Presentazione a cura del Dottor Luca Piantoni e del Dottor Renato Pastore - "TIROIDE 2018 Nuovi approcci diagnostici e terapeutici" - Roma 24/11/2018

1. Ambulatorio di Endocrinologia
UOC di Endocrinologia ASL Roma 2
Direttore : prof. Andrea Fabbri

4. Luca Piantoni

6. NEOTENIA :
Con questo termine si indica
la facoltà degli anfibi di
rimanere allo stadio larvale
per tutta la vita riuscendo a
riprodursi senza compiere la
metamorfosi e non
abbandonando mai l’ambiente
acquatico
E’ dovuta ad un mal
funzionamento dell’asse
"ipotalamo-ipofisi-tiroide" con
conseguente diminuzione nella
secrezione di ormoni tiroidei
come la tiroxina da parte della
tiroide
Nel caso degli urodeli neotenici “ obbligatori ", gli ormoni sono prodotti
ma non raggiungono il flusso sanguigno. Inoltre gli organi di questi
individui non hanno recettori per questi ormoni e per tanto mai si
produrrà un caso di metamorfosi spontanea ne indotta artificialmente
Nel caso degli urodeli neotenici “ facolativi ", la somministrazione di
polpa di tiroide o di ormoni tiroidei sintetici ( tiroxina ) causa la
metamorfosi completa con conseguente passaggio alla vita terrestre

7. … Cara
signora
…. si
muore !!
Dottore, che
succede se
non prendo
più l’ormone ? ?

8. TSH FT3FT4

11. Classificazione clinico-biochimica dell’ipotiroidismo
Ipotiroidismo Prevalenza Sintomatologia clinica TSH fT3 -fT4
Primario conclamato
o clinico
0,5% Conclamata Molto alto
(> 10 mUI/mL)
Ridotti
Primario subclinico 4-8% Sfumataassente Moderatamente
alto
(4,5-10 mUI/mL)
Normali
Secondarioterziario < 1% Variabile Normale/basso Ridotti
Periferico < 0,01% Variabile Normale/alto Normali/alti
FT4 TSH nella norma
FT4 nella norma
TSH aumentato
FT4 basso
TSH aumentato
Ipotiroidismo
subclinico
Ipotiroidismo

13. anni
TSH(mUI/l)
10.0
7.0
5.5
4.2
2.5
‘70 ‘80 ‘90 2000 2005
Giudizio di TSH “ alto “ o “ basso” funzione del periodo storico

14. TSH
TSH basso
< 0.35
TSH normale
0.35 – 4.3
TSH aumentato
> 4.3
fT4 STOP fT4
fT4 patologico
< 0.8 - > 1.8
fT4 normale
0.8 - 1.8
STOP fT3
NB : Valori di range indicativi, legati al Laboratorio
TSH REFLEX

15. TSH Reflex in altre Regioni

16. Valori diversi per Laboratori diversi
Registrando le analisi, copiare i range, per la confrontabilità nel tempo
TSH Limite alto:
Valori diversi per stesso Laboratorio in tempi diversi
Valori biologici :
curva Gaussiana
FT3 : il dosaggio nell’ipotiroidismo è sempre un errore?
Policlinico Gemelli : 2.8 CTO : 4.94
Limite basso TSH Limite alto

17. T4
extratiroidea
TIROIDE
Produzione giornaliera di ormoni tiroidei
T3
extratiroidea
80 µg / die 10 µg / die
25 µg / die
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Principali regolazioni degli ormoni tiroidei circolanti
Quota T4 / T3 prodotta dalla tiroide
Quota di ormone legato alle proteine / Quota libera
Trasformazione periferica della T4 in T3

18. Desiodasi : seleno-enzimiDealogenazione periferica T4
D1, D2 : rimozione di 1 atomo di iodio, anello esterno
D3 : rimozione di 1 atomo di iodio, anello interno
T3, ormone biologicamente attivo
Reverse T3, ormone biologicamente non attivo
Desiodasi nella placenta, nei cheratinociti del derma, ….
Desiodasi ipofisaria, nel T.adiposo bruno, nel T.muscolare, …

19. Deficit attività 5 ‘ desiodasica : genetica, polimorfismi
FT3 : bassi livelli
Dopo la Tiroidectomia , terapia sostitutiva con T4
Presente la quota di FT3 prodotta dalla tiroide, ridotta
quella da trasformazione dalla FT4
Manca la quota di FT3 prodotta dalla tiroide, ridotta
quella da trasformazione dalla FT4
Non di routine ma in alcuni casi quindi il dosaggio di FT3 non necessariamente
è un errore

20. TSH :
è una spia del livello degli ormoni
Se il TSH aumenta, segnala che FORSE
occorre “ fare benzina “
Lampeggio o spia fissa ?

21. L’ “assassino”, secondo gli autori, è il Laboratorio:
soltanto il risultato di laboratorio è alla base del
trattamento di Pazienti il cui unico segno di
“anomalia” è rappresentato da un valore di TSH al
di sopra dell’intervallo di riferimento
Ipotiroidismo subclinico
Consumo di Levo Tiroxina
Negli Stati Uniti da 97 milioni di prescrizioni del 2007 ai 120 milioni del 2014
Lancet Diabetes Endocrinol , 28 ottobre 2016, da Knowledge and Research Unit in
Endocrinology, Diabetes, Metabolism and Nutrition (KER-ENDO) della Mayo Clinic
di Rochester, Minnesota, USA.
Gran Bretagna: meno di 3 milioni del 1998, 19 milioni del 2007, nel 2014 29
milioni di prescrizioni (+ 867%).

22. In caso di trattamento
Ipotiroidismo subclinico
Gli autori suggeriscono una strategia basata su
Circa il 60% dei TSH elevati rientra verso la norma senza interventi terapeutici
Ripetizione del dosaggio del TSH, possibilmente nello stesso Laboratorio
Dopo 3 - 6 mesi
Poi eventuale decisioni di trattamento.
Dosaggio minimo
Efficacia monitorata regolarmente

23. Scelta soggettiva di privilegiare
dati recenti e sufficientemente
validati
Qualità
delle fonti
documentali
Contesto
storico dei
lavori
Ma chi lo dice ?
… la ggente …..
Prima – Dopo Evidence Based Medicine
Si deve trattare con la Tiroxina

24. Grandi Centri Specialistici, Aziende, Opinion Leader, …..
E non necessariamente in questo ordine !
Con sempre maggiore frequenza lanciano sassi nello stagno
E spesso, quando al centro il sasso è scomparso, alla periferia ancora i
cerchi continuano ad allargarsi
Specialisti
Medicina Generale
Internet, stampa, TV
Pazienti
La Tireoglobulina, Tiroxina in Gravidanza, Doppler Tiroide, …

25. Importanza delle fonti

26. Necessità di raccordo costante, culturale ed
operativo, specie su patologie ad alta frequenza
Specialista : si occupa di pochi argomenti
Medicina Generale
Pazienti
Specialisti
Internet, stampa, TV
Medicina Assistenza Primaria : si occupa di molti argomenti
Solo dimostrando al Paziente la reale
sintonia tra le 2 figure si può limitare la
richiesta di visite Specialistiche non
appropriate

27. Pazienti
3 volte responsabiliSpecialisti Pubblici
Medici
Specialisti
Funzionari Pubblici
Non ci è consentito il
lusso di non considerare
l’appropriatezza delle
prescrizioni
Ausilio delle Linee Guida
Tendono a mutuare nella Salute un comportamento da Consumatori. In genere
non con risorse direttamente proprie ma a carico del Servizio Pubblico

28. Ipotiroidismo subclinico
Anziano
Gravidanza
Adulto
PMA Procreazione Medicalmente Assistita
Prospettiva di gravidanza e abortività
Fertilità
Età Pediatrica

29. Ipotiroidismo subclinico Età Pediatrica
ad ipotiroidismo franco 0 -13 %
Ipertireotropinemia isolata:
TSH tra 5 e 10 mU/L , FT4 normale
Forme non autoimmuni
Incidenza : 2 %
Forme autoimmuni
Trattamento tiroxinico
TSH 4.5 – 10 : indicazione non univoca
TSH > 10 : indicazione generale
ad eutiroidismo : 50 %
ad eutiroidismo : 1.9 - 41 %
Ipo sub clinico:
TSH al di sopra del range di riferimento età – specifico, FT4 normale
Evoluzione
ad ipotiroidismo franco 5.5 -39 %

30. Ipotiroidismo subclinico Età Pediatrica
Forme autoimmuni
Non modifica la storia naturale della malattia
Non previene il rischio di un aumento futuro del TSH
Terapia con LT4
Non esistono dati in letteratura che dimostrino un aumento del
rischio di progressione e/o conseguenze negative associate
all’ipotiroidismo subclinico nel breve o nel lungo termine : effetti
negativi sulla crescita lineare , aumento del rischio
cardiovascolare, disturbi comportamentali o problemi cognitivi
Disfunzione tiroidea:
spesso conseguenza e
non causa dell’obesità

31. Ipotiroidismo subclinico
Prevalenza elevata nella popolazione generale : 5 – 20
maggiore frequenza dopo i 60 anni e nelle donne : 15% per età > 60 anni
anche quando
TSH è < 10 mIU/L
Prevalenza delle Linee Guida : trattamento in caso di
gravidanza, infertilità, sintomi specifici di ipotiroidismo e chiaro
rischio clinico di progressione all’ipotiroidismo manifesto
Evidenze di associazione con insulino-resistenza,
ipertensione, incremento ponderale, dislipidemia e cardiopatia ischemica
Adulto
2 - 4 % per annoIpotiroidismo subclinico
Evoluzione
Ipotiroidismo franco
Una volta iniziata la terapia trattare per sempre ?
Vanno escluse le numerose cause di anomalie del TSH: tiroidite subacuta, pregressa patologia
non tiroidea, farmaci (ad esempio amiodarone e litio)

32. Ipotiroidismo subclinico
su 1500.000 residenti ASL Roma 2
da 60.000 a 150.000 casi
Prevalenza nella popolazione generale : 4 - 10% aumenta con l’età : nelle donne
oltre i 60 anni raggiunge il 20% , rapporto 8 – 10 donne a 1 uomo
Crisi del sistema
specialistico :
espulsione delle altre
patologie, impossibilità
di gestire i ritorni
Se non adeguatamente
co – gestito da Medici
di Assistenza Primaria
ed Endocrinologi

33. 16 studi, 867 soggetti, eguale distribuzione per sesso e senza differenze
significative per età, 436 trattati con placebo e 431 in terapia con L-T4.
Abreu I, et al. Subclinical hypothyroidism: to treat or not to treat, that is the question! A
systematic review with meta-analysis on lipid profile. Endocr Connect 2017
Studio revisionale su studi randomizzati,pazienti con IS . Valutati gli effetti sul
metabolismo lipidico della terapia con L-T4 rispetto al placebo

34. Ipotiroidismo subclinico
Riduzione clinicamente significativa: una riduzione anche solo del 7% delle LDL
è associata a una riduzione del 15% di eventi di malattia coronarica nei maschi
Pazienti trattati con L-T4 rispetto al placebo: riduzione significativa di:
Non si osservano variazioni di HDL, ApoA o ApoB nei due gruppi.
Placebo - 23%1. TSH: - 66%
La terapia con L-T4 sembra quindi una scelta ragionevole in tutti quei
soggetti in cui il colesterolo totale e le LDL siano elevati in condizioni di base.
Adulto
Placebo + 2%3. LDL: -14%
Donne ultra 60 anni .Minime riduzioni del colesterolo totale, anche in assenza
di altri fattori di rischio cardiovascolare : riduzione di circa il 10% del rischio di
cardiopatia ischemica a 10 anni
.. e nei quali siano state escluse altre cause di dislipidemia ?
2. colesterolo totale: -9% Dato non disponibile

35. Ipotiroidismo subclinico
Subclinical Hypothyroidism - Published Jun 28, 2017 Carla Rothaus - New England Journal of Medicine
Adulto
TFTs :Thyroid
function tests

36. Ipotiroidismo subclinico
Subclinical Hypothyroidism - Published Jun 28, 2017 Carla Rothaus - New England Journal of Medicine
Adulto
Aumento TSH ,
normale FT4
A ) normalizzazione TSH B ) TSH persiste aumentato e altre cause Tab. 1
C ) Aumentato TSH ( < 10) e normale FT4 D ) Aumentato TSH ≥ 10 e
normale FT4
4.4 - TSH - 7 7 - TSH - < 10 ≤ 70 anni > 70 anni
In genere non trattare In genere non trattare In genere non trattare
Ripetere Test a 6 mesi ,
se
A, B, C
Ripetere Test a 4 mesi ,
se
A, B, C
Ripetere Test a 4 mesi ,
se
A, B, C
Dosare dopo 2 – 3 mesi, con AbTPO
Prescrizione annuale di
FT4 e TSH, se AbTPO
positivi
In genere trattare, specie se
sintomi,AbTPO +, rischio
cardiaco

37. Ipotiroidismo subclinico
Peeters RP. N Engl J Med 2017; 376 :2556 - 2565

38. Pazienti non trattate
Ipotiroidismo subclinico in gravidanza : sembra associato a un peggioramento degli outcome
materno-fetali. Risultati contraddittori, alcune volte confermando, altre smentendo tale
associazione
207 complicanze,73%
Studio retrospettivo. Outcome materno-fetali in due gruppi di pazienti con TSH > 2.5 mIU/L nel primo
trimestre e > 3.0 mIU/L nel secondo trimestre.
Uno (n = 82) sottoposto a terapia sostitutiva, l’altro (n = 284) non trattato.
Maraka S, Singh Ospina NM, O'Keeffe DT, et al. Effects of levothyroxine therapy on pregnancy outcomes
in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2016
Gravidanza
36 complicanze ,44%
Un solo studio prospettico randomizzato ha dimostrato che le pazienti TPOAb (+) con TSH > 2.5 mIU/L dal
primo trimestre di gravidanza presentavano un maggior tasso di complicanze materno-fetali rispetto ai
controlli, e che la terapia sostitutiva con LT4 riduceva il rischio di complicanze
Negro R, Schwartz A, Gismondi R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 1699-707.
Pazienti trattate
Alcuni outcome specifici, quali basso peso alla nascita (< 2.500 g) e basso
APGAR (≤ 7 a 5 min) erano significativamente maggiori nel gruppo delle
pazienti non trattate
Limiti : studio retrospettivo, rischio di bias nella selezione dei pazienti, la quasi totale assenza di
determinazione di TPOAb, numero relativamente ridotto di pazienti. Risultati da considerare con cautela

39. Terapia tiroxinica e QI figliGravidanza
L’analisi finale ha tenuto in considerazione anche diversi outcome secondari nell’intervallo
temporale tra 1 e 5 anni di età, tra cui sviluppo cognitivo, motorio e linguistico:
non si sono riscontrate significative differenze
Randomizzazione
Nei bambini registrata la mortalità prima dei 3 anni e misurati gli esiti cognitivi:
a 3 anni con il punteggio Differential Ability Scales-II oppure
a 5 anni con il Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III
Gruppo IS : 339 donne assegnate al gruppo trattamento (100 μg/die di levotiroxina, LT4),
338 assegnate al gruppo placebo
Casey B, Thorn EA, Peaceman AM, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in
pregnancy. N Engl J Med 2017
Studi randomizzati e controllati con placebo, condotti parallelamente e separatamente in 15 centri diversi ,
per analizzare gli esiti del trattamento sostitutivo in pazienti affette da ipotiroidismo subclinico o
ipotiroxinemia. Donne gravide tra l’8° e la 21° settimana di gestazione: 677 con ipotiroidismo subclinico
(TSH > 3.0 UI/L e valori “normali” di fT4), e 526 con ipotiroxinemia (TSH nella norma e fT4 < 11.0 pmol/L)
Gruppo IT : 265 donne hanno ricevuto 50 μg/die di LT4,
261 assegnate al gruppo placebo.

40. Terapia tiroxinica e QI figliGravidanza
a. è sempre raccomandata se TSH > 10.0 mIU/L
La terapia con LT4 a questi dosaggi è virtualmente priva di effetti collaterali ed è a basso costo:
suggeriscono di seguire le linee guida dell’American Thyroid Association
Cooper D, Pearce E. Subclinical hypothyroidism and hypothyroxinemia in pregnancy - still no answers.
N Engl J Med, 2017
Principale critica : il trattamento è stato iniziato relativamente tardi nel corso della gravidanza
(alla 17° settimana), considerando che lo sviluppo della funzionalità tiroidea fetale avviene tra
la 16° e la 20° settimana di gestazione
b. è raccomandata in pazienti AbTPO positive e TSH > 4.0 mIU/L
c. può essere considerata in pazienti AbTPO positive e con TSH 2.5 - 4.0 mIU/L
d. può essere considerata in pazienti AbTPO negative con TSH 4.0 -10.0 mIU/L
e. non è raccomandata in pazienti AbTPO negative e TSH < 4.0 mIU/L

41. Approccio abituale attuale in ItaliaGravidanza
1. Si consiglia di trattare con LT4 le pazienti TPOAb (+) con TSH > 2.5 mIU/L nel primo trimestre
2. La terapia non è indicata in pazienti TPOAb (+) con TSH < 2.5 mIU/L nel primo trimestre
3. La terapia non è strettamente necessaria nelle pazienti TPOAb (-) e TSH > 2.5 mIU/L nel
primo trimestre . Supplementazione iodica in compresse :
può essere sufficiente a tenere sotto controllo il TSH
4. La condizione di ipotiroxinemia isolata non richiede trattamento, soprattutto nel II e III
trimestre
5. Deve essere evitato l’overtreatment, inteso non solo come eccesso di dosaggio, ma anche
come estensione ingiustificata delle pazienti da trattare
Per superare i limiti determinati da studi monocentrici, spesso retrospettivi e con numero insufficiente di
pazienti, è in corso di formazione un database chiamato “Consortium on Thyroid and Pregnancy”,
che ha raccolto a tutt’oggi i dati di circa 55.000 pazienti. La valutazione di questi dati e i risultati di studi
prospettici multicentrici che sono tuttora in corso potranno fornire dati maggiori certezze
200 µg die, fino a tutto l’allattamento Se non assunto con poli - integratori

42. Target del TSH in gravidanza
Pre concepimento e
1 ° trimestre : TSH ≤ 2.5 ( 2 ) µU/ml
2 ° trimestre : TSH ≤ 3 µU/ml
3 ° trimestre : TSH ≤ 3.5 µU/ml

43. Non si sono osservate differenze significative rispetto a tasso di gravidanze
intra-uterine, numero di nati vivi e parto pre-termine.
Tiroidite cronica autoimmune, anche eutiroidea : è stata associata ad aumentato rischio di
aborto spontaneo e parto pre-termine. Il rischio di aborto spontaneo sembra
particolarmente rilevante in quelle pazienti che si sottopongono a fecondazione assistita.
La stimolazione ovarica, infatti, comporta aumento significativo dei livelli di TSH,
soprattutto nelle Pazienti con ridotta riserva funzionale tiroidea .
Wang H, Gao H, Chi H, et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid
function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized
clinical trial. JAMA 2017
Limite dello studio : numero di pazienti reclutate, che si è rivelato insufficiente per l’outcome primario
2 gruppi di 300 pazienti con tiroidite cronica autoimmune in eutiroidismo (TSH 0.5-4.78 mIU/L), sottoposte a
fecondazione assistita (IVF/ICSI). Gruppo 1: terapia con L-T4 (25 μg/die se TSH < 2.5 mIU/L, 50 μg/die se TSH
> 2.5 mIU/L). Funzionalità tiroidea controllata alla 12° e 24° settimana, adeguando la L-T4 per mantenere
TSH < 3.0 mIU/L durante la gravidanza. Gruppo2: inizialmente senza L-T4 ,terapia se in gravidanza il TSH
superava il limite stabilito. E quindi: somministrazione di L-T4 prima della stimolazione ovarica nel Gruppo 1
Solo in corso di gravidanza, se necessario, nel Gruppo 2.
Gravidanza PMA Procreazione Medicalmente Assistita
Il tasso di aborto non era diverso :10.3% nel Gruppo 1 vs 10.6% nel Gruppo 2

44. Ipotiroidismo subclinico Anziano
oltre 700 adulti > 65 anni
studio TRUST (Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypothyroidism)
presentati al Congresso 2017 dell’Endocrine Society, Orlando ( Florida), e pubblicati
su New England Journal of Medicine.
Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato, a gruppi paralleli
Valutati anche outcome secondari :
generici indicatori di qualità della vita, connessi direttamente o indirettamente
alla funzionalità tiroidea
parametri fisiologici : BMI, pressione arteriosa, circonferenza vita, funzioni
cognitive, eventi cardiovascolari maggiori e minori
Sintomatologia valutata mediante punteggi clinici standardizzati
Hypothyroid Symptoms Scale (HSS) e Tiredness scale (TS)
punteggio da 0 a 100, a indicare una crescente stanchezza o sintomatologia
In nessun caso si sono registrate variazioni giudicate anche
marginalmente significative dal punto di vista clinico

45. Ipotiroidismo subclinico Anziano
Conclusioni non estensibili ad anziani sintomatici o per età < 65 anni
Decisione di non trattare: fondata per anziani pauci o asintomatici
Anziano : set – point del TSH più alto
Rischio di malattia coronarica:
maggiore nei giovani, tendenza all’appiattimento dai 60 anni
Rischio di ipertiroidismo iatrogeno
TSH aumentato, Paziente con età > 85 anni:
ridotta mortalità cardiovascolare

46. Ipotiroidismo subclinico Anziano
Iniziare con un dosaggio basso : 25-50 μg/die
Aumentare di 12.5 μg/die ogni 4-6 settimane, fino ai livelli target di TSH
Processo decisionale in relazione all’età:
grado di disfunzione tiroidea, età,
aspettativa di vita, fattori di rischio,
comorbilità e qualità della vita
Negli anziani il valore target di TSH è di 4 - 7 mU/L.
L-T4 orale
moderatamente anziani (60 –70 anni)
terapia solo se TSH > 10 mU/L in pazienti sintomaticipiù anziani (> 70 anni)
evitare l’avvio del trattamento, soprattutto per
TSH lievemente alterato (< 10 mU/L)grandi anziani (> 80 - 85 anni)
A target, valutazione annuale di FT4 e TSH.
Tempi più ravvicinati se terapie interferenti con la funzione tiroidea, malassorbimento , perdita di peso
Dose iniziale secondo causa e gravità della
disfunzione, età,sesso, BMI ed eventuali patologie
influenzanti l’assorbimentoMinore fabbisogno negli anziani magri

47. Un obiettivo : il benessere del Paziente
Più strade percorribili

48. Intercettare le 2 tipologie di Pazienti antitetiche
Posto che la dose di L Tiroxina utilizzata è modesta e sostanzialmente priva di
effetti collaterali e che al Paziente venga adeguatamente spiegato il quadro

49. Paziente A
Dopo il riscontro occasionale di un Ipotiroidismo
Subclinico è convinto ( o è stato convinto ) che
quella sia l’origine di tutti i suoi problemi
Obesità o magrezza, astenia, cefalea, depressione o
ansietà,ipertensione, tachicardia,letargia o insonnia,
alterazioni del ciclo, unghie,pelle, ….
Paziente B
e fare una terapia “ TUTTA LA VITA ! “
Non vuole sentirsi un malato e “ CRONICO “ !

50. Nel secondo caso la mancata prescrizione della tiroxina e
l’indicazione di un ragionevole follow up crea una positiva empatia
e la mancata ricerca di uno Specialista .
La mancata prescrizione della tiroxina crea un
contrasto e la ricerca di uno Specialista , fino a
trovarne uno, specie se a pagamento, che capisca i
suoi problemi
Paziente A
Paziente B

51. Ipotiroidismo subclinico in tireopatia micro
nodulare, con modesta e aspecifica
rappresentazione auto anticorpale
In assenza di una prospettiva di gravidanza al momento non indicazione alla
terapia tiroxinica. Dosare FT4 e TSH a 6 mesi , valutabili con il Curante che
potra’ giudicare se corretti , se riconsiderare la terapia o se utile una
consulenza specialistica. Se valori corretti controllo semestrale del TSH.
Tempi piu’ ravvicinati in caso di gravidanza.
Valore di TSH modestamente superiore
ai limiti con frazioni libere circolanti del
tutto regolari . Aumento contenuto degli
anticorpi anti TG in assenza di
consensuale aumento degli anti
perossidasi.
Valori Normali
TSH 6.40 0.27 4.20
FT4 1.35 0.93 1.70
FT3 3.20 2.0 4.40
AbTG 97 < 55.4
AbTPO 3.6 < 6.9

52. La terapia è abitualmente la LT4
Target del TSH :funzione di quel
particolare Paziente
Bambino Adulto Anziano Gravidanza
Al Paziente va dato un “ abito “ adatto alla sua taglia, verificando successivamente
l’utilità di successive modifiche, fino a farne un “ abito su misura “

53. Associazione T4 / T3
Tirosint 50, 100 compresse
Eutirox 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 compresse
Tiroide IBSA 33, 125 compresse
mcg = µg
LT4 - Tiroxina
compresse
IBSA Farmaceutici Italia annuncia la cessazione della
commercializzazione in Italia dei farmaci:
TIROIDEIBSA 19,54 mcg + 5,69 mcg compresse;
TIROIDEIBSA 74 mcg + 21,40 mcg compresse;

54. Sigla o simbolo Nome Valore decimale Fattore moltiplicativo
g grammo 1
dg decigrammo 0,1(un decimo di grammo) 10-1 grammi
cg centigrammo 0,01( un centesimo di grammo) 10-2 grammi
mg milligrammo 0,001(un millesimo di grammo) 10-3 grammi
mcg o µg microgrammo 0,000001(un milionesimo di grammo) 10-6 grammi
ng nanogrammo 0,000000001(un miliardesimo di grammo) 10-9 grammi
pg picogrammo 0,000000000001 g 10-12 grammi
fg fentogrammo 0,000000000000001 g 10-15 grammi
ag attogrammo 0,000000000000000001 g 10-18 grammi

55. Tirosint gocce 25 7
mcg T4
50 14
75 21
100 28
125 35
150 42
175 56
Gocce
1 goccia = 3.57 mcg Tiroxina
LT4 - Tiroxina
Soluzione
Soluzione orale monodose 25, 50, 75, 100
Tirosint

56. Tiche 13, 25, 50, 75,88, 100,112, 125, 137,150, 175, 200
LT4 - Tiroxina
capsule molli
NO SSN

57. T3 – Liotironina
compresse
Liotir 0.71 µg / goccia - 28Gocce = 1 ml = 20 µg
Ti Tre 20 µg compresse
T3 – Liotironina
soluzione
Non più disponibile in Italia
Liotir 0.71 µg / goccia - 28 Gocce = 1 ml = 20 µg
Liotir
Flaconi monodose , 5, 10, 15, 20 µg
5 µg : NO SSN

58. Si sta aprendo oggi un nuovo fronte :
la Terapia Combinata
Le linee guida European Thyroid Association suggeriscono
un rapporto di sostituzione terapeutico che assicuri un
rapporto LT4 / LT3 tra 13 : 1 e 20 : 1, in base al peso
Tale rapporto ricrea la fisiologica percentuale di produzione
tiroidea di ormone, prevalentemente T4.
In periferia le desiodasi tessutali trasformano la T4 in T3,
ormone biologicamente attivo.

59. In un Paziente tiroidectomizzato , ove esista una genetica e
precedentemente non conosciuta riduzione dell’attività desiodasica
verrà a mancare la quota di T3
Pur con valori di TSH Reflex nella norma, il
Paziente continuerà a lamentare una
sintomatologia da ipotiroideo
In questi casi può essere utile ridurre la quota di LT4 e
aggiungere una modesta quota di LT3
NB : il rapporto T4/T3 della Tiroide IBSA ( 33 e 125 ) non è ( era ) quello corretto
T3 in piccola dose al mattino, con la T4 .
Dose maggiore la sera , due ore dopo la cena

60. R. G. Terapia tiroxinica sostitutiva dopo pregressa tiroidectomia
2.2. 014
TSH 1.169 0.35 4.94
FT4 1.15 0.7 1.48
L tiroxina 100 µg die per 5 giorni, 125 per 2 giorni + T3 5 µg
1.2. 016
TSH 0.175 0.35 4.94
FT4 1.16 0.7 1.48
L tiroxina 100 µg die per 6 giorni, sospesa T3
27.4. 016
TSH 14.86 0.27 4.20
FT4 1.24 0.93 1.70
L tiroxina 100 µg die per 5 giorni, 125 per 2 giorni + T3 5 µg
13.6. 016
TSH 1.24 0.27 4.20
FT4 1.55 0.93 1.70
FT3 2.54 2.0 4.40
L tiroxina 125 µg die per 7 giorni13.6. 016
TSH 6.40 0.27 4.20
FT4 2.55 0.93 1.70
FT3 1.54 2.0 4.40
1 fratello : stessa problematica

61. Ritorno “ culturale “della terapia con tiroide secca, oggi da suino, per
risolvere i disturbi lamentati dai Pazienti e per un supposto approccio
“ naturale”
Dottore, ho
mille disturbi
con questo
farmaco, ma mi
hanno detto
che c’è una
cura naturale
!!
20.9.015
TSH 0.98 0.55 4.78
FT4 1.26 0.93 1.7
L tiroxina 75 µg die

62. 22.6.016
TSH < 0.03 0.55 4.78
FT4 0.93 0.93 1.7
Nature Throid 2 grani = 65 + 65 = 130 mg die
Nature Throid 1 grano + ½ = 97.5 mg die
22.6.016
TSH 0.07 0.55 4.78
FT4 0.72 0.93 1.7
NB : il rapporto T4 / T3 della tiroide suina non è quello corretto, con
rapporto 4 : 1, mentre nella tiroide umana il rapporto è di 1 : 15
65 mg estratto tiroideo = 1 grano =38 µg levotiroxina (T4) and 9 µg liotironina (T3)
United States Pharmacopeia (USP )

63. Take Home Messages ?

64. Take Home Problem !
… il Mondo, la Medicina, la Tiroide non sono ( purtroppo ? ) ……
bianco nero

65. Fine
?

66. Renato Pastore

69. Parleremo oggi di alcuni elementi sui quali la
documentazione è più solida
Ma le sollecitazioni dai
Pazienti sono numerose ed
avere una aggiornata base di
conoscenze ci può consentire
una posizione più equilibrata

70. Ipotiroidismo subclinico:
conoscerlo per condividerlo.
Quando la terapia? Quanta?
Quale? E gli Integratori?
Unità Operativa Complessa Endocrinologia
Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina
Renato Pastore

71. PIANTONI PASTORE

72. Ma c’è un contrasto
Siamo endocrinologi
o TSHologi ?

73. Gli integratori …
• quali validati ?
• e quando ? prima della patologia clinica,
in prevenzione?
• Al posto della tiroxina ? e allora per
quanto tempo ( selenio) ? in associazione
alla tiroxina ?
• Lo iodio e il selenio : reale prevenzione ?
• E lo zinco?

74. Ipo subclinico nei nostri ambulatori
• Dottore non vorrei iniziare con l’ormone…..
meglio un prodotto omeopatico?
• Al mattino mi sveglio stanchissima non crede
che sia l’ipotiroidismo (lavora, magari 3 figli ed
il marito costantemente fuori Roma)
• Esagerazione con la terapia con LT4
• Se ripetessi le analisi, magari si sono sbagliati,
in quel laboratorio non le fanno bene
• Aspetterei non le pare, per ora non farei
assolutamente nulla. Sono contrario ai farmaci e
poi penso agli effetti collaterali

75. Un deficit di apporto iodico è responsabile di un ampio
spettro di condizioni patologiche
che si esplicano nell’ arco di tutta la vita
dall’ età fetale all’ età adulta, di gravità variabile e
che possono essere totalmente prevenute
attraverso la correzione della carenza iodica.
BASIL S. HETZEL THE LANCET, November 12, 1983
Iodine Deficiency Disorders and
their eradication

76. IODIO
L’importanza biologica dello
iodio deriva dal fatto che
questo elemento è il
costituente principale degli
ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei sono fondamentali svolgendo nel feto e
nel bambino un ruolo centrale nello sviluppo del sistema
nervoso e scheletrico e regolando nell’adulto il metabolismo
basale, lipidico, glicidico ed osseo e l’apparato cardiovascolare.

77. Metabolismo dello Iodio

79. nuovi LARN 2012 :
Fabbisogno giornaliero di iodio
L’apporto ottimale di iodio
bambino e adolescente : 90-120 µg
adulto : 150 µg
gravidanza :
fino a 220 µg al giorno
allattamento : fino a 290 µg

80. Le fonti alimentari di iodio
La fonte principale di iodio è rappresentata dagli alimenti (90%
dell’apporto giornaliero) il cui contenuto varia in rapporto alla
disponibilità ambientale dell’area geografica di provenienza

81. Cibo
latte, prodotti caseari 20-50 mcg/kg;
Pesce/molluschi 500-3000mcg/kg;
Alghe marine
1500-265000 mcg/100mg
Sale iodato (sia da solo che
all’interno di cibi processati)
30 mcg/Kg
Integratori alimentari
150-1000 mcg/cp
Farmaci (amiodarone
(75mg/cp); alcuni
espettoranti; alcune
lavande vaginali)
Mezzi di contrasto
organo-iodati (14-175%)
Disinfettanti contenenti
iodopovidone
(10 mg/ml)
Alcune tinture per
capelli, alcuni
dentifrici e colluttori
FONTI DI
IODIO

82. ▲ di fabbisogno di iodio
in gravidanza ed allattamento
In gravidanza si verifica un adattamento
funzionale della tiroide materna che porta a:
• Sintesi e secrezione ormone tiroidei che
parzialmente vengono trasferiti al feto
• Trasferimento di parte dello iodio materno
all’unità feto placentare
• Perdita urinaria iodio
• Durante l’allattamento la ghiandola
mammaria è in grado di trasferire, solo
durante l’allattamento, lo iodio dal circolo al
latte materno

83. Luoghi comuni

84. Prevenzione attraverso la
Iodoprofilassi
Spettro di disordini da carenza iodica
(IDD) in rapporto all’età
ETA’ IDD
Feto Aborti, nati morti, mortalità
perinatale
Malformazioni congenite
Cretinismo, deficit psicomotori
Neonato Mortalità infantile
Ipotiroidismo neonatale
Alterazioni funzioni mentali
Bambino e adolescente Ipotiroidismo
Ritardo sviluppo fisico e mentale
Adulto Ipotiroidismo
Alterazioni funzioni mentali
Ipertiroidismo iodio indotto
Tutte le età Gozzo
Aumento suscettibilità
radiazioni nucleariHetzel BS. Lancet 1983; 2 (8359): 1126-9

86. LA STORIA DEL SELENIO
• Verso la fine del diciottesimo secolo venne scoperto in una fabbrica
svedese, dove si produceva acido solforico, un fango di
composizione sconosciuta che si era accumulato sul fondo delle
camere dove si ossidava biossido di zolfo dalla pirite estratta nella
miniera di Fahlun.
• Nel 1817 il chimico svedese Jöns Jakob Berzelius, che era il
proprietario della fabbrica, analizzò il fango e trovò un elemento
sconosciuto che chiamò selenio. Il suo nome prende origine dal
greco “selene” che significa luna e viene generalmente descritta
come una bella donna con il viso pallido

87. COSA E’ IL SELENIO ?
• Micronutriente essenziale incorporato nelle selenoproteine tiroidee
• La selenodeiodasi delle iodotironine catalizza la produzione
extratiroidea di T3 a partire dalla T4
• Gli enzimi glutatione-perossidasi e tioreduxina reduttasi sono
dotati di proprietà antiossidanti e antiinfiammatorie
• Una dose giornaliera di 80 mcg di Selenio può essere considerata
una dose minima per mantenere efficienti i meccanismi di
protezione dal danno ossidativo.
• Deficienza se < a 36mcg/die da mal nutrizione, anoressia,
alimentazione parenterale, malattie croniche. Può provocare
patologie autoimmuni, della tiroide, reumatologiche, neurologiche,
cardiovascolari come la malattia di Chagan
• Tossicità da eccessiva esposizione ad alimenti, in quantità
superiore a 400mcg/die o per incidenti industriali. Selenosi con
fragilità e cadute dei capelli, alito agliaceo, rash cutanei, miopatie
ed altre anomalie del SN

88. Selenoproteine

90. COSA DICE LA LETTERATURA ?

91. • 85,2% considerano l’uso del selenio nelle malattie tiroidee
(58,1 raramente/occasionalmente e 27,1 spesso/sempre)
• 79,4% nella tiroidite cronica autoimmune(AIT)
(39,1% qualche volta e 40,3% spesso/sempre)
• 2/3 considerano l’uso del selenio nell’ipotiroidismo subclinico
autoimmune.
• 40% lo consigliano nelle pazienti con AIT che pianificano una gravidanza
o che sono già in gravidanza
• ¼ dei partecipanti lo ha usato nella oftalmopatia basedowiana
Utilizzo clinico del selenio in un campione di 778 endocrinologi italiani

92. ↓ Se è associata a ↑ volume tiroideo con una maggiore prevalenza dei
diametri tiroidei
Se ↓ la formazione di citochine proinfiammatorie, e contribuisce, in
sinergia con i farmaci antitiroidei, alla stabilizzazione del processo
autoimmune e ↓ del GO

93. Supplementazione con Selenio metionina, 200 mcg/die per
12 mesi a partire dalla 12° settimana di gravidanza
↓ Azione infiammatoria, ↓ TPO,
miglioramento pattern ecostrutturale, ↓ PPTD ed
ipotiroidismo

94. Dosi fisiologiche di Se sono efficaci nel prevenire ↓ ecogenicità
tiroidea dopo 6 mesi di trattamento, con differenti pattern di risposta
e ↓ TPO-Ab e Tg-Ab dopo 6/12 mesi, senza interferire su TSH o FT4
Correlazione inversa fra Se intake ed iposubclinico

95. Sei mesi di supplementazione con selenite di sodio, 100 mcg, 2
volte al dì, pari a 93,6 mcg di selenio elementare al giorno
La sua somministrazione ha migliorato significativamente la qualità
della vita, ↓ il coinvolgimento oculare e rallentato la progressione
della malattia in pz con lieve orbitopatia di Graves
• Se (80 μg o 200 μg al giorno) ↓ TPOAb in Hashimoto
• Ipotiroidismo subclinico, con flogosi, in pz gravide con
TPOAb positivo
• Malattia di Graves senza oftalmopatia e in m. di Graves
con lieve orbitopatia

96. Non ha mostrato un
ruolo adiuvante del
selenio nel controllo
a breve termine
dell'ipertiroidismo

98. L’Inositolo
Joseph Scherer nel 1850 isolò dal
muscolo per la prima volta un
esaidrocicloesano a cui diede il nome
di Inositolo (dal greco inos = muscolo)
Da allora, l‘attenzione per l’inositolo e
i suoi derivati ha avuto alti e bassi.
Circa 20 anni fa, ci fu invece un ritorno
di interesse, perché fu scoperto che
inositolo fosfati, fosfatidilinositoli e
glico-fosfatidilinositoli, sono tutti
parte di un gruppo di composti
dell’inositolo che si diversificano per
complessità ed eterogenicità e giocano
un ruolo cruciale nella trasduzione del
segnale intracellulare.

99. La storia dell’inositolo si sposa con la storia della vita
stessa sulla terra, difatti la grande stabilità
sterochimica di questa molecola e le sue
fondamentali funzioni nei meccanismi
intracellulari, le sono valse il titolo di molecola
prebiotica.
L’inositolo è una sostanza largamente diffusa in
natura e già nel 1980 Clements e Darnell
riportarono l’elenco completo degli alimenti in cui
esso è contenuto.
L’Inositolo
Concentrazione in mg di
Inositolo per ogni g di
alimento
Il mio-inositolo, uno dei nove
stereoisomeri dell’inositolo, è
uno zucchero semplice, che è
contenuto in alcuni alimenti
(legumi, noci, agrumi, cereali
integrali)

100. Biochimica dell’inositolo
Il legame del TSH al suo recettore attiva fisiologicamente due cascate post-recettoriali: una
via AMP ciclico-dipendente, coinvolta nella differenziazione cellulare e nella secrezione
ormonale, e una seconda via, stimolata da valori elevati di TSH, che coinvolge l’inositolo 3-
fosfato/diacilglicerolo, che regola la iodinazione della tireoglobulina.
L’alterazione della via segnale inositolo-dipendente può essere in parte, causa di disfunzione
tiroidea.
Il mio-inositolo, viene sintetizzato anche per via endogena a partire dal glucosio 6-fosfato.
Inoltre, l'inositolo è presente a livello delle membrane cellulari sotto forma di fosfatidil-

101. TSH signalling
Il TSHR attiva la produzione di cAMP quando il TSH lega uno solo dei
due siti disponibili
Il TSHR attiva sia la produzione di cAMP che di IP3 quando il TSH si lega
ad entrambi i siti disponibili.

102. Vie di segnale inositolo dipendenti:
Insulina, FSH, TSH, 5-HT
Biochimica dell’inositolo

103. • Nei tessuti animali, l’inositolo è abbondantemente
rappresentato soprattuto nel cervello (100-150mg per
100g di tessuto) e nei muscoli (15-180mg per 100g di
tessuto in relazione al tipo di muscolo e di animale).
• Elevate quantità di inositolo sono presenti nello
sperma e nell’oocita (in particolare nell’uovo di
gallina) e nell’embrione nel corso delle prime fasi di
sviluppo embrionale.
L’Inositolo

104. Nel 1988 Larner arrivò alla
conclusione che il myo inositolo ed il
D chiroinositolo fossero due
mediatori dell’azione insulinica [Larner
et al. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1988]
Inositolo e insulinoresistenza
LETTERATURA SCIENTIFICA

105. L’inositolo è presente nelle cellule in quattro diverse
combinazioni molecolari:
• Incorporato nei fosfolipidi che sono ancorati alla
membrana cellulare (dove viene successivamente
fosforilato) e partecipano alla complessa regolazione di
signalling dei fosfoinositidi;
• Come componente dei glicosilfosfoinositidi, presenti a
ridosso della superficie interna della membrana e che
svolgono un ruolo importante nell’attivazione di specifici
enzimi e nella modulazione delle interazioni tra cellule;
• Come polifosfati (IPx) alcuni dei quali estremamente
studiati, come l’IP3 nel metabolismo del calcio e IP5 e IP6
la cui funzione non è ben definita anche se promette di
essere di rilievo soprattutto in ambito oncologico;
• Inositolo nella sua forma elementare: come tale
costituisce il precursore delle precedenti vie biochimiche
e concorre inoltre a controllare il volume e l’osmolarità in
alcuni tipi di cellule;
Biochimica dell’inositolo
Il MYO è il tassello chiave che porta alla
formazione di tutti gli inositoli ed inositolo-fosfati,
i quali svolgono un ruolo ben preciso all’interno
della cellula

106. Terapia con mioinositolo
Il razionale dell’impiego del mio-inositolo
nell’ipotiroidismo subclinico risiede nel suo ruolo di
precursore della sintesi di diversi secondi messaggeri
coinvolti nella trasduzione del segnale di vari
ormoni, tra cui il TSH e l’FSH
Lo stesso TSH, a sua volta, induce la captazione di
mio-inositolo da parte del tireocita, ottimizzando
l'organificazione dello iodio

107. Studio randomizzato controllato in doppio cieco su 48 donne con
IS e tiroidite di Hashimoto (24 trattate solo con selenio e 24 trattate
con selenio e mio-inositolo per 6 mesi, selenio (83μg/die) e myo-
inositolo (600mg/die), ha mostrato come l’aggiunta del mio-
inositolo determinasse un miglioramento non solo del quadro
anticorpale, ma anche di quello ormonale tiroideo, rispetto ai
pazienti trattati solo con selenio

108. in una casistica più ampia di pazienti con elevati livelli Ab e
TSH compreso tra 3 e 6 mIU/L: dopo l’assunzione per 6 mesi di
compresse contenenti 600 mg di mio-inositolo e 83 μg di selenio
(sotto forma di L-selenometionina)
▼TSH, anti-TPO e anti-Tg
fT3 e fT4 mantenuti entro il range di normalità
miglioramento significativo sintomi correlati
alla tiroide (sintomi soggettivi valutati
mediante questionario)

109. Effetto immuno-modulatore del mio-inositolo-selenio con il
selenio in pazienti con tiroidite autoimmune in eutiroidismo.
Dopo 6 mesi di trattamento ▼ di CXCL10, una chemochina
IFN-indotta, marcatore di risposta immunitaria Th1.
Il trattamento combinato ▼ TSH, soprattutto quando nel range
alto della norma, ▼ del rischio di progressione verso una forma
subclinica o conclamata di ipotiroidismo.

110. il mio-inositolo, grazie alla sua azione di secondo
messaggero, può migliorare la risposta recettoriale al
TSH e contribuire a normalizzare i livelli di TSH in
pazienti con IS e TH

111. L’acqua di cocco regola le funzioni della
tiroide