng là các benzothiazepine thì ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo.
Với mong muốn tìm ra những chất mới, xét cấu trúc và tính chất phổ của
những hợp chất benzothiazepine có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong
đời sống, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone
α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về xetone, -không no
Các hợp chất xetone α,β-không no là những hợp chất được tìm thấy
nhiều trong thiên nhiên trong đó điển hình nhất là các hợp chất mang màu như
chalcone, flavone và những chất có liên quan. Các hợp chất này có phổ hoạt
tính sinh học rộng, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư, các nghiên cứu đều chỉ
ra rằng nhóm xetone α,β-không no có vai trò quyết định đến hoạt tính sinh học
của chúng. Ngoài sự xuất hiện trong thiên nhiên, các xetone α,β-không no có
thể được tổng hợp bởi rất nhiều con đường khác nhau để tạo ra một số lượng
lớn các chất với cấu trúc đa dạng và các hoạt tính sinh học quý được ứng dụng
trong thực tế. Xetone, -không no được sử dụng để tổng hợp một số dẫn xuất
vòng dị vòng như cyanopyridine, pyrazolinee,isoxazole, benzodiazepine,
benzothia zepine, pyrimidine … và hệ thống vòng dị vòng khác nhau [7] (sơ đồ
1.1).
Ar Ar
NH
O
Iso-oxazole
Ar'
NH2OH Ar
Ar'
CN
Ar C C C Ar'
Malononitrile Guanidine
H H
N N
Ar N O
NH2NH2
Cyanopyridine
Ar Ar' NH2
Pyrimidine
N
N
H
Pyrazoline
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone, -không no

1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone, -không no
1.2.1. Tổng hợp xetone, -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit
thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt)
Theo phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt để tổng hợp xetone,-không
no giữa phản ứng của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của xúc tác
khác nhau có thể là acid hoặc bazơ [44].
H
O O
R +
O
NaOH,EtOH
R' R R'
Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon
Phản ứng ngưng tụ với sự có mặt của số mol acetophenon tương đương
và andehit thơm với sự có mặt của K2CO3 trong DMF ở nhiệt độ phòng [46]
(Sơ đồ 1.3).
H
O O
R +
O
K2CO3,DMF
R' R R'
Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có
mặt của K2CO3 trong DMF
1.2.2. Tổng hợp xetone, -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich
sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck).
Xetone,-không no được Mannich tổng hợp trên các cơ sở sử dụng
paladi làm chất xúc tác hiệu suất phản ứng từ 24% đến 65% [42].
O
Cl
-
CH3
+
N H
O
I
i
CH3
+
i: 5mole%,Pd(OAc) 2, DMF,triethylamine,1400
C,30 phút
Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck

1.2.3. Tổng hợp xetone, -không no từ trimethoxyphenol.
Phản ứng acyl hóa của trimethoxyphenol là đã thành công với sự hiện
diện của boron trifluoride diethyl phức hợp ether (BF3-Et2O) trong acid axetic.
Rồi Claisen Sự ngưng tụ của Schmidt của benzaldehyd được theo sau bằng
cách sử dụng KOH làm chất xúc tác (a) (sản lượng: 66%) (sơ đồ 1.5). Các tài
liệu tương tự đã báo cáo rằng sản phẩm được tổng hợp xen kẽ thông qua quá
trình acyl hóa trực tiếp (b) trimethoxyphenol với cinnamoyl clorua với sự hiện
diện của BF3-Et2O với hiệu suất cao hơn (hiệu suất 90%) [23].
MeO OH MeO OH
a hoac b
MeO MeO
OMe OMe O
a: acid acetic,BF3-Et2O,15 phút, benzaldehit, EtOH, KOH hiệu suất 66%
b: cinnamonylcloride, BF3-Et2O hiệu suất99%
Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ trimethoxyphenol
1.2.4. Tổng hợp xetone, -không no từ diarylpropinon.
2-Arylxetone không no được tổng hợp bằng phản ứng của diarylpropinon
với aryl iodide với sự hiện diện của bis (dibenzylideneacetone) palladi (Pd
(dba) 2), triphenylphosphine (PPh3), Tributyl halide (n-Bu3SnH) [31].
OMe OMe
MeO R
MeO
a
MeO
MeO
O
a: Pd(dba) 2,PPh3,nBu3SnH,THF,Ar-I
(ArI)
OMe OMe
I
R
Ar
R R
O
OMe
R: H hoac OCH 3
Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ diarylpropinones

1.2.5. Tổng hợp xetone,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal
dehyd
Xetone, -không no được tổng hợp theo phản ứng của 4-hydroxy-3-
methoxycinnamaldehyd với phenyl magiê halogenua thông qua phản ứng
Grignard. Hủy bảo vệ nhóm hydroxyl thơm của 4-hydroxy-3-methoxy
cinnamaldehyd được bảo vệ bằng tert-butyl dimethyl silyltrifluoro methane
sulfonate (TBSOTf) được thực hiện với tetrabutyl ammonium fluoride (TBAF)
vào cuối phản ứng [26] (sơ đồ 1.7).
OH
O
a
H
C6H5-MgBr
TBSO
TBSO
OMe
b
OMe
O O
c
HO TBSO
OMe OMe
a: THF,-780C,20-30 phut hiệu suất 82-90%,(b)MnO2, n-pentan, 2h hiệu suất
85-92%,(c) TBAF, THF,10 phút hiệu suất86-95%
Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone,-không no từ 4-hydroxy-3-
methoxycinnamaldehyd
1.2.6. Tổng hợp xetone, -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on.
(Z) -2-Chloro-1,3-diarylpropen-l-cái được tổng hợp bằng cách xử lý 2,3-
epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on với thuốc thử Vilsmeier, có nguồn gốc từ bis
(trichloromethyl) carbonat (BTC, triphosgene) và DMF trong sản lượng vừa phải
(sơ đồ 1.8). Đề xuất cơ chế phản ứng liên quan đến tuần hoàn phản ứng
halogen hóa và loại bỏ [52].

O
O
BTC/DMF
80
0
C
O
Cl
Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone, -không no từ 3-epoxy-l, 3-
diarylpropan-1-on
1.3. Tính chất của xetone, -không no
1.3.1. Phản ứng của xetone, -không no với brom
Dibromide của benzyliden acetophenon đơn giản nhất được điều chế bởi
Claisen và clorarede [35] Tác dụng của brom trên xetone không no có nguồn
gốc từ một số ohydroxyacetophenon được nghiên cứu bởi Vanderwalla và
Jadhav [8]. Một phân tử của brom được tìm thấy hoạt động ở liên kết ethyle
nic. Dibromide được điều chế bằng môi trường acid.
Br2 Trong CH 3COOH
Br
R C CH CH R' R C HC CH R'
Br
O O
Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone, -không no với brom
1.3.2. Phản ứng của xetone, -không no với hydrazine monohydrat
Dẫn xuất 2-pyrazoline được điều chế bằng cách sử dụng hai kỹ thuật
khác nhau. Trong kỹ thuật đầu tiên, 2-pyrazoline thu được bằng phản ứng của
Xetone không no với Hydrazine Monohydrat trong acid axetic băng. Trong kỹ
thuật thứ hai, 2-pyrazoline được hình thành bằng cách hồi lưu Xetone không no
với Hydrazine Monohydrat trong ethanol hoặc pyridin. Sau đó, các hợp chất
này được acetyl hóa với acid axetic hoặc anhydrid acetic / pyridin , được
benzen hóa với benzoyl clorua trong pyridin. 2-pyrazoline được xử lý bằng
sulphonyl chloride đã cho dẫn xuất sulphonamide và với natri nitrit, dẫn xuất
nitroso thu được [41].

R C CH CH R'
NH2NH2/C2H5OH R R'
N N
O H
Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone, -không no với hydrazine
monohydrat
1.3.3. Phản ứng của xetone, -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine
Phản ứng của xetone không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine trong
acid axetic băng tạo ra phenyl hydrazon tương ứng mà ở nhiệt độ cao chuyển
thành 1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline [21].
O2N
R CH CH CH R'
H2NHN NO2 N
NH
R C CH CH R'
NO2
2,4-DNPH
O
CH3COOH
CH3COOH
NO2
R
N
N R'
O2N
NO2
Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone, -không no với 2,4-dinitrophenyl
hydrazine
1.3.4. Phản ứng của xetone, -không no với hydroxylamin hydrochloride
Các dẫn xuất 2-Isoxazolin được điều chế bằng phản ứng của xetone, -
không no với hydroxylamin hydrochloride, có lẽ thông qua sự hình thành của
một oxime. Tuy nhiên, phản ứng không đơn giản. Bên cạnh oxime và
isoxazolin, các sản phẩm khác như hydroxylamine ketone, hydroxylamino
oxime, hydroxylamin bị loại bỏ, vv có thể được hình thành tùy thuộc vào bản
chất của các nhóm thế và tỷ lệ các chất phản ứng [50].

NH2OHHCl
R
R C CH CH R' R C CH CH R'
N
R'
O NOH O
Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone, -không no với hydroxylamin
hydrochloride
1.3.5. Phản ứng của xetone, -không no với guanidine
Jain và Gupta đã chuẩn bị 2 dẫn xuất amniopyrimidin bằng cách phản
ứng 2-arythydrazone-1-phenylaminobutane-1-3-diones với guanidin nitrat.
Greg và Singh cũng tổng hợp arylpyrimidin bằng guanidin nitrat.
2-hydroxyacetophenon được ngưng tụ với benzoylchlorid để có được 2-
hydroxy dibenzoyl -methan đã ngưng tụ với urê trong etylen glycol để thu được
các dẫn xuất pyrimidin xetone không no khi phản ứng với guanidin nitrat với
sự hiện diện của natri hydroxit (40%) trong ethanol đã tạo ra các dẫn xuất 2-
aminopyrimidin [4]. Natri nitrit với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho
các dẫn xuất 2-pyrimidinon tương ứng. Hơn nữa phản ứng của các dẫn xuất 2-
amino, pyrimidin với anhydrid acetic trong acid axetic đã cho các dẫn xuất
diacetyl tương ứng
R C CH CH R'
R
O
H2N NH2H2O
EtOH/KOH
NH
NaNO 2/CH3COOH
R R' R
AC2O/CH3COOH
N N N
NH2
R'
N N
O
R'
N
N(AC) 2
Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone, -không no với guanidin
1.3.6. Phản ứng của xetone, -không no với 2-Aminothiophenol

2-Aminothiophenol tác dụng với xetone, không no trong methanol
với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho propiophenon ngay lập tức trải qua
chu trình tạo ra các dẫn xuất 1, 5-benzothiazepine [12].
R'
S
R C CH CH R'
CH3OH/CH3COOH
NH2
O
NH2
N
R
Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone, -không no với 2-Aminothiophenol
1.3.7. Phản ứng của xetone, -không no với thiourea
Các dẫn xuất pyrimidine-2-thion được điều chế bằng cách đun nóng các dẫn
xuất của benzalacetophenon với thiourea trong acid clohydric ethanol khi điều trị
bằng acetyl clorua đã tạo ra các dẫn xuất acetyl của pyrimidin - 2- thion [27].
R C CH CH R'
O
R
NH2CSNH 2 /C2H5OH
N S
NH
R'
Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone, -không no với thiourea
1.4. Hoạt tính sinh học của xetone, -không no
1.4.1. Hoạt tính chống viêm
Won và đồng nghiệp [43] đã tổng hợp (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-
(thiophen-2-yl)prop-2-en-1-on (sơ đồ 1.16a), đây là một dẫn xuất xetone, -
không no được công bố hoạt tính chống viêm trên các tế bào rất tốt.
2’-hydroxy-3,4-dichloro xetone, -không no (sơ đồ 1.16b), cũng được
báo cáo khả năng chống viêm và chống ung thư khá đáng kể [15].

Cl
Cl
O
CH
3
S
OH
CH3
OH O
a b
Sơ đồ 1.16. Hợp chất có hoạt tính chống
viêm 1.4.2. Hoạt tính kháng khuẩn
Một số nitrofuryl xetone, -không no đã được tổng hợp và thử nghiệm
cho hoạt động kháng khuẩn của chúng bởi Devaux và các cộng sự [17]. Hợp chất
(sơ đồ 1.17a), là hiệu quả nhất trong số tất cả các dẫn xuất được tổng hợp. Dandia
và đồng nghiệp [2] đã tổng hợp xetone, -không nó chứa một nửa indol (sơ đồ
1.17b) và thử nghiệm chúng cho hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm.
X X
F
H3C CH CH
C O
a
Ar : phenyl
O
Ar
N b
H
Sơ đồ 1.17. Hợp chất có hoạt tính kháng
khuẩn 1.4.3. Hoạt tính chống oxy hóa
Miranda và các cộng sự [10] đã tổng hợp một phenylated xetone, -
không no (sơ đồ 1.18a) thể hiện hoạt động chống oxy hóa. 2’-Hydroxyxetone
không no (sơ đồ 1.18b) đã tổng hợp bởi Kostova và các cộng sự [6] đã chứng
minh hoạt động chống oxy hóa.
Các chất tương tự khác nhau của xetone, -không no và phức chất
đồng và kẽm của chúng đã được chuẩn bị bởi Aly và các cộng sự [33] và đã

được sàng lọc chất chống oxy hóa. Đánh giá hiệu quả chống béo phì và độc tế
bào cũng được báo cáo.
HO OCH3 OH
OH
O
N
(H3C)2C=HC-H 2C
OHO
a b OH
Sơ đồ 1.18. Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa
1.4.4. Hoạt tính chống ung thư
Santos và các cộng sự [13] đã tổng hợp 2’,6’-dihydroxy-4’-methoxy
chalcone (sơ đồ 1.19a) thể hiện hoạt động chống ung thư đáng kể. Hermoso và
đồng nghiệp [3] đã tổng hợp một di-hydrochalcone (sơ đồ 19b) có hoạt động
chống ung thư.
HCO OH H3CO OCOCH 3
3
OH O a
OCOCH
O
3 b
Sơ đồ 1.19. Hợp chất có hoạt tính chống ung
thư 1.4.5. Hoạt tính chống sốt rét
Dominguez và đồng nghiệp [25] đã tổng hợp xetone, -không no với
một hợp chất sulfonamid (sơ đồ 1.20a) thể hiện hoạt động chống sốt rét. Các
xetone, -không no mới (sơ đồ 1.20b) gần đây đã được báo cáo bởi Guantai
và các cộng sự [14] và đã được thử nghiệm cho các đặc tính chống sốt rét của
chúng.
O
N
N a
R1
O OCH3
R2 OCH3
R3
O Ob OCH3
R4

Sơ đồ 1.20. Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét
1.4.6. Hoạt tính chống vi trùng
Sivakumar và các cộng sự [30] đã tổng hợp xetone, -không no (sơ đồ
1.21a) có khả năng chống vi trùng rất tốt. Một dẫn xuất xetone, -không no
đã tổng hợp (sơ đồ 1.21b) bởi Sivakumar and và cộng sự cũng báo cáo hoạt tính
chống vi trùng của nó [39].
O
OH HO OCH3
H3CO
a
b
O
Sơ đồ 1.21. Hợp chất có hoạt tính chống vi
trùng 1.4.7. Hoạt tính chống HIV
Xu và đồng nghiệp [22] đã báo cáo dẫn xuất xetone, -không no có hoạt
tính chống HIV . Một số hợp chất xetone, -không no từ chi Desmos được phân
lập bởi Nakagawa và các cộng sự [18], và cho thấy hoạt động chống HIV.
OH O CHO
OH H3CO OH
HO OH H3C
a
OH O OH
b
Sơ đồ 1.22. Hợp chất có hoạt tính chống HIV
1.5. Sơ lược về benzothiazepine
Các hợp chất thiazepin là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng
thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepin [32].

1 1 1
7
S 2
7
S 2
7
S 2
N
6 3 6 N3 6 3
5 4 5 5 N4
4
1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine
Sơ đồ 1.23. Các đồng phân của thiazepine
Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzen gắn trực tiếp với dị
vòng 7 cạnh của thiazepin. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của
thiazepin ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất
benzothiazepine khi gắn vòng benzen vào các vị trí như sau:
S S S
N
1-2 1-3 1-4 1-5
N
2-3 2-1 2-4 4-1 N
3-2 3-1
1.6. Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine
1.6.1. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-
benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enon phản ứng với các dẫn xuất của 2-
aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số
hợp chất vô cơ như alumina, silica gel,acid acetic, acid trifluoroacetic… [38].
O R3
Ar1 Ar2+
1,3-diarylprop-2-one
R
3
SH
N
xt
S
NH2 Ar1
Ar2
Sơ đồ 1.24. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
Theo tài liệu [11], phản ứng xảy ra như sau:

Ar1
R
S H
+O
NH
2 Ar2
R
Ar1
S
NH
2 O Ar2
R
S
Ar1
H
-H2O
N
Ar2
Sơ đồ 1.25. Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine
1.6.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta.
R R CH3
S H HO
DCCH
S
+
NH H3C COOC 2H5
N
2
O
H
Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta
Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-
methyl-1,5benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetat và 2-
aminothiophenol có gắn nhóm thế [20].
1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa.
Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-
benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothio
phenol [28].
H3C S H R1
+
H3C S O
R
SH
S
CH3
R1 S
NH2 N
R
Sơ đồ 1.27. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

1.6.4. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin.
Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5-
benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothio phenol [34].
EtO
EtO
SH
OEt
R1
S
+
EtO
O NH2 N
R1
Sơ đồ 1.28. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin
1.6.5. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của
aminothiophenol và phenyl vinyl xetone
Hợp chất 1,5-benzothiazepine được điều chế từ phản ứng của
aminothiophenol và phenyl vinyl xetone [55].
O
+
Cl
SH
Cl
S
EtOH
pyridin
NH2 N
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl
vinyl xetone
1.6.6. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24].
H3C O
+
OH
SH S
DDC
NH2 N
HO
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid

1.6.7. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5].
HO
R
+
H3C COOEt
CH3
SH R S
DCCH
NH2 N
HO
Sơ đồ 1.31. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este
1.6.8. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49].
R
SH S
H5C6
O
+
R NH2 N
C
6
H
5
Sơ đồ 1.32. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone
1.6.9. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine [30].
R
O S O
R1
+
SH R
1
K2CO3
NH2THF,0 0
C
S
N
H
NHSO 2R
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine
1.7. Hoạt tính sinh học của benzothiazepine
Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính
sinh học rất rộng, phân tử chiếm vị trí hàng đầu trong hóa dược vì thế mà các nhà
hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới
chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm,
các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được biết đến để thể hiện chống loạn
nhịp tim, chống co thắt, tạo mạch, kháng khuẩn, giảm đau, chống ung thư, chống
viêm, chống trầm cảm,thuốc chống co giật, hạ huyết áp, hạ sốt và chống oxy hóa.
1.7.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư
Trong nhiều năm trở lại đây đã xuất hiện thêm nhiều công trình nghiên
cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính
chống lại nhiều loại tế bào ung thư ở người. Điển hình như các hợp chất (1) [9],
(2) [53], (3) [54].

OH
Br Cl
Br
Br
S
Br
HO
S
OH
N
N
N
CH3
(1) (2)
S
CH3
N
O
H
3
C
( 3)
1.7.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan
Trong cơ thể gan là một bộ phận quan trọng cho sự sống, khi gan bị tổn
thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể. Chứng bệnh xơ
gan và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến
chất lượng cuộc sống. Guo và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công một dẫn
xuất của 1,5-benzothiazepine (4), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc
điều trị căn bệnh viêm gan siêu vi B [19].
O
NH
O
S
O O NH
(4)

1.7.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm
Theo nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa dị
vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn khác
nhau. Đặc biệt, trong thời gian gần đây nổi lên vấn đề về việc xuất hiện ngày
càng nhiều những vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh họ β-Lactam, họ
macrolide, họ quinolone và vancomycin [47] Đây là một vấn đề lớn về sức
khỏe trên thế giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Những công trình
nghiên cứu gần đây về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy đây là
các hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát và điều trị nhiễm khuẩn.Một
vài ví dụ cụ thể là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên dẫn
xuất của 1,5-benzothiazepine (5) và nhận thấy hợp chất (6) có hoạt tính kháng
khuẩn lớn nhất [51].
R OH
S
Y
X N X
CH3
S
CH3COOC 2H5
N
CH3
(5) (6)
1.7.4. Hoạt tính chống HIV
Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của
hạt nhânpyridine trong 'Nevirapine' đã cung cấp ý tưởng cho Gupta và cộng sự
tổng hợp nên hợp chất (7). Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp
chất này có hoạt tính chống lại HIV tốt [48].

N
N
O
SH
O O
S
N
H O
(7)
1.7.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận
Sau khi tiến hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự [29]
thấy rằng hợp chất (8) có tác dụng lợi tiểu rất tốt.
Ar Hx HB N
HA N
O
S
N O
(8)
1.7.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh
Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine có
tác dụng tích cực đến các bộ phận của não và điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến
não bộ và hệ thần kinh. Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thể kể đến hợp
chất 7-acetoxy-4-chloro-6-phenylpyrrolo [2,1d] [1,5] benzothiazepine (9) và 7 [(di
methyllcarbamoyl)oxy]-6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d] [1,5]benzothiazepinee
(10)do Fiorini và cộng sự [47] tổng hợp. Hay hợp chất NF-44 (11) và pyrrolo
[2,1d] [1,5]benzothiazepinee-5-carboxamide (12) do Nacci [37] tổng hợp cho
thấy có hoạt tính rất mạnh tương tự như diazepam.

Cl
S
O
CH
N 3
O
(9)
O
NH
2
S
+
N
(11)
O CH3
S
O CH3
N
N
CH3
O
(10)
S
O CH3
N
N
CH3
O
(12)

Chương 2
THỰC NGHIỆM
2.1. Sơ đồ phản ứng
Các hợp chất được tổng hợp thông qua sơ đồ dưới đây:
OH OCOCH3
+ (CH3CO)2O
t0
AlCl3 (khan)
- H2O
CH3 CH
p-cresol anhidrit axetic
3
p-tolyl axetat
OH
COCH3
Ar-CHO
C2H5OH/NaOH
CH3
OH SH
COCH=CH-Ar
NH
Ar
OH
S
2
CH3COOH/C2H5OH
CH3
Trong đó Ar là:
H3C H3CO
(H1) (H6)
Br
(H5) (H7)
N
benzothiazepin
CH3
 Dụng cụ dùng trong các thí nghiệm : Cột Vigrơ, sinh hàn thẳng, bình
cầu đáy tròn 250 ml, máy khuấy từ, phễu lọc chân không, phễu chiết,
máy cất chân không, ống dẫn nước, chậu thủy tinh.

2.2. Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1)
OH OCOCH3
+ (CH3CO)2O
t0
- H2O
CH3 CH
p-cresol anhidrit axetic
3
p-tolyl axetat
Hóa chất:p-cresol, anhidrit axetic, NaHCO3,Na2SO4, đietyl ete, nước cất.
Cách tiến hành: Cho vào bình cầu đáy tròn cỡ 250 ml: 10,4 ml p-cresol(0,1
mol); 23,6 ml anhidrit axetic (25.0,1 mol) . Lắp cột Vigrơ 20 cm và sinh hàn
thẳng. Đun hỗn hợp phản ứng ở 1300
C với thời gian 4 giờ, khuấy ở tốc độ 250
vòng/phút, sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng. Hỗn hợp sau
phản ứng rửa bằng dung dịch NaHCO3, chiết bằng đietyl ete ta thu được dung
dịch nước (lớp dưới), dung dịch đietyl ete (lớp trên). Sau đó ta làm khan dung dịch
đietyl ete bằng Na2SO4, lọc và thu hồi dung môi bằng máy cất chân không.
p – cresol + Anhidrit axetic
Hỗn hợp sau phản ứng
- Rửa bằng dung dịch NaHCO3
- Chiết bằng đietyl ete
Dung dịch nước
(lớp dưới)
Dung dịch đietyl ete
(lớp trên)
- Làm khan bằng Na2SO4
- Lọc, thu hồi dung môi
Sản phẩm
Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol
2.3. Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2)

OCOCH3 OH
AlCl3 (khan)
COCH3
CH3 CH
3
p-tolyl axetat 1-(2-hydroxy-5-metylphenyl)etan-1-on
Hóa chất: p – tolyl acetate, AlCl3 khan, CH2Cl2, Na2SO4, dung dịch HCl
đặc, nước đá ,nước cất.
Cách tiến hành: Cho vào bình cầu đáy tròn 250 ml(trên gắn hoàn lưu)một
hỗn hợp gồm: 37,5 ml p – tolyl axetat (0,25 mol ) và 83,4 gam AlCl3 khan (0,625
mol), được chuẩn bị ở nhiệt độ phòng. Đun khuấy hỗn hợp đến 120o
C trong thời
gian 1 giờ. Khí HCl thoát ra mạnh dẫn vào chậu nước. Sau khi kết thúc, rót hỗn
hợp vào dung dịch nước đá chứa acid HCl đặc, khuấy trong nước đá rồi để qua
đêm.Cô lập sản phẩm bằng phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước.Dung dịch
hỗn hợp thu được sau khi chưng cất lôi cuốn hơi nước được chiết bằng CH2Cl2.
Dung dịch nước ở lớp trên, dung dịch CH2Cl2 ở lớp dưới ta rửa lại bằng nước, làm
khan bằng Na2SO4. Sau đó lọc và thu hồi dung môi bằng máy cất chân không.

Este p-tolylaxetat +AlCl3
- đun hồi lưu 1200
C , 1h
Hỗn hợp sau phản ứng
- Khuấy trong nước đá chứa HCl đặc
Hỗn hợp thu được
- Chưng cất lôi cuốn hơi nước
Hỗn hợp thu được
Chiết bằng dung dịch CH2Cl2
Dung dịch nước
(lớp trên)
Dung dịch CH2Cl2
(lớp dưới)
- Làm khan bằng Na2SO4
- Lọc, thu hồi dung môi
Sản phẩm
Sơ đồ 2.2. Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries.
2.4. Tổng hợp các xetone α,β -không no (giai đoạn 3)
Hóa chất: 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on, anđehit thơm, acid
axetic, NaOH 40%, ethanol, đimethylfomamit (DMF).
OH OH
COCH3
+ Ar-CHO
C2H5OH/NaOH
CH3 CH3
COCH=CH-Ar
+ H2O

Cách tiến hành:Cho vào bình cầu hỗn hợp 0,01 mol anđehit thơm và
0,01 mol 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan 1-on (1,5 gam) và 20ml dung
dịchC2H5OH. Trong sự khuấy trộn và làm lạnh đến 0o
C nhỏ từ từ từng giọt 10
ml dung dịch NaOH 40%. Hỗn hợp đã được thêm khuấy cơ học ở nhiệt độ
phòng để có được màu da cam đậm và giữ qua đêm. Sau đó hỗn hợp được acid
hóa bởi acid axetic 1:1 được tính toán sẵn sao cho tới môi trường trung tính.Kết
tủa tách ra được lọc hút, rửa sạch bằng nước lạnh và để khô ngoài không khí.
Sau đó kết tinh lại từ hỗn hợp ancol etylic hoặc DMF (N,N – đimethylfomamit)
trong tỷ lệ 1:1.
2.4.1. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-
2-en-1-on (H1)
Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), p-CH3-
C6H4-CHO (1,2 gam). Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng với hiệu suất
65% (1,638gam), điểm nóng chảy 252-2530
C.
Xetone α,β-không no thu được:
OH
CO CH CH
(H1)
CH3
CH3
2.4.2. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2-
en-1-on (H5)
Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), p-Br-
C6H4-CHO (1,85 gam). Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng da cam, hiệu
suất 55% (1,74g) (nóng chảy 273-2740
C
OH
CO CH CH
(H5)
Br
CH3

2.4.3. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop-
2-en-1-on (H6)
Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), p-CH3O-
C6H4-CHO (1,36 gam). Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất
63% (1,68gam), điểm nóng chảy 245-2460
C.
OH
CO CH CH
(H6)
OCH3
CH3
2.4.4. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1-
on (H7)
Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), C6H5-
CHO (1,405 gam). Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng da cam với hiệu
suất 55% (1,3gam), điểm nóng chảy 240-2410
C.
OH
CO CH CH
(H7)
CH3
2.5. Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5-
methylphenyl)etan-1-on thành các dẫn xuất benzothiazepine (giai đoạn 4)
OH
COCH=CH-Ar
Ar
OH
SH
S
+
CH3
N
NH2
CH
3
COOH/C
2
H
5
OH
CH3 benzothiazepin

Hóa chất: xetone α,β-không no, o-aminothiophenol, ethanol, acid axetic
băng, n-hexan, etylaxetat.
Cách tiến hành: Đun sôi hồi lưu hỗn hợp của 1,5. 10-3
mol xetone α,β-
không no tương ứng với 1,5. 10-3
mol , o-aminothiophenol trong 30 ml ethanol
và có vài giọt acid axetic trong suốt 20 - 30 giờ. Sản phẩm tách ra ở dạng kết
tủa ngay khi đun sôi hỗn hợp phản ứng. Lọc hút kết tủa và rửa bằng ethanol
nóng, kết tủa tách ra được sắc kí bản mỏng silicagel trong hệ chạy bản dung
môi n-hexan:etylaxetat cho một vết tròn gọn.
2.5.1. Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1)
Từ H1 (1,5. 10-3
mol; 0,378 gam) và o-aminothiophenol (1,5.10-3
mol;
0,1875 gam). Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất 56%
(0,28728gam).1,5-Benzothiazepine thu được
H3C
S
OH
N
E1
CH3
2.5.2. Tổng hợp 2-(4’-bromphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E5)
Từ H5 (1,5. 10-3
mol;
(0,3357gam).1,5-Benzothiazepine thu được

Br
S
OH
N
E5
CH3
2.5.3. Tổng hợp 2-(4’-metoxylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-
2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E6)
Từ H6 (1,5. 10-3
mol;
(0,30609gam).1,5-Benzothiazepine thu được:
H3CO
S
OH
N
E6
CH3
2.6. Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được
2.6.1. Sắc kí bản mỏng
Sắc kí bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagel 60
F254 tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức).
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các sản phẩm tổng hợp được đo theo phương pháp
mao quản với máy xác định nhiệt độ nóng chảy STUART SMP3.

2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của các chất đo ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact
410-Nicolet – Mỹ, hoặc được đo trên máy GX-Perkin Elmer-Mỹ tại các đơn vị:
Viện Hóa học -Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam,
Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Hà Nội.
2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1
H NMR, 13
C NMR, HSQC, HMBC) được
đo trên máy Bruker Avance – Đức 500 MHz tại Viện Hóa học-Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam trong dung môi DMSO- d6, chất
chuẩn nội là TMS.
2.6.5 Phổ khối lượng (MS)
Phổ MS của các hợp chất được đo trên máy phân giải cao AutoSpec
Premier Instrument (WATERS, Mỹ) và máy sắc kí lỏng khối phổ(LC-MS)
1100 LC-MSD Trap – SL (Agilent Technologies, Mỹ) trong dung môi
methanol tại Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc
gia Hà Nội, máy Agilent 6310 ion trap tại Viện hóa học hợp chất thiên nhiên –
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Quốc Gia Việt Nam.
2.7. Thăm dò hoạt tính độc tế bào
Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính độc tế bào của các sản phẩm nghiên
cứu tại Phòng thử nghiệm sinh học – Viện Công nghệ sinh học- Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam.Phương pháp thử hoạt tính độc tế bào được
tiến hành theo tài liệu [16, 45].
Phương pháp thử độ độc tế bào in vitro được Viện Ung thư Quốc gia
Hoa kỳ (NCI) xác nhận là phép thử độ độc tế bào chuẩn nhằm sàng lọc, phát
hiện các chất có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt tế bào ung thư ở điều
kiện in vitro.
Các dòng tế bào ung thư nghiên cứu được nuôi cấy trong các môi trường
nuôi cấy phù hợp có bổ sung thêm 10% huyết thanh phôi bò (FBS) và các thành

phần cần thiết khác ở điều kiện tiêu chuẩn (5% CO2; 370
C; độ ẩm 98%; vô
trùng tuyệt đối). Tùy thuộc vào đặc tính của từng dòng tế bào khác nhau, thời
gian cấy chuyển cũng khác nhau. Tế bào phát triển ở pha log sẽ được sử dụng
để thử độc tính.
Thử độc tế bào: 200 µl dung dịch tế bào ở pha log nồng độ 3.104
tế
bào/ml vào mỗi giếng (đĩa 96 giếng) trong môi trường RPMI 1640 cho các
dòng tế bào HepG2, KB. Mẫu thử được xử lý với tế bào ở các nồng độ pha
loãng khác nhau sao cho đạt đến nồng độ cuối cùng là 128 µg/ml; 32 µg/ml; 8
µg/ml; 2 µg/ml; 0,5 µg/ml. Ủ 370
C, 5% CO2 3 ngày.
Giếng điều khiển gồm 200 µl dung dịch tế bào 3.104
tế bào/ml, ủ 370
C,
5% CO2 3 ngày; thêm 50 µl MTT (1 mg/ml pha trong môi trường nuôi cấy
không huyết thanh) và ủ tiếp ở 370
C/ 4giờ; loại bỏ môi trường, thêm 100 µl
DMSO lắc đều đọc kết quả ở bước sóng 540 nm trên máy spetrophotometter
Genios TECAN.
Phần trăm kìm hãm sự phát triển của tế bào được tính toán dựa trên số
liệu đo mật độ quang học OD trên máy quang phổ TECAN theo công thức sau:
ODmẫu thử - ODcontrol(-)
IC= 100% .___________________________
ODcontrol(+) - ODcontrol(-)
Giá trị IC50 được tính dựa trên kết quả số liệu phần trăm kìm hãm sự
phát triển của tế bào bằng phần mềm máy tính table curve.

Chương 3
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on
Các hợp chất trung gian (I) và (II) đều là các chất lỏng và chất rắn kết
tinh, có nhiệt độ nóng chảy phù hợp với tài liệu tham khảo[36].
Các chất này thu được qua sơ đồ phản ứng:
OH
t0
+ (CH3CO)2O
- H2O
CH3
OCOCH3 OH
AlCl3 (khan) COCH3
CH3 (I) CH3 (II)
*Cơ chế chuyển vị Fries[7].
Theo một số tác giả như Raj K. Bansal hay V.K.Ahluwalia thì phản ứng
chuyển vị Fries xảy ra theo cơ chế liên phân tử, ngoài ra theo tác giả V.K.
Ahluwalia thì những nghiên cứu gần đây cho thấy phản ứng chuyển vị Fries
còn có khuynh hướng xảy ra theo cơ chế nội phân tử.

Cơ chế liên phân tử.

O
OCOCH3 H3C O+
AlCl
3
AlCl3
Cl
O-
AlCl3
+
-
AlCl2
O
CH3CO
+
H
COCH3
- HCl
Cl
O-
AlCl3
+
-
AlCl2
O
CH3CO
+
- HCl
H COCH3
O-
AlCl3
+ CH3CO
+
OAlCl2 OH
COCH3 + COCH3
H3O
OAlCl
2 OH
H3O
+
COCH
3 COCH3


Cơ chế nội phân tử.

-
CH
3
CO
O+
AlCl
3
Cl
O+
-
AlCl2 OAlCl
2 OH
-
CH
3
CO
O+
AlCl
3
H
COCH
3
Cl
O+
-
AlCl2
H
COCH
3
COCH3
H3O+
- HCl
OAlCl2
H3O
+
- HCl
COCH3
COCH3
OH
COCH3
3.2. Tổng hợp các xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5-
methylphenyl)etan-1-on
Từ hợp chất 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (II) cho ngưng tụ
với các anđehit thơm trong điều kiện của phản ứng Claisen-Schmidt (trong môi
trường kiềm yếu) đã tổng hợp được một số xetone α,β-không no:
OH
COCH3
+ Ar-CHO
C2H5OH/NaOH
OH
COCH=CH-Ar
+ H2O
CH3 CH3
Với Ar:
H3C H3CO
(H1) (H6)
Br
(H7)
(H5)
Phản ứng được thực hiện trong dung môi ethanol và xúc tác là NaOH. Vai trò
của NaOH là làm xúc tác cho phản ứng ngưng tụ mà thực chất là để kéo proton

tách khỏi nhóm –COCH3 và chuyển nó thành cacbanion, từ đó tạo liên kết với
C-electrophin của nhóm cacbonyl anđehit.
Về cơ chế, phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ anđol-croton giữa một
anđehit và một methyl xetone, xúc tác có thể là acid hoặc bazơ, sau khi loại một
phân tử nước nhận được xetone,–không no.
Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm methyl xetone và anđehit được biểu
diễn theo sơ đồ:
H
RCOCH3+ R'
CHO RCOCH RCOCH=CHR'
+ H2O
C R'
2
HO
Xúc tác cho phản ứng là acid hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công
nucleophin và tách nước tạo xetone,–không no), nhưng nhìn chung xúc tác
bazơ thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với nhiều
phản ứng kể cả với methyl xetone chưa no, thơm hay dị vòng. Tốc độ phản ứng
phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian.
Khi dùng xúc tác acid, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
R'CHO
H+ + +
R'CH=OH R'CH-OH
+ + +
RCCH2
RCCH H RC CH -H
3 3
O OH : OH
+
CH2 R' C CH2 CH R RCOCH=CHR'
R'CH=OH + R C
-H O, -H+
:OH O
2
(+)
OH2
Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
OH
-
RCOCH RCOCH2
3 -H2O
H
H2O
-
+ O CH R' RCOCH2 C R'
RCOCH -
2
H (-) O
-OH
RCOCH2 R' RCOCH C R'
C
-H2O
OH H

Tỷ lệ mol các hợp chất methyl xetone và anđehit được sử dụng là 1:1. Thời
gian phản ứng tùy thuộc vào cấu tạo các methyl xetone và anđehit, có thể từ 30 -
40 giờ đến 80 - 100 giờ. Lúc đầu khi đun hồi lưu, hỗn hợp phản ứng tan hết nhưng
sau đó sản phẩm được tạo thành thường tách ra ở dạng kết tủa ngay khi đang sôi.
Ở đề tài này chúng tôi dùng xúc tác bazơ mạnh là NaOH đã thu được bốn xetone
α,β- không no lần lượt là:
1. 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-2-en-1-on
(H1)
OH
CO CH CH
(H1)
CH3
CH3
2. 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromophenyl)prop-2-en-1-on (H5)
OH
CO CH CH
(H5)
Br
CH3
3. 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on
(H6)
OH
CO CH CH
(H6)
OCH3
CH3
4. 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1-on (H7)

OH
CO CH CH
(H7)
CH3
Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí của các xetone, - OH
COCH=CH-Ar
không no tổng hợp được từ
1-(2-hydroxy-5-methyphenyl)etan-1-on.
CH3
Hợp chất Ar t0
nc, 0
C Rf
*
H (%)
H1
p-
Methylphenyl 252-253 0,71 65
H5 p-Bromphenyl 273-274 0,68 55
H6
p-
Metoxiphenyl 245-246 0,68 63
H7 Phenyl 240-241 0,70 55
(*
Bản mỏng silicagel, hệ dung môi n-hexan:etyl axetat 5:3 theo thể tích)
Chúng tôi đã tiên hành đo phổ IR,MS, 1
HNMR và 13
CNMR của một số
xetone,- không no tổng hợp từ p-cresol để xác định cấu trúc
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR,MS các xetone,-
không no tổng hợp từ p-cresol
OH O
Ar
CH3 (H5-7)
Hợp chất Ar
IR (cm-1
) Phổ MS
υCO υOH δ-CH= Mtt +MS
316,8
H5 p-Bromphenyl 1646 3428 976 317 318,8
(1:1)
H7 Phenyl 1638 - 992 238 238,9

Trên phổ hồng ngoại của chúng đều thấy xuất hiện các đỉnh hấp thụ đặc
trưng cho dao động hoá trị của nhóm carbonyl liên hợp ở vùng 1638 - 1646 cm-
1
, đặc biệt có đỉnh hấp thụ ở vùng 976 - 992 cm-1
đặc trưng cho dao động biến
dạng không phẳng của nhóm vinyl ở cấu hình trans (xem bảng 3.1).
OH
6
1
2 CO CH CH 10
7
8 9
3 1 5
5
4 (H5)
CH3
11
1 2
1 4
1 3
Br
Hình 3.1. Phổ 1
H NMR của hợp chất xetone,- không no H5

OH
1 2 CO CH CH 10
1 1
6 7
8 9
3 1 5
5
4
(H7)
CH3
1 4
1 2
1 3
Hình 3.2. Phổ 1
H NMR của hợp chất xetone,- không no H7
Phổ cộng hưởng từ proton (1
H NMR) của các xetone,- không no thấy
xuất hiện một đôi doublet với dạng hiệu ứng mái nhà nằm trong vùng 7,78 –
8,07 ppm với hằng số tương tác spin-spin là J=15 -16 Hz, điều này xác định
cấu hình của nhóm vinyl là trans. Ngoài ra trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu
đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử.

OH O
9
Bảng 3.3. Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 1 2
6 7
8
Ar
3
xetone,-không no đi từ p-cresol 5 4
CH3
Hợp Phổ 1
H NMR: δ ppm (JHz)
Ar Các proton 3, 5, Các proton 4-
chất H8
, H9
OH
6 vòng Ar CH3
8,05 (1H, d, H3
,
8,07 và
J=1,5); 7,88 (2H, d,
12,25 2,32
11 12 7,38 (1H, dd, H5
, H12,14
, J: 8,0).
H5 10 13 Br 7,80
J=8 và 1,5); 7,68 (2H, d,
(1H, (3H,
15 14
(J=16) s) s)
6,91 (1H, d, H6
, H11,15
, J: 8,0).
J=8,5).
8,05 (1H, s, H3
);
7,89 (2H,
8,04 và 7,36 (1H, dd, H5
, 12,35 2,31
11 12
H11,15).
H7
10
7,84 J=8); (1H, (3H,
13
7,46 (3H, d,
15 14
(J=15) 6,90 (1H, d, H6
, s) s)
H12,13,14).
J=8).
Trên phổ 1
H NMR của các hợp chất tổng hợp được chúng tôi nhận thấy
xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp, với độ chuyển dịch hóa học
từ 12,25 – 12,35 ppm, siglet, cường độ 1H. Dựa vào phổ 1
H NMR và IR chúng
tôi quy kết đây là tín hiệu của proton nhóm -OH, proton này có chuyển dịch về
vùng trường thấp như vậy là do sự tạo thành liên kết hiđro với nguyên tử O của
nhóm C=O trong nhóm vinyl xetone ngay bên cạnh tạo vòng 6 cạnh bền vững.
3.3. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp
Các hợp chất benzothiazepine tổng hợp được nhờ phản ứng của các
xetone,- không no tương ứng với o-thio phenol trong dung môi ethanol, xúc
tác acid axetic băng theo phản ứng:

OH
COCH=CH-Ar
Ar
OH
SH
S
+
CH3
N
NH2
CH
3
COOH/C
2
H
5
OH
CH3 benzothiazepin
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: phản ứng trước hết diễn ra sự cộng hợp của
một nhóm SH trong o-thiophenol vào liên kết đôi hoạt động C=C (sự-amin hóa),
nhưng trong điều kiện có mặt CH3COOH phản ứng không dừng lại ở sự-amin
hóa mà sau đó xảy ra sự tấn công của nhóm NH2 với nhóm cacbonyl đồng thời
loại nước để tạo hợp chất kiểu 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine:
R'
R' H
.. (+)
S C
SH (-)
+
+ O H CH
R ..
O
R
NH2 NH2
R' H R'
H
S C CH2 H
+ S C
CH
R' H
S C
CH
+2
.. O
R
NH2 -
R'
S
R'
H
S C
CH2
(+) R
H
N
(-) O
H
R
-H
2
O 2
.. (+)
N OH N R
H H
-H
+
N R
Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng khoảng 30 - 40 giờ . Các sản
phẩm đều là chất rắn có màu từ vàng nhạt đến nâu xám, có nhiệt độ nóng chảy
khác với các chất xetone α,β-không no ban đầu, có độ sạch được kiểm chứng
bằng sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-hexan:etylaxetat 7:1 theo thể tích.
3.3.2. Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine
Để xác nhận cấu tạo sơ bộ của các nhóm chức trong phân tử
benzothiazepine tổng hợp được, chúng tôi đã đo phổ IR của hợp chất E1,
E5,E6. Trên phổ IR của hợp chất E1, E5,E6, chúng tôi thấy xuất hiện vân phổ
đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O
a) Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine.
Để xác nhận cấu tạo của sản phẩm tổng hợp được, chúng tôi đã ghi phổ IR.

Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất E1
Trên phổ IR của hợp chất E1 nhận thấy các vân hấp thụ đặc trưng cho
nhóm OH ở 3017, 2916 và 2853 cm-1
, vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=N
ở 1593 cm-1
, như vậy qua phổ IR bước đầu đã xác nhận sự tạo thành của vòng
benzothiazepine.
b) Phổ 1
H NMR của các hợp chất benzothiazepine.
Phổ 1
H NMR của benzothiazepine E1
Trên phổ 1
H NMR của benzothiazepine E1 tổng hợp được đều thấy mất đi
tín hiệu doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa
học của nhóm trans vinyl trong các xetone,- không no ban đầu, trong khi đó
xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho 3 proton no trong vòng

benzothiazepine, proton Ha cộng hưởng ở δ=3,45 ppm với 2
Jab = 13 Hz, 3
Jac =
5 Hz; proton Hb cộng hưởng ở δ = 2,89 ppm với 2
Jab = 13 Hz, Hc ở δ = 5,22
ppm 2
Jcb = 13 Hz, 3
Jac = 5 Hz.
Dữ kiện phổ 1
H NMR của benzothiazepine E1 được trình bày dưới đây:
(E1)
1
H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 2,26 (3H, s, CH3); 2,27 (3H, s, 'CH3); 2,89 (1H, t, J:
13, Hb); 3,45 (1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Ha); 5,22 (1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Hc); 6,89 (1H,
d, J: 8, H-6); 7,12 (1H, d, J: 8; H-16,18); 7,25 (4H, m, H-5, H-11, H-15,19); 7,33 (1H,
d, J: 8, H-9); 7,55 (3H, m, H-3, H-10, H-12).
Trên phổ 1
H NMR của hợp chất E1 chúng tôi không thấy tín hiệu proton
của nhóm OH, điều này được giải thích như sau: proton của nhóm C1-OH tạo
liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm C=N trên vòng thiazepin,
do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu đến
mức trên phổ đồ không xuất hiện tín hiệu của proton này.

Hình 3.4. Phổ 1
H NMR của hợp chất benzothiazepine E1
Br
S
N
H3C OH
Hình 3.5. Phổ 1

Dữ kiện phổ 1
1
H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 2,27 (3H, s, CH3); 2,87 (1H, t, J: 13, Hb); 3,52
(1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Ha); 5,28 (1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Hc); 6,87 (1H, d, J: 8,
H-3); 7,25 (2H, d, J: 8; H-5,H-6); 7,32 (3H, m, H-10, H-14, H-19); 7,51 (5H,
m, H-9, H-11, H-12,H-16,H-18),13,97(1H, OH).
H3CO
S
N
H3C OH
Hình 3.6. Phổ 1
Dữ kiện phổ 1
1
H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 2,27(3H, s, CH3); 2,87 (1H, t, J: 13, Hb); 3,46
(1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Ha); 3,73 (3H, s, OCH3 ) 5,24 (1H, dd, J: 13,0 và 5,0, Hc);
6,87 (3H, d, J: 8, H-6,H-16,H-18); 7,25 (4H, m, H-5, H-11, H-15,19); 7,33 (1H,
d, J: 8, H-9); 7,55 (3H, m, H-3, H-10, H-12), 14,02(1H, OH).

c) Phổ 13
C NMR
Với mục đích quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ 1
H NMR của các
chất trong dãy hợp chất benzothiazepine E1, E5, E6 và khẳng định lại cấu trúc
xác định được trên phổ 1
H NMR là đúng với công thức cấu tạo dự kiến, chúng
tôi đã đo phổ 13
C NMR và phổ 2D NMR: HSQC và HMBC của hợp chất E1,
E5, E6. Từ phổ này ta thấy rằng tín hiệu trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số
lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon trong phân
tử.
* Phổ 13
C NMR của hợp chất benzothiazepine E1
Tín hiệu các nguyên tử carbon được quy kết như sau: 13
C NMR
(DMSO-d6) δ (ppm): 20,08 (CH3), 20,58 ('CH3), 36,1 (Ca, b), 58,8 (Cc), 117,4
(C-6), 117,6 (C-2), 123,5 (C-13), 125,2 (C-9), 125,9 (C-15, 19), 126,3 (C-11),
127,2 (C-4), 128,9 (C-16, 18), 129,4 (C-3), 130,1 (C-10), 134,4 (C-5), 134,9
(C-12), 136,8 (C-17), 140,5 (C-14), 148,4 (C-8), 159,4 (C-1), 173,9 (C-7).
Hình 3.7. Phổ 13


Phổ HSQC

Hình 3.8. Phổ HSQC của hợp chất benzothiazepine E1

Phổ HMBC

Hình 3.9. Phổ HMBC của hợp chất benzothiazepine E1

Br
S
N
H3C OH
C NMR
(DMSO-d6) δ (ppm): 20,10 (CH3), 35,7 (Ca, b), 58,0 (Cc), 117,4 (C-6), 117,6
(C-2), 123,5 (C-13), 125,2 (C-9), 125,9 (C-15, 19), 126,3 (C-11), 127,2 (C-4),
128,9 (C-16, 18), 129,4 (C-3), 130,1 (C-10), 134,4 (C-5), 134,9 (C-12), 136,8
(C-17), 140,5 (C-14), 148,4 (C-8), 159,4 (C-1), 173,9 (C-7).

H3CO
S
N
H3C OH
C NMR
(DMSO-d6) δ (ppm): 20,12 (CH3), 58,67 (OCH3), 36,4 (Ca, b), 55,12(Cc),
113,8 (C-16,18), 117,4 (C-6), 123,5 (C-9), 125,2 (C-2), 126,4 (C-11), 127,3 (C-
10), 129,5 (C-19,15), 130 (C-3, 4), 134,5 (C-12), 134,9 (C-5), 135,7 (C-14),
148,46 (C-8), 158,72 (C-1), 159,4 (C-7), 174 (C-17).
d) Phổ LC MS của các benzothiazepine
Để xác nhận khối lượng phân tử của các benzothiazepine tổng hợp được,
chúng tôi đã tiến hành ghi phổ MS của các hợp chất. Phổ MS của các hợp chất
cho thấy pick ion giả phân tử [M+H]+
hoặc [M]-
có m/z phù hợp với công thức
phân tử, ví dụ với hợp chất (E5) xuất hiện pick ion giả phân tử [M+H]+
có m/z:
425,4 phù hợp với công thức phân tử C22H18ONSBr.

Br
S
N
H3C OH
Hình 3.12. Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E5
H3CO
S
N
H3C OH
Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E6
Cụ thể:
Bảng 3.4. Phổ MS của các hợp chất benzothiazepine
Hợp chất E5 E6
Mtính toán 424 375
+MS (-MS*
) 425,4 374*

Như vậy, dựa vào các dữ liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy
cấu tạo dự kiến của các hợp chất benzothiazepine là hợp lý với giả thiết ban đầu.
3.4. Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào
Để xác định ý nghĩa thực tế của các hợp chất tổng hợp được chúng tôi đã
tiến hành thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng ung thư biểu mô (KB) và dòng
ung thư gan (HepG2) của các hợp chất tổng hợp được tại Phòng Hóa sinh ứng
dụng thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Kết quả thu được thể hiện ở Bảng sau:
HepG2 (ung thư gan) của xetone,- không no H5, H7
Phần trăm Giá trị IC50g/ml
STT Tên mẫu
Nồng độ mẫu ức chế dòng
thửg/ml tế bào ung
thư KB
128 58
32 56
1 H5 8 25 27,35±3,0
2 2
0,5 0
128 98
32 95
2 H7 8 48 9,02±2,8
2 25
0,5 22
Ellipticine 0,21±0,05
Dựa vào bảng 3.5 ta thấy trong số 2 hợp chất đem thử đã xác định được cả
2 hợp chất có hoạt tính với tế bào ung thư biểu mô, hợp chất H5 thể hiện hoạt tính
gây độc tế bào dòng ung thư biểu mô với giá trị IC50 ở nồng độ 27,35±3,0g/ml,
hợp chất H7 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào dòng ung thư biểu mô vớigiá trị
IC50 ở nồng độ 9,02±2,8g/ml so với nồng độ của chất chuẩn Ellipticine
0,21±0,05g/ml.

HepG2 (ung thư gan) của hợp chất benzothiazepine
STT Tên mẫu
Giá trị IC50 trên các dòng tế bào
KB HepG2
1 E6 84,74 >128
Ellipticine 0,34 0,37
Dựa vào bảng 3.6 ta thấy xác định được 1 hợp chất có hoạt tính với tế
bào ung thư biểu mô là hợp chất E6 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào dòng ung
thư biểu mô với giá trị IC50 ở nồng độ 84,74g/ml so với nồng độ của chất
chuẩn Ellipticine 0,34g/ml.

KẾT LUẬN
1. Bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt đã tổng hợp được 4 xetone α,β-
không no.Chuyển hóa 4 xetone α,β-không no thành 3 hợp chất
benzothiazepine tương ứng. Cấu tạo của 3 hợp chất benzothiazepine đã
được xác định nhờ phổ IR, 1
H NMR, 13
C NMR, HSQC, HMBC và MS.
2. Đã tiến hành thử hoạt tính độc tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan
(HepG2) của 2 xetone α,β-không no H5,H7 và 1 hợp chất benzothiazepine
E6 thấy cả 3 hợp chất đều có hoạt tính với chủng KB.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
I. Tài liệu tiếng Việt:
1. Nguyễn Nho Lộc (2008), “điều chế và khảo sát phản ứng chuyển vị fries một
số axetat hương phương”, Trường Đại học KHTN-ĐHQG TP Hồ Chí Minh.
II. Tài liệu tiếng Anh:
2. A. Dandia, V. Sehgal, P. Singh, Ind. J. Chem. 33(B), 1288 (1993)
3. A. Hermoso, I.A. Jimenez, Z.A. Mamani, I.L. Bazzocchi, B. Valladares,
Bioorg. Med. Chem. 11(8), 3975–3980 (2003)
4. A. SOLANKEE, K. PATEL, AND R. PATEL A Facile Synthesis and
Studies of Some New Chalconees and Their Derivatives Based on
Heterocyclic Ring E-Journal of Chemistry 2012, 9(4), 1897-1905
5. A.K. Gupta, and U. C. Pant. Ind. J. Chem. l980, 20B, l57
6. A.T. Dinkova-Kostova, M.A. Massiah, R.E. Bozak, R.J. Hicks, P. Talalay,
Proc. Nat. Acad. Sci.98(6), 3404–3409 (2001)
7. Albuquerque H, Santos C, Cavaleiro J, Silva A.( 2014), Chalconees as
Versatile Synthons for the Synthesis of 5- and 6-membered Nitrogen
Heterocycles. Curr Org Chem.;18(21):2750-2775
8. Alimenla B, Kumar A, Jamir L, Sinha D, Sinha UB. Microwave-induced
reactions: an alternative route for chemical synthesis. Radiat Eff Defect S
161 (12): 687-693, 2006
9. Ameta K. L., Rathore N. S., Kumar B., “Synthesis and in vitro anti breast
canceractivity of some novel 1, 5-benzothiazepinee derivatives”, Journal of
the SerbianChemical Society, 2012; 77, 725-731.
10. C.L. Miranda, G.L.M. Aponso, J.F. Stevens, M.L. Deinzer, D.R. Buhler, J.
Agric. Food Chem.48(9), 3876–3884 (2000)
11. Chate A. V., Joshi R. S., Badadhe P. V., Dabhade S. K., and Gill C. H., “
Efficent ultrasound enhance novel seriess of 2-((E)-2,3-dihydro-2-(4-
(phenylthio)phenyl)-benzo[b][1,4]thiazepin-4-yl)phenol as an antimicrobial
agent”, Bulletin of the KoreanChemical Society, 2011; 32(11): 3887-3892.

12. Du Y, Tian F, Zhao W. [BPy] HSO4 Acidic ionic liquid as a novel,
efficient, and environmentally benign catalyst for synthesis of 1,5-
benzodiazepines under mild conditions. Commun 36: 1661-1669, 2006.
13. E.C. Torres-Santos, D.L. Moreira, M.A. Kaplan, M.N. Meirelles, B. Rossi-
Bergmann, Antimicrob. Agents Chemother. 43(5), 1234–1241 (1999
14. E.M. Guantai, K. Ncokazi, T.J. Egan, J. Gut, P.J. Rosenthal, R. Bhampidipati,
A. Kopinathan, P.J.Smith, K. Chibale, J. Med. Chem. 54, 3637 (2011)
15. F. Zhao, H. Nozawa, A. Daikonnya, K. Kondo, S. Kitanaka, Biol. Pharm.
Bull. 26(1), 61–65 (2003)
16. Fresney R.I. (1993), Culture of animal Cells; John Wiley & Sons Inc., New
York, A manual of basis techniques, 3rd
Edition.
17. G. Devaux, A. Nuhrich, V. Dargelos, Fr. Demande 2(357), 247 (1978)
18. G. Nakagawa, K. Lee, Tetrahedron Lett. 47(47), 8263–8266 (2006)
19. Guo, Ju-Tao, Xu, Xiaodong, Timothy M. B., “Sulfamoylbenzamide derivatives
asantiviral agents against HBV infection” WO2013/006394A1, 2013.
20. Gupta A. K., and Pant U. C., “Syntheses and spectral studies of some 2-
(substitutedphenyl)-4-phenyl-1,5-benzothiazepinees”, Indian Journal of
Chemistry, 1983; 22B (10):1057-1059.
21. Gupta R., Gupta N., and Jain A. (2010), Improved synthesis of chalconees
and pirazolines under ultrasonic irradiation, Indian Journal of Chemistry,
Vol. 49B, pp. 351-355.
22. H.X. Xu, M. Wan, H. Dong, P.P. But, L.Y. Foo, Biol. Pharm. Bull. 23(9),
1072–1076 (2000)
23. Huang WH, Chien PY, Yang CH, Lee AR. Novel synthesis of flavoneoids
of scutellaria baicalensis Georgi. Chem Pharm Bull 51 (3): 339-340, 2003.
24. J. Krapcho, C. F.Turk. Substituted 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepine-
4(5H)-one and Related Compounds. II. A New Class of Antidepressants.
J. Med. Chem. 1966, 9(2), 191-195.
25. J.N. Dominguez, C. Leon, J. Rodrigues, P.J. Rosenthal, Farmaco 60(4), 307–

311 (2005)
26. Jang S, Jung JC, Oh S. Synthesis of 1,3-diphenyl-2-propen-1-one
derivatives and evaluation of their biological activities. Bioorg Med Chem
15: 4098-4105, 2007.
27. Junchi, K.; Kazuki, F.; Naok, I.; Yasuyo, Y.; Hiroyay (2000). Synthesis and
characterization of new chalconees compounds. Chem. Pharm. Bull., 48(7),
1051-1054
28. Junjappa H., Ila H. and Asokan C. V., “α-Oxoketene-S,S-, N,S- and N,N-
acetals:Versatile intermediates in organic synthesis”, Tetrahedron, 1990;
46(16): 5423-5506.
29. Kamble R. R., Sudha B. S., “Synthesis and Pharmacological evaluation of
1,5-benzothiazepinee Derivatives”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the
Related Elements,2008; 183: 1691-1709.
30. Karikomi M., D’hooghe. M, Verniest .G and De Kimpe.N. Regio- and
stereocontrolled synthesis of novel 3-sulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepinees from 2-(bromomethyl)- or 2-(sulfonyloxymethyl) aziri
dines. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1902-1904.
31. Kerr DJ, Hamel E, Jung MK, Flynn BL. The concise synthesis of
chalconee, indanone and indenone analogues of combretastatin A4. Bioorg
Med Chem 15: 3290-3298, 2007.
32. Levai A., “Synthesis of Benzothiazepinees (review)”, Chemistry of
Heterocyclic Compounds, 1986; 22(11), 1161-1170.
33.M.R.E.S. Aly, H.A.E.R. Fodah, S.Y. Saleh, Eur. J. Med. Chem. 76, 517 (2014)
34. Masquelin T., Obrecht D., “A novel access to 2,4-substituted quinolines
from acetylenic ketones”, Tetrahedron, 1997; 53(2):641-646.
35. N. A. KALAMBE , P. B. RAGHUWANSHI and H. R. DHANBHAR.
SYNTHESIS OF 2–HYDROXY SUBSTITUTED CHALCONEE
DIBROMIDE Int. J. Chem. Sci.: 12(1), 2014, 260-264
36. N. Ramalakshmi*, S. Deepa1, K. Sumanth Srinivas1, A. Puratchikody andS.
Arunkumar (2009), “Synthesis, characterization and biological screening of

some novel 1,3,5 trisubstituted 2-pyrazolinees”, Rasayan J. Chem. Vol.2,
No.2, pp. 393-396.
37. Nacci V., Fiorini I., Vomero S., Taddei I., Taddei E., “Compounds with
psychotropic activity. VIII. Synthesis and sedative activity of various 9-
substitutedderivatives of 5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepinee and
cis-4,5-dihydro-4-hydroxy-5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepinee”,
Farmaco, 1984; 39: 289-304.
38. Nachiket S. Dighe, Suraj B. Vikhe, Prajakta R. Tambe, Amol S. Dighe,
Santosh S.Dengale and Santosh B. Dighe, “Pharmacological and synthetic
profile ofbenzothiazepinee: A review”, International Journal of
Pharmaceutical Chemistry, 2015;05(02): 31.
39. P.M. Sivakumar, S.K. Geetha Babu, D. Mukesh, Chem. Pharm. Bull. 55(1),
44–49 (2007)
40. P.M. Sivakumar, S.P. Sreenivasan, V. Kumar, M. Doble, Bioorg. Med.
Chem. Lett. 17(6),1695–1700 (2007)
41. Raghavendra M, Naik HSB, Naik TRRR, Sherigara BS. p-TsOH catalysed
a facile one-pot synthesis of some new substituted [1,2,4] triazolo [3,4-b]
[1,3,4] thiadiazepines under microwave irradiation in solvent-free
conditions. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem 182: 1823-1831, 2007
42. Reichwald C, Shimony O, Sacerdoti-Sierra N, Jaffe CL, Kunick C. A new
Heck reaction modification using ketone Mannich bases as enone
precursors: Parallel synthesis of antileishmanial chalconees. Bioorg Med
Chem Lett 18: 1985-1989, 2008.
43. S.J. Won, T.C.T. Liu, L.T. Tsao, J.R. Weng, H.H. Ko, J.P. Wang, C.N.
Lim, Eur. J. Med. Chem. 40,103 (2005)
44. Saravanamurugan S, Palanichamy M, Arabindoo B, Murugesan V. Liquid
phase reaction of 2¢ hydroxyacetophenone and benzaldehyde over ZSM-5
catalysts. J Mol Catal A-Chem 218:101-106, 2004

45. Scudiero D. A., Shoemaker R. H., Kenneth D. PP., Monks A., Tierney S.,
Nofziger T. H., Currens M. J., Seniff D., Boyd M. R. (1988), Evaluation of
a soluable tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines, Cancer Reseach, 48, pp.
4827-4833.
46.Selvakumar N, Kumar GS, Azhagan, AM, Rajulu GG, Sharma S, Kumar MS,
Das J, Iqbal J, Trehan S. Synthesis, SAR and antibacterial studies on novel
chalconee oxazolidinone hybrids Eur J Med Chem 42 (4): 538-543, 2007.
47. Sharma D., Narasimhan B., Kurmar P. et. al, “Synthesis, antimicrobial and
biological evaluation of substituded imidazole derivatives”, European
Journal of Medicinal Chemistry, 2009; 44: 2347-2353.
48. Singh J., Chhikara B. S., “ Comparative global epidemiology of HIV
infections and status of current progress in treatment”, Chemical Biology
Letters, 2014;1(1): 14-32.
49. T. Masquelin, and D. Obrecht. A Novel Access to 2, 4-Substituted
Quinolines from Acetylenic Ketones. Tetrahedron, 1997, 53(2), 641.
50. VANDANA S ,K.V. SHARMA Synthesis and Biological Activity of Some
3, 5-Diarylisoxazoline Derivatives: Reaction of Substituted Chalconees with
Hydroxylamine Hydrochloride E-Journal of Chemistry 2010, 7(1), 203-209
51. Wang L., Zhang P., Zhang X., Zhang Y., Li Y., Wang Y., “ Synthesis and
biological evaluation of a novel series of 1,5-benzothiazepinee derivatives as
potential antimicrobial agents”, European Journal of Medicinal Chemistry,
2009; 44: 2815-2821.
52. Weng YY, Li JJ, Su WK. An approach to synthesis of (Z) -2-chloro-1,3-
diarylpropen-1-ones by Vilsmeier reagent (bis- (trichloromethyl)
carbonate/DMF). Chin Chem Lett 22: 1395-1398,2011.
53. Yenupuri S., Venkata A., Hariharan L. N. S .H., Bugataand B. K., Nori D. L.
S.,“Microwave assisted synthesis.and biological evaluation of a series of.1,5-

benzothiazepinees as potential cytotoxic and antimicrobial agents”,
European Journal of Chemistry, 2014; 5, 138-143.
54. Zhang P., Hub H. R., Bian S. H., Huang Z. H., Chu Y., Design D. Y.Ye.,
“Synthesisand biological evaluation of benzothiazepineones (BTZs) as
novel non-ATP competitive inhibitors of glycogen synthase kinase-3β
(GSK-3β)”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2013; 61, 95-103.
55. Zhou, X.; Lin, S. S.; Yuan, J. F.; Wang, Z. M.; Wang, H. Z. Spectral and
mechanistic studies of the reactions of substituted 1,5-benzothiazepinee with
dichloroacetyl chloride and triethylamine. Chinese Chem. Lett. 2001,
12(10),851-854.

PHỤ LỤC

Hình P. 1. Phổ 1
H NMR của hợp chất H5

Hình P. 2. Phổ 1

Hình P. 3. Phổ MS của hợp chất H5

Hình P. 4. Phổ 1

Hình P. 5. Phổ 1

Hình P. 6. Phổ 1
H NMR của hợp chất E5

Hình P. 7. Phổ 1
H NMR của hợp chất E5

Hình P. 8. Phổ 13
C NMR của hợp chất E5

Hình P. 9. Phổ 13
C NMR của hợp chất E5

Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc

Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc

Similar to Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc (20)

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (10)

Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc