La steatosi epatica quale fattore di rischio epatico e cardiovascolare: fattori genetici e ambientali nel suo sviluppo - Dott.re Gianluca Svegliati Baroni
- Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a spectrum of liver damage and inflammation that is similar to alcoholic liver disease but occurs in people who do not drink alcohol excessively. It is characterized by excess fat accumulation in the liver.
- NAFLD is strongly associated with obesity and diabetes. Up to 75% of obese individuals and 50% of diabetics may have NAFLD.
- Genetic factors like the PNPLA3 gene variant influence individual susceptibility to progressive liver disease among patients with NAFLD. Understanding genetic influences may help identify those at risk of progression.
NAFLD is a vast topic and recently gaining a lot of importance. Fatty liver, NASH, are other topics discussed here. sleissenger, sheila sherlock and Harrisons are used for reference
Autoimmune pancreatitis is the pancreatic manifestation of a systemic disorder that affects various organs, including the bile duct, retroperitoneum, kidney, and parotid and lacrimal glands. It represents a recently described subset of chronic pancreatitis that is immune mediated and has unique histologic, morphologic, and clinical characteristics. A hallmark of the disease is its rapid response to corticosteroid treatment. Although still a rare disease, autoimmune pancreatitis is increasingly becoming recognized clinically, leading to evolution in the understanding of its prognosis, clinical characteristics, and treatment.
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic, idiopathic, cholestatic liver disease characterized histologically by peribiliary inflammation and fibrosis.
It can lead to end stage cirrhosis and is a recognized risk factor for hepatobiliary cancers
NAFLD is a vast topic and recently gaining a lot of importance. Fatty liver, NASH, are other topics discussed here. sleissenger, sheila sherlock and Harrisons are used for reference
Autoimmune pancreatitis is the pancreatic manifestation of a systemic disorder that affects various organs, including the bile duct, retroperitoneum, kidney, and parotid and lacrimal glands. It represents a recently described subset of chronic pancreatitis that is immune mediated and has unique histologic, morphologic, and clinical characteristics. A hallmark of the disease is its rapid response to corticosteroid treatment. Although still a rare disease, autoimmune pancreatitis is increasingly becoming recognized clinically, leading to evolution in the understanding of its prognosis, clinical characteristics, and treatment.
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic, idiopathic, cholestatic liver disease characterized histologically by peribiliary inflammation and fibrosis.
It can lead to end stage cirrhosis and is a recognized risk factor for hepatobiliary cancers
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Fasting and Caloric Restriction Show Promise for Reducing Type 2 Diabetes Bio...Premier Publishers
The global epidemic of type 2 diabetes (T2D) and its co-morbidities threatens to overwhelm public health services and urgent patient intervention is necessary. A review of mainly randomised controlled trials investigating the reduction of biochemical T2D risk markers through fasting or caloric restriction (CR) found that in T2D or where baseline fasting glucose or HbA1c were elevated, there were significant improvements in fasting glucose and HbA1c, while fasting insulin and insulin resistance may show improvement regardless of condition or baseline levels. There may, however, be ethnic differences, with a clear positive correlation found only in Caucasians. Intermittent CR (i.e. non-continuous periods of fasting) is at least as effective as isocaloric continuous CR, while CR of 400-800 kcal/day is possibly more effective than higher levels for reducing fasting glucose and HbA1c. Time restricted feeding also shows promise but there are few human studies. The findings suggest that the optimum regimen to reduce biochemical risk markers for T2D is an intermittent fasting programme employing a very low-calorie diet with the longest possible number of consecutive days of fasting. The addition of liquid meal replacements, low carbohydrate CR and supplementation of vitamin D, ω-3 PUFAs and L-carnitine may also be of benefit.
Androgens & Cardiovascular Diseases in Women: From Basic Research to Clinical...InsideScientific
Join Dr. Licy Yanes-Cardozo as she expands on her research exploring the role of androgens on cardiovascular physiology in cis and transgender patients.
Women have higher plasma concentrations of androgens than estrogens, yet the role of androgens in physiological processes and diseases is not completely understood. High levels of androgens in women are associated with a negative cardiometabolic profile, whereas in men, low levels of androgens are associated with an increased incidence of cardiovascular diseases.The biology behind androgens’ sex difference is not completely understood.
In this webinar, Dr. Yanes-Cardozo discusses two clinical situations that are associated with high levels of androgens. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), the most common endocrine disorder in reproductive-aged women, is associated with a modest elevation of plasma levels of androgens. In transmen individuals (female to male), plasma concentrations of androgens are elevated to achieve similar levels found in cisgender men and much higher than in PCOS women. The role that these two different plasma concentrations play in cardiovascular physiology and pathophysiology remains unclear. Gaps and opportunities in basic research and clinical practice are highlighted.
Key Topics Include:
- Review the key role of androgens in cardiovascular pathophysiology
- Discuss potential mechanisms by which androgens mediate a deleterious cardiometabolic profile in females
- Interpret gaps and opportunities in basic and clinical practice in conditions of androgen excess
Celiac disease. One in 132 Americans has it. We know about the malabsorption, the anemia, the osteoporosis associated with celiac disease. But what of associations with neurological disease, reproductive health, and other organ systems? What DON'T you know about this common condition?
Hígado graso no alcohólico en niños y adolescentes obesosCuerpomedicoinsn
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TEST BANK for Operations Management, 14th Edition by William J. Stevenson, Ve...kevinkariuki227
TEST BANK for Operations Management, 14th Edition by William J. Stevenson, Verified Chapters 1 - 19, Complete Newest Version.pdf
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Ozempic: Preoperative Management of Patients on GLP-1 Receptor Agonists Saeid Safari
Preoperative Management of Patients on GLP-1 Receptor Agonists like Ozempic and Semiglutide
ASA GUIDELINE
NYSORA Guideline
2 Case Reports of Gastric Ultrasound
Knee anatomy and clinical tests 2024.pdfvimalpl1234
This includes all relevant anatomy and clinical tests compiled from standard textbooks, Campbell,netter etc..It is comprehensive and best suited for orthopaedicians and orthopaedic residents.
New Directions in Targeted Therapeutic Approaches for Older Adults With Mantl...i3 Health
i3 Health is pleased to make the speaker slides from this activity available for use as a non-accredited self-study or teaching resource.
This slide deck presented by Dr. Kami Maddocks, Professor-Clinical in the Division of Hematology and
Associate Division Director for Ambulatory Operations
The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, will provide insight into new directions in targeted therapeutic approaches for older adults with mantle cell lymphoma.
STATEMENT OF NEED
Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare, aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) accounting for 5% to 7% of all lymphomas. Its prognosis ranges from indolent disease that does not require treatment for years to very aggressive disease, which is associated with poor survival (Silkenstedt et al, 2021). Typically, MCL is diagnosed at advanced stage and in older patients who cannot tolerate intensive therapy (NCCN, 2022). Although recent advances have slightly increased remission rates, recurrence and relapse remain very common, leading to a median overall survival between 3 and 6 years (LLS, 2021). Though there are several effective options, progress is still needed towards establishing an accepted frontline approach for MCL (Castellino et al, 2022). Treatment selection and management of MCL are complicated by the heterogeneity of prognosis, advanced age and comorbidities of patients, and lack of an established standard approach for treatment, making it vital that clinicians be familiar with the latest research and advances in this area. In this activity chaired by Michael Wang, MD, Professor in the Department of Lymphoma & Myeloma at MD Anderson Cancer Center, expert faculty will discuss prognostic factors informing treatment, the promising results of recent trials in new therapeutic approaches, and the implications of treatment resistance in therapeutic selection for MCL.
Target Audience
Hematology/oncology fellows, attending faculty, and other health care professionals involved in the treatment of patients with mantle cell lymphoma (MCL).
Learning Objectives
1.) Identify clinical and biological prognostic factors that can guide treatment decision making for older adults with MCL
2.) Evaluate emerging data on targeted therapeutic approaches for treatment-naive and relapsed/refractory MCL and their applicability to older adults
3.) Assess mechanisms of resistance to targeted therapies for MCL and their implications for treatment selection
Basavarajeeyam is an important text for ayurvedic physician belonging to andhra pradehs. It is a popular compendium in various parts of our country as well as in andhra pradesh. The content of the text was presented in sanskrit and telugu language (Bilingual). One of the most famous book in ayurvedic pharmaceutics and therapeutics. This book contains 25 chapters called as prakaranas. Many rasaoushadis were explained, pioneer of dhatu druti, nadi pareeksha, mutra pareeksha etc. Belongs to the period of 15-16 century. New diseases like upadamsha, phiranga rogas are explained.
Lung Cancer: Artificial Intelligence, Synergetics, Complex System Analysis, S...Oleg Kshivets
RESULTS: Overall life span (LS) was 2252.1±1742.5 days and cumulative 5-year survival (5YS) reached 73.2%, 10 years – 64.8%, 20 years – 42.5%. 513 LCP lived more than 5 years (LS=3124.6±1525.6 days), 148 LCP – more than 10 years (LS=5054.4±1504.1 days).199 LCP died because of LC (LS=562.7±374.5 days). 5YS of LCP after bi/lobectomies was significantly superior in comparison with LCP after pneumonectomies (78.1% vs.63.7%, P=0.00001 by log-rank test). AT significantly improved 5YS (66.3% vs. 34.8%) (P=0.00000 by log-rank test) only for LCP with N1-2. Cox modeling displayed that 5YS of LCP significantly depended on: phase transition (PT) early-invasive LC in terms of synergetics, PT N0—N12, cell ratio factors (ratio between cancer cells- CC and blood cells subpopulations), G1-3, histology, glucose, AT, blood cell circuit, prothrombin index, heparin tolerance, recalcification time (P=0.000-0.038). Neural networks, genetic algorithm selection and bootstrap simulation revealed relationships between 5YS and PT early-invasive LC (rank=1), PT N0—N12 (rank=2), thrombocytes/CC (3), erythrocytes/CC (4), eosinophils/CC (5), healthy cells/CC (6), lymphocytes/CC (7), segmented neutrophils/CC (8), stick neutrophils/CC (9), monocytes/CC (10); leucocytes/CC (11). Correct prediction of 5YS was 100% by neural networks computing (area under ROC curve=1.0; error=0.0).
CONCLUSIONS: 5YS of LCP after radical procedures significantly depended on: 1) PT early-invasive cancer; 2) PT N0--N12; 3) cell ratio factors; 4) blood cell circuit; 5) biochemical factors; 6) hemostasis system; 7) AT; 8) LC characteristics; 9) LC cell dynamics; 10) surgery type: lobectomy/pneumonectomy; 11) anthropometric data. Optimal diagnosis and treatment strategies for LC are: 1) screening and early detection of LC; 2) availability of experienced thoracic surgeons because of complexity of radical procedures; 3) aggressive en block surgery and adequate lymph node dissection for completeness; 4) precise prediction; 5) adjuvant chemoimmunoradiotherapy for LCP with unfavorable prognosis.
MANAGEMENT OF ATRIOVENTRICULAR CONDUCTION BLOCK.pdfJim Jacob Roy
Cardiac conduction defects can occur due to various causes.
Atrioventricular conduction blocks ( AV blocks ) are classified into 3 types.
This document describes the acute management of AV block.
ARTIFICIAL INTELLIGENCE IN HEALTHCARE.pdfAnujkumaranit
Artificial intelligence (AI) refers to the simulation of human intelligence processes by machines, especially computer systems. It encompasses tasks such as learning, reasoning, problem-solving, perception, and language understanding. AI technologies are revolutionizing various fields, from healthcare to finance, by enabling machines to perform tasks that typically require human intelligence.
Recomendações da OMS sobre cuidados maternos e neonatais para uma experiência pós-natal positiva.
Em consonância com os ODS – Objetivos do Desenvolvimento Sustentável e a Estratégia Global para a Saúde das Mulheres, Crianças e Adolescentes, e aplicando uma abordagem baseada nos direitos humanos, os esforços de cuidados pós-natais devem expandir-se para além da cobertura e da simples sobrevivência, de modo a incluir cuidados de qualidade.
Estas diretrizes visam melhorar a qualidade dos cuidados pós-natais essenciais e de rotina prestados às mulheres e aos recém-nascidos, com o objetivo final de melhorar a saúde e o bem-estar materno e neonatal.
Uma “experiência pós-natal positiva” é um resultado importante para todas as mulheres que dão à luz e para os seus recém-nascidos, estabelecendo as bases para a melhoria da saúde e do bem-estar a curto e longo prazo. Uma experiência pós-natal positiva é definida como aquela em que as mulheres, pessoas que gestam, os recém-nascidos, os casais, os pais, os cuidadores e as famílias recebem informação consistente, garantia e apoio de profissionais de saúde motivados; e onde um sistema de saúde flexível e com recursos reconheça as necessidades das mulheres e dos bebês e respeite o seu contexto cultural.
Estas diretrizes consolidadas apresentam algumas recomendações novas e já bem fundamentadas sobre cuidados pós-natais de rotina para mulheres e neonatos que recebem cuidados no pós-parto em unidades de saúde ou na comunidade, independentemente dos recursos disponíveis.
É fornecido um conjunto abrangente de recomendações para cuidados durante o período puerperal, com ênfase nos cuidados essenciais que todas as mulheres e recém-nascidos devem receber, e com a devida atenção à qualidade dos cuidados; isto é, a entrega e a experiência do cuidado recebido. Estas diretrizes atualizam e ampliam as recomendações da OMS de 2014 sobre cuidados pós-natais da mãe e do recém-nascido e complementam as atuais diretrizes da OMS sobre a gestão de complicações pós-natais.
O estabelecimento da amamentação e o manejo das principais intercorrências é contemplada.
Recomendamos muito.
Vamos discutir essas recomendações no nosso curso de pós-graduação em Aleitamento no Instituto Ciclos.
Esta publicação só está disponível em inglês até o momento.
Prof. Marcus Renato de Carvalho
www.agostodourado.com
Novas diretrizes da OMS para os cuidados perinatais de mais qualidade
La steatosi epatica quale fattore di rischio epatico e cardiovascolare: fattori genetici e ambientali nel suo sviluppo - Dott.re Gianluca Svegliati Baroni
1. La steatosi epatica quale fattore di rischio epatico e cardiovascolare: fattori genetici ed ambientali nel suo sviluppo Gianluca Svegliati Baroni Clinica di Gastroenterologia Responsabile SOS “Epatopatie Croniche e Trapianto di Fegato” Università Politecnica delle Marche Ancona, 15 settembre 2011
5. Prevalenza età-specifica di alterazione degli indici di danno epatico nella popolazione generale di Cittanova (Italia Meridionale) per eziologia, 2002-2003 Pendino et al. Hepatology 2005 %
6. Prevalence FL = 43-56% P = (52.4*43/100) = 22.5% P = (41*43/100) = 17% P = (79.1*43/100) = 34.0% P = (21*43/100) = 9% NAFLD and AFLD in the Nutrition and Liver Dionysos Study (2005)
11. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Valenti et al., Hepatology 2010 The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Rotman et al., Hepatology 2010 PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease. Speliotes et al., Hepatology 2010
12. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease Dongiovanni et al, GUT 2010
13. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease Dongiovanni et al, GUT 2010
20. Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH) 12-40% 5-10% 25-50% Steatosi NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x causa epatica OLT
21.
22.
23. NAFLD as part of the Metabolic Syndrome Dyslipidemia Insulin Resistance Central Obesity Diabetes Hypertension NAFLD
24.
25. Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults Berrington de Gonzalez et al., NEJM 2010
27. SINDROME METABOLICA E NAFLD Dislipidemia aterogenetica TA Stato protrombotico Stato proinfiammattorio Glicemia IR Età LDL Fumo Rischio Framingham 10 anni Rischio (lifetime) cardiovasculare e aterogenetico Malattia Cardiovasculare Aterogenetica Grundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007 NAFLD/NASH NAFLD is more tightly associated with IR and with markers of oxidative stress and endothelial dysfunction than ATP III criteria in nonobese nondiabetic subjects and may help identify individuals at increased cardiometabolic risk in this population. Musso G. et al. Diabetes Care, 2007
28. Fatty liver (FL) is associated with increased CHD risk Gastaldelli A, Hepatology 2009 RISC study, 1300 subjects without diabetes or hypertension
29.
30. Targher G et al. NEJM, 2010 All patients with NAFLD need careful monitoring and evaluation of the risk of cardiovascular disease. Patients with NASH are candidates not only for early treatment of their liver disease but also for early and aggressive treatment aimed at their associated cardiovascular risk factors. Many patients with more severe forms of NAFLD/NASH will have major cardiovascular events and will ultimately die from cardiovascular disease before advanced liver disease develops.
31. Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis Among a Largely Middle-Aged Population Utilizing Ultrasound and Liver Biopsy: A Prospective Study Williams et al., Gastroenterology 2011
34. Decreased Survival of Subjects with Elevated Liver Function Tests During a 28-Year Follow-Up Soderberg et al., Hepatology 2010
35.
36.
37.
38.
39. Post-load insulin resistance is an independent predictor of hepatic fibrosis in virus C chronic hepatitis and in nonalcoholic fatty liver disease Svegliati-Baroni G et al . GUT 2007 & GUT 2010
40. Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3 I148M Polymorphism, Steatosis, and Liver Damage in Chronic Hepatitis C Valenti et al., Hepatology 2011; Trepò et al., Hepatology 2011
41. Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing 3 I148M Polymorphism, Steatosis, and Liver Damage in Chronic Hepatitis C Valenti et al., Hepatology 2011; Trepò et al., Hepatology 2011 Valenti et al., Hepatology 2011
43. Etiology of HCC in Italy : observed and expected temporal trends (23 centres: 1733 HCC) Stroffolini et al, 2009 ( submitted) *: ≥4 Alcoholic Units in 91% Percentage 24% 61% 13% 3%
44.
45. Increased Fructose Consumption Is Associated with Fibrosis Severity in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Abdelmalek et al., Hepatology 2010; Kohli et al., Hepatology 2010 J Am Diet Ass 2010
48. Current therapeutic options in NAFLD/NASH Ratziu V. EASL Special Conference 2009, modified. ALT Steatosis NAS Fibrosis IR Glitazones + + +/- - + Metformin + - ?/- - + Orlistat +/? +/? - - + HD-UDCA + - - - +/? Pentoxifillin + +/? +/? - - Vitamins E - - + - -
49. International Guidelines on Treatment of Different Features of Metabolic Syndrome (WHO, NIH, ADA, ISH, NAASO) Non Pharmacologic Treatment: Correct CV Risk Profile by a Behavioral Approach Diabetes Hypertension Obesity Dyslipidemia Pharmacologic Treatment An ounce of prevention is worth a pound of treatment (B. Franklin, 1735)
50. Tuomilehto et al., NEJM 2001 Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002 Bellentani et al., Hepatology 2008
51.
52.
Editor's Notes
Ritorniamo un attimo sulle definizioni, importanti poi per la storia naturale e il prosieguo della mia relazione. La NAFLD rappresenta (leggere) ed ha come substratp anatomopatologico comune (leggere).
The term of NAFLD includes the whole spectrum of histological lesions ranging from non-evolutive simple steatosis (NAFLD) to progressive nonalcoholic steatohepatitis (NASH) characterized by necroinflammation and/or fibrosis, finally leading to over cirrhosis.
Il suo interesse nasce alla fine degli anni 90, dalle osservazioni che la steatosi epatica si riscontra con elevata frequenza in quelle ceh sono le attuali epidemie, come l’ obesità ed il diabete…
Ma quello che è più interessante osservare è la distribuzione per età delle cause di ipertransaminasemia. Vedete infatti che le cause virali sono rappresentate negli anziani o negli adulti, mentre sembrano sparire nei giovani. Di conseguenza, le epatopatie croniche non virali, l’ oggetto della mia relazione, rappresentano le forme di epatopatie croniche che ci troveremo ad affrontare nel prossimo futuro.
… ma quale è la percentuale di steatosi nella popolazione generale? La prevalenza è altissima, intorno al 50%, e se la steatosi sia alcolica o non alcolica dipende dal cut-off che diamo alla quantità non tossica di alcol. Se consideriamo (come suggerito dall’ OMS) la soglia di 20 gr/dì, il 50% di cui parlavo prima è costituito in egual misura da steatosi alcolica e non alcolica.
… e qui vedete elencate le varie cause.
L’ insulina è un potente inibitore del rilascio di acidi grassi dal,tessuto adiposo viscerale, favorendo quindi lo stoccaggio dei grassi dove non inducono danno. In condizioni di insulino-resistenza abbiamo un aumento della quantit à di acidi grassi liberi che raggiungono il fegato, a causa della lipolisi del tessuto adiposo, a cui possono contribuire la de novo lipogenesis (DNL) ed i grassi della dieta. Mechanisms of fat accumulation in non-alcoholic steatohepatitis. Insulin resistance causes an influx of FFAs to the liver, owing to increased lipolysis, especially in the visceral adipose tissue. Increased de novo lipogenesis and fat from the diet also contribute to the fatty-acid pool.
Questo concetto viene ripreso in quest’ altro cartoon. Il tessuto adiposo sottocutaneo capta gli FFA trasformandoli in trigliceridi e rilasciandoli in maniera regolata. Al contrario, in condizioni di insulino-resistenza, il tessuto adiposo viscerale rappresenta un organo infiammato, sorgente di mediatori dell’ infiammazione, ma che soprattutto rilasciata gli FFA in maniera disregolata. Gli FFA rilasciati dal VAT sono captati dal fegato dove contribuiscono al loro stesso pool, in particolare se la loro incorporazione nei trigliceridi è inefficiente. In questo senso, vedete evidenziato questo enzima (PNPLA3/5), l’ adiponutrina…
In particolare, una serie di studi pubblicati di recente hanno dimostrato che una modificazione dell’ allele dell’ adiponutrina è associata a steatosi epatica. Ma quello che è più significativo, come si nota nell’ editoriale di accompagnamanento agli studi, è che l’ associazione con la severità della NAFLD è indipendente dai tradizionali fattori di rischio della NAFLD stessa, quasi che vi fosse un ulteriore fattore costitutivo, genetico, oltre a quello che contribuisce a determinare la sindrome emtabolica.
… e sempre nell’ ambito della predisposizione genetica legata alla patogenesi della steatosi, è interessante notare che polimorfismi coinvolte nel signaling dell’ insulina, in particolare in uno degli elementi più a monte nella cascata (cioè IRS1), sono fattori i dipendenti di fibrosi nei pazienti con NAFLD…
… ed è interessante notare la dimostrazione che al polimorfismo si associa effettivamente una riduzione del signaling dell’ insulina all’ interno della cellula, come dimostrato dalla ridotta attività di una chinasi come Akt….
Bisogna però considerare che la steatosi, considerata come accumulo di trigliceridi, non è di per sé espressione di malattia ma piutosto una risposta adattiva in cui i trigliceridi (sostanza sostanzialmente inerte) che la costituiscono rappresentano un meccanismo protettivo di contenimento degli acidi grassi liberi tossici. Sono piuttosto (click)….
… i metaboliti degli acidi grassi i responsabili del danno epatocellulare in corso di NASH. E’ questa la teoria della lipotossicità, che descrive i danni cellulari indotti dagli acidi grassi liberi e dai loro metaboliti. In particolare il ruolo dei metaboliti sembrerebbe essere importante, in quanto il ruolo tossico diretto degli acidi grassi liberi è ancora da dimostrare.
In realtà, l’ accumo di grasso sotto forma di trigliceridi a livello epatico svolge un ruolo protettivo nei confronti dell’ azione tossica degli acidi grassi, che quando si accumulano generano alterazioni mitocondriali, stress ossidativo, apoptosi ed attivazione della via proinfiammatoria del TNFalfa.
But how and where these signals fromt the gut can exert their effect at a cellular level. Steatotic hepatocytes can be exposed to toxic lipids that stimulates the ER stress pathways, on which the complex LPS/TLR can converge. This pathway can be involved in de novo lipid synthesis, adipogenesis, blockade of insulin and leptin signaling, and ROS production.
In modo più semplice, l’ eccesso di grasso nel fegato determna rilascio di citochine pro-infiammatore come il TNFalpha, e dall’ altro induce il famoso e famigerato stress ossidativo che porta a morte cellulare. Questi eventi portano all’ attivazione delle cellule stellate epatiche, i fibroblasti del fegato, che determinano l’ accumulo di collagene che porta alla cirrosi.
Questa è l’ ipotetica storia naturale della NAFLD, che ricordiamo essere basata su pochi studi e con pochi pazienti.
Che porterebbe alla cifra di 4-8000 cirrosi/anno in Italia.
… in realtà, leggere sottolineato.
NAFLD can be considered as the hepatic manifestation of the metabolic syndrome…. … .e tutta una serie di studi del gruppo in particolare di Giulio Marchesini a Bologna, peraltro condotti in un numero limitato di soggetti e non sulla popolazione generale come vedremo poi, hanno dimostrato come l’ insulino-resistenza sia il meccanismo patogenetico comune anche nella NAFLD, che quindi può essere considerata la componente epatica della sindrome metabolica.
Infatti la steatosi epatica è associata alle caratteristiche che portano alla definizione ed alla diagnosi di sindrome metabolica… Tre anni dopo, l’ IDF ha rivisto la definizione di sindrome metabolica, considerando il legame tra obesita’ viscerale e danno cardiovascolare e l’ essenzialita’ dell’ obesita’ viscerale in particolare nei meccanismi patogenetici che portano alla sindrome emtabolica nella sua completa espressione. Central obesity, as assessed by waist circumference, was agreed as essential (panel), because of the strength of the evidence linking waist circumference with cardiovascular disease and the other metabolic syndrome components, and the likelihood that central obesity is an early step in the aetiological cascade leading to full metabolic syndrome (Alberti et al., Lancet 2005).
… centrale alla definizione di sindrome metabolica è l’ obesità viscerale, e questo è uno dei più recenti tra i numerosi articoli del New England che confermano l’ importanza del BMI nel rappresentare un fattore di rischio di mortalità al di sopra del valore di 25…
… .così come la sindrome metabolica rappresenta una condizione associata ad un aumento della mortalità in generale ed alle cardiopatie in particolare…
… ed era stato ipotizzato che la NAFLD potesse identificare quei soggetti a maggior rischio cardiovascolare…
… infatti, utilizzando uno score che si basa su poche variabili (circonferenza addominale, GGT, trigliceridi, BMI) e quindi applicabile sia dal medico di base che negli studi di popolazione, si è visto che i pazienti con steatosi epatica hanno un aumentato rischio di danno cardiovascolare, indipendente da quelli più comuni come diabete o ipertensione.
leggere
..questo è uno studio di quest’ anno su gastroenterology, con notevoli bias, ma comunque dimostra che la prevalenza di NASH (click) in pazienti con steatosi è del 12%, e di questi il 3% hanno una fibrosi avanzata, numeri che corrispondono a circa 2 milioni di americani di età media. Questa prevalenza è 5-6 volte maggiore rispetto all’ epatite C. In questo studio, i pazienti venivano reclutati tra dipendenti e parenti di dipendenti di un ospedale americano, veniva loro offerta l’ ecografia e, se steatosi, la biopsia, in assenza di altre cause note di epatopatia cronica (quindi veniva escluso chi > 20 gr alcol o chi già sapeva di avere NAFLD). Questo è uno studio di quest’ anno su gastroenterology, con notevoli bias, ma comunque dimostra che la prevalenza di NASH (click) in pazienti con steatosi è del 12%, e di questi il 3% hanno una fibrosi avanzata, numeri che corrispondono a circa 2 milioni di americani di età media. La prevalenza della NASH è 5-6 volte superiore a quella dell’ epatite C. Ipazienti con NASH sono prevalentemente ispanici, maschi, diabetici, consumano più fast food, e fanno meno esercizio.
Questa diapositiva raggruppa gli studi, pochi e con importanti bias metodologici (come per esempio i criteri istologici di definizione di NAFLD e NASH), che hanno valutato i pazienti in follow-up per più di 5 anni. Si evince che: 1) la prevalenza (click) della cirrosi è significativamente più importante nella NASH che non nella NAFLD; 2) la mortalità per epatopatia è significativamente più elevata nell NASH.
Quindi questa è una rappresentazione verosimilmente più veritiera della storia naturale della steatosi epatica, con la NAFLD per lo più stabile da un punto di vista epatologico, e con la NASH che può progredire verso la cirrosi epatica con le sue complicanze.
… ed in questo articolo pubblicato sul numero di Febbraio di Hepatology, vediamo come la presenza della steatoepatite alla biopsia si associa ad un aumento della mortalità globale rispetto ai pazienti con sola steatosi, quindi fattore indipendente di prognosi sfavorevole.
Purtroppo non vi sono dei predittori sicuri della fibrosi, ma tutta una serie di fattori di rischio che troviamo estremamente diffusi nella popolazione generale.
… anceh se poi è difficile ipotizzare la biopsia in persone di questo…
… o di questo tipo…
… ma dal punto di vista epatologico, un altro aspetto di importanza fondamentale è rappresentato dalla dimostrazione che l’ insulino-resistenza e la steatosi giocano un ruolo importante nell’ aggravare l’ epatopatia cronica, per esempio nel danno da virus B, o da virus C, la principale causa di cirrosi epatica.
Questo è stato confermato anche da noi, dimostrando che la steatosi è un predittore indipendente di fibrosi sia nella NAFLD che nell’ epatite C.
… a conferma delle associaizoni tra steatosi ed HCV, questi due articoli (uno italiano ed uno francese) hanno di recente sottolineato che quello stesso polimorfismo dell’ adiponutrina è (click) fattore indipendente la presenza di steatosi anche nei pazienti HCV…
… ma anche (click) di cirrosi e di comparsa del carcinoma epatocellulare….…
E quello della progressione del danno cronico è un evento fondamentale nei pazienti con NASH. Queste sono le varie possibilità di scompenso di un paziente con cirrosi epatica. Con le nuove metodiche di screening, la diagnosi di HCC rappresenta la prima causa di scompenso nel paziente cirrotico.
Questo lavoro è del gruppo ITALICA, sostanzialmente il registro nazionale dei tumori epatici. tne In questo grafico vediamo che i dati attuali di eziologia, se estrapolati rispetto a circa 10 anni fa, ci portano a circa il 40% delle forme non-virus-relate nei prossimi dieci anni, incremento dovuto soprattutto alle forme dismetaboliche.
Come possiamo intervenire in questi pazienti? Di sicuro, intuitivamente, sulla dieta, ma pochi studi hanno valutato una correlazione tra dieta e steatosi, come in questo caso in cui il consumo di (leggere) si associa alla steatosi stessa… Dieta e NASH. 15 pazienti con NASH e 15 pazienti controllo.
Questi sono studi molto affascinanti, perché in circa 500 pazienti è stato visto che il consumo di fruttosio si associa a tutte le caratteristiche evolutive della NASH. Gli autori hanno poi riportato questo modello di dieta negli animali, andando a dimostrare i meccanismi intracellulari che portano al danno degli epatociti e quindi allo sviluppo di fibrosi. Ma ancora più interessante (click) è il parallelismo che viene fatto negli USA (e ricordiamoci che noi siamo sempre dieci anni indietro a loro come cattive abitudini alimentari) tra fruttosio ed alcol come genere voluttuario…. 427 pazienti in cui la dieta veniva valutata tramite questionario entro 3 mesi dall’ esecuzione della biopsia epatica. All’ analisi multivariata, il consumo giornaliero di fruttosio è associato all’ entità del danno necroinfiammatorio, al ballooning epatocitario ed al grado di fibrosi. Dire anche che questa ipotesi patogenetica è stata confermata in un modello animale in cui gli animali ceh hanno ricevuto fruttosio e sucrosio nell’ acqua da bere hanno svilluppato steatoepatite e fibrosi, in maggior misura rispetto a quelli che ricevevano dieta grassa.
So, by this enormous amount of data, is time to change the idea of the pathogenesis of NAFLD/NASH, switching from a simple double hit hypothesis(from fat accumulation in hepatocytes to NASH) to a multiple parallel hits hypothesis, where stimuli from both adipose tissue and the gut can damage the liver. Now is time to verify if modifications of the gut microbiota can modify the parameters associated to metabolic syndrome, insulin resistance and NASH in our patients. The multiple parallel hits model indicates that several factors can simultaneously damage the liver to induce NASH. (3) Some of the breakdown products of polysaccharides are metabolized to SCFAs. SCFAs such as propionate and acetate are ligands for the G protein–coupled receptors Gpr41 and Gpr43. Shortage of SCFAs might allow the evolution of systemic inflammatory events. Such mechanisms elegantly combine diet, microbiota, and the epithelial cell as ‘‘nutrient sensor.’’ (4) The microbiota decreases epithelial expression of fasting-induced adipocyte factor (Fiaf), which functions as a circulating lipoprotein lipase (LPL) inhibitor and therefore is an important regulator of peripheral fat storage. (5) Several TLRs, such as TLR5 or TLR9, are not only able to affect microbiota but also to regulate metabolism, systemic inflammation, and insulin resistance, thus highlighting the role of the innate immune system in metabolic inflammation as observed in NASH. (dalla review di Tilg)
… da un punto di vista terapeutico, considerata la complessità dei meccanismi patogenetici della NASH, si sono tentati diversi approcci, i più svariati,…
… ma purtroppo nessun tentativo farmacologico ha avuto successo sul reale end-point, cioè la fibrosi…
… ed è per questo che tutte le organizzazioni sanitarie e scientifiche coinvolte suggeriscono un approccio non farmacologico, comportamentale,
… .come quello che si deve dedicare al paziente diabetico per trattare quella ceh è l’ epatopatia cronica più comune dei prossimi anni…