SPERIMENTAZIONI
E RIGORE METODOLOGICO:
GLI INSEGNAMENTI DELL’EMATOLOGIA
Giuseppe Avvisati
Università Campus Bio-Medico
SPERIMENTAZIONI
E RIGORE METODOLOGICO:
Rappresenta una forma di Esperimento Pianificato
condotto su pazienti e disegnato allo scopo di definire
quale sia il migl...
•Deve seguire regole precise e passi
progressivi
•Richiede un’attenta valutazione etica
•Il medico deve operare per il ben...
Processo di Norimberga
"olocausto medico”
ventitre imputati (venti dei quali medici) sono comparsi
alla sbarra per rispond...
Le GCP
“Good Clinical Practice” (GCP) è un insieme di
linee guida internazionali che stabiliscono uno
standard di qualità ...
Le GCP sono un sistema con
responsabilità reciproche e in comune
Promotore
Comitato Etico
Autorità
Regolatorie
Sperimentat...
Le autorità regolatorie
Una parte essenziale del processo di
sperimentazione clincia è il rispetto di una serie di
regole ...
• Prima di poter sperimentare sugli esseri
umani un nuovo farmaco è necessario
dimostrare la safety (cioè la non tossicità...
Discovery Pre-clinica RICERCA CLINICA
Farmacov
igilanza
Fasi dello sviluppo di un farmaco
Fase I Fase II Fase III Fase IV
...
• Prima
somministrazione
uomo
• Tollerabilita’
• Farmacocinetica
• Farmacodinamica
• Pochi soggetti
Fase IVFase IIIFase I ...
GLI INSEGNAMENTI
DELL’EMATOLOGIA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
1924
IFN- Survival Advantage Over Hydroxyurea or
Busulfan in Patients
With Chronic Phase CML
Hehlmann et al. Blood. 1994;84:40...
PROBABILITY OF LEUKEMIA-FREE SURVIVAL
AFTER HLA-IDENTICAL SIBLING BMT FOR CML
1995 – 2000
PROBABILITY,%
Blast Phase (N = 2...
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Imatinib
83 pts in whom treatment with failed IFN alfa had failed
or who could not tolerate the drug
O’Brien et al, NEJM,2003 Mrch,
To date, the success of Imatinib in the treatment
of Chronic phase CML remains the best example
of successful targeted the...
Protocollo GIMEMA LLA Ph1+ 0201-B
Imatinib
Nilotinib
Dasatinib
LINFOMI NON HODGKIN
Richard I Fisher et al.: NEJM 1993; 328 : 1002-1006;
Rituximab, a chimeric anti CD-20 IgG1
monoclonal antibody, is effective when
given as a single agent in the treatment
of r...
Coiffier B et al.: NEJM 2002; 346:235-242
Guarire una leucemia senza
chemioterapia:
il caso della leucemia acuta
promielocitica
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MIGLIORI RISULTATI CON ALTE
DOSI DI DNR
PETTI MC et al 1987; SANZ MA et al 1988
Remissione Completa = 60-80%
Guarigione...
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1988
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ATRA da solo nella LAP
• Alto Tasso di RC
• No Aplasia
• Miglioramento della
Coagulopatia
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ATRA + CHT
Tasso di RC > 85 - 90%
Minori effetti collaterali
Maggiore possibilità di guarigione
32
L’approccio Italiano al
trattamento della LAP:
AIDA
33
Risultati dell’Induzione
Remissioni Complete 94.3
Morti in Induzione 5.45
Resistenza 0.25
Pz Valutabili per Induzione: ...
Sopravvivenza Globale
35
1997
APL-0406 Study in non-high risk
(GIMEMA-AMLSG-SAL)
R
Estey et al. Blood 2006;107:3469-73
Induction
ATRA
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Until CR
Conso...
COSA PORTARE A CASA
Il rigore metodologico nell’interpretazione
clinica dei vecchi trattamenti, associato al
corretto util...
Avvisati G. Sperimentazioni e Rigore Medotologico: gli insegnamenti dell'Ematologia: ASMaD 2014
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Avvisati G. Sperimentazioni e Rigore Medotologico: gli insegnamenti dell'Ematologia: ASMaD 2014

  1. 1. SPERIMENTAZIONI E RIGORE METODOLOGICO: GLI INSEGNAMENTI DELL’EMATOLOGIA Giuseppe Avvisati Università Campus Bio-Medico
  2. 2. SPERIMENTAZIONI E RIGORE METODOLOGICO:
  3. 3. Rappresenta una forma di Esperimento Pianificato condotto su pazienti e disegnato allo scopo di definire quale sia il migliore dei trattamenti possibili per i futuri pazienti affetti da una specifica condizione patologica Sperimentazione Clinica - I
  4. 4. •Deve seguire regole precise e passi progressivi •Richiede un’attenta valutazione etica •Il medico deve operare per il bene del Pz Sperimentazione Clinica- II
  5. 5. Processo di Norimberga "olocausto medico” ventitre imputati (venti dei quali medici) sono comparsi alla sbarra per rispondere di crimini di guerra e crimini contro l’umanità, specificatisi essenzialmente nella realizzazione di sperimentazioni disumane sui prigionieri dei campi di sterminio NORME ETICHE PER LA RICERCA
  6. 6. Le GCP “Good Clinical Practice” (GCP) è un insieme di linee guida internazionali che stabiliscono uno standard di qualità etico e scientifico per il disegno, la conduzione, la raccolta dati e la divulgazione di sperimentazioni che coinvolgono gli esseri umani.
  7. 7. Le GCP sono un sistema con responsabilità reciproche e in comune Promotore Comitato Etico Autorità Regolatorie Sperimentatore
  8. 8. Le autorità regolatorie Una parte essenziale del processo di sperimentazione clincia è il rispetto di una serie di regole necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in ciascuno stato. FDA: Food & Drug Administration,USA (1930) EMA: European Medicines Agency, Europa (1960) PMDA: Pharmac and Med Devices Agency (PMDA), Giappone (1950)
  9. 9. • Prima di poter sperimentare sugli esseri umani un nuovo farmaco è necessario dimostrare la safety (cioè la non tossicità e la tollerabilità) della molecola • Questo si ottiene con esperimenti di laboratorio in vitro o su animali La ricerca pre-clinica
  10. 10. Discovery Pre-clinica RICERCA CLINICA Farmacov igilanza Fasi dello sviluppo di un farmaco Fase I Fase II Fase III Fase IV Qualità Sicurezza Sicurezza+Efficacia Efficacia + Sicurezza
  11. 11. • Prima somministrazione uomo • Tollerabilita’ • Farmacocinetica • Farmacodinamica • Pochi soggetti Fase IVFase IIIFase I Fase II • Tollerabilita’ • Attività - Efficacia • Dose • < 200 PZ •Conferma dose • Studi comparativi • Indicazioni specifiche • Popolazioni specifiche • Eventi avversi/dosi •1000-3000 PZ • Conferma efficacia e tollerabilità in diversi setting assistenziali • Confronto con altri farmaci • Sviluppo di strategie terapeutiche • Benefici / rischi a lungo termine STUDI SPERIMENTALI
  12. 12. GLI INSEGNAMENTI DELL’EMATOLOGIA
  13. 13. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA 1924
  14. 14. IFN- Survival Advantage Over Hydroxyurea or Busulfan in Patients With Chronic Phase CML Hehlmann et al. Blood. 1994;84:4064. Busulfan (n=186) median survival 45.4 mo INF- vs busulfan: P=0.008 Proportionsurviving Years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 INF- (n=133) median survival 63.2 mo Hydroxyurea (n=194) median survival 56.0 mo
  15. 15. PROBABILITY OF LEUKEMIA-FREE SURVIVAL AFTER HLA-IDENTICAL SIBLING BMT FOR CML 1995 – 2000 PROBABILITY,% Blast Phase (N = 233) Accelerated Phase (N = 709) 0 20 40 60 80 100 Chronic Phase (N = 3,821) P = 0.0001 YEARS 0 1 2 3 4 65
  16. 16. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Imatinib
  17. 17. 83 pts in whom treatment with failed IFN alfa had failed or who could not tolerate the drug
  18. 18. O’Brien et al, NEJM,2003 Mrch,
  19. 19. To date, the success of Imatinib in the treatment of Chronic phase CML remains the best example of successful targeted therapy. B.Douglas Smith,: JNCI 2011;103: 2-4 Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia
  20. 20. Protocollo GIMEMA LLA Ph1+ 0201-B
  21. 21. Imatinib Nilotinib Dasatinib
  22. 22. LINFOMI NON HODGKIN
  23. 23. Richard I Fisher et al.: NEJM 1993; 328 : 1002-1006;
  24. 24. Rituximab, a chimeric anti CD-20 IgG1 monoclonal antibody, is effective when given as a single agent in the treatment of relapsed or refractory B cell NHL ( indolent and diffuse) Maloney DG et al: Blood 1997;90:2188-2195 McLaughlin P et al.: JCO 1998;16:2825-2833 Coiffier B et al.: Blood 1998; 92: 1927-1932 Foran JM et al.: JCO 2000;18: 317-324 RITUXIMAB
  25. 25. Coiffier B et al.: NEJM 2002; 346:235-242
  26. 26. Guarire una leucemia senza chemioterapia: il caso della leucemia acuta promielocitica
  27. 27. 27 MIGLIORI RISULTATI CON ALTE DOSI DI DNR PETTI MC et al 1987; SANZ MA et al 1988 Remissione Completa = 60-80% Guarigione = 15-30%
  28. 28. 28
  29. 29. 29 1988
  30. 30. 30 ATRA da solo nella LAP • Alto Tasso di RC • No Aplasia • Miglioramento della Coagulopatia
  31. 31. 31 ATRA + CHT Tasso di RC > 85 - 90% Minori effetti collaterali Maggiore possibilità di guarigione
  32. 32. 32 L’approccio Italiano al trattamento della LAP: AIDA
  33. 33. 33 Risultati dell’Induzione Remissioni Complete 94.3 Morti in Induzione 5.45 Resistenza 0.25 Pz Valutabili per Induzione: 807 %
  34. 34. Sopravvivenza Globale
  35. 35. 35 1997
  36. 36. APL-0406 Study in non-high risk (GIMEMA-AMLSG-SAL) R Estey et al. Blood 2006;107:3469-73 Induction ATRA ATO Until CR Consolidation ATO ATO ATO ATO 4 weeks on / 4 weeks off 2 weeks on / 2 weeks off Induction Consolidation Maintenance ATRA ATRA ATRAATRA ATRA MTX + 6MPIDA IDA IDAMTZ Until CR 2 years3 monthly cycles Chemo arm ATO arm
  37. 37. COSA PORTARE A CASA Il rigore metodologico nell’interpretazione clinica dei vecchi trattamenti, associato al corretto utilizzo delle nuove scoperte ha consentito di raggiungere ottimi risultati anche in patologie considerate a prognosi sfavorevole fino alla fine del secolo scorso. Questo è il maggiore insegnamento dell’ematologia negli ultimi 20 anni

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