Remedi Sergio. Ruolo della Ecografia e TC. ASMaD 2012
Theragnostics_18.10.12
1. XXIII Corso Residenziale di Aggiornamento
Moderna Radioterapia e Diagnostica per Immagini: dalla
definizione dei volumi alla radioterapia «adaptive»
Il glossario per il corso:
THERAGNOSTICS
Giovanna Mantini, Rosa Autorino,
Giuditta Chiloiro, Elisa Meldolesi
2. ….«Teragnostica è un termine coniato per una
nuova serie di tecniche che sfruttano le proprietà
di alcune particolari nanoparticelle per effettuare
contemporaneamente diagnosi e terapia a uno
stadio di precocità del tumore mai raggiunto
prima»
3. THERAGNOSTICS
Definizione: deriva dal greco
θεραπεία (therapeía) = cura/guarigione
γνῶσις (gnósis) = conoscenza
Uso delle informazioni di imaging per la
definizione del miglior iter terapeutico
per ogni singolo paziente.
Bentzen, Lancet Oncol 2005; 6: 112-17
4. PRIMA
• Staging
• Def. del target
•Planning
DOPO
(giorni … settimane)
• Diagnosi
RT FRAZIONATA
(mesi ... anni)
IGRT - In room Imaging
Off-line / On-line
Imaging Teragnostico
• Valutazione risposta
•Ripresa tumorale
•Tossicità tardiva
(prescrizione della dose
ottimizzata biologicamente)
•Tossicità precoce
Follow-UP
Bentzen SM, Radiother Oncol. 2005 Dec;77(3):227-30. Epub 2005 Nov 21
7. • Tecnologia avanzata
• Dosi sempre più conformate
• Necessità di un’adeguata identificazione
del target
8. DEFINIZIONE DEI VOLUMI
TC: con o senza m.d.c permette una descrizione
anatomica dei volumi di calcolo dosimetrico;
RM: eccellente contrasto dei tessuti molli;
PET: informazioni funzionali, consente di
visualizzare:
- attività proliferativa
- identificare le zone di necrosi;
- individuare le regioni ipossiche, radioresistenti.
10. TC con e/o senza m.d.c.
• Vantaggi:
– Elevata fedeltà anatomica;
– Alta risoluzione spaziale;
– Ridotti tempi di acquisizione e ricostruzione.
• Limiti:
- Ridotto contrasto dei tessuti molli.
11. RM con e/o senza m.d.c.
• Vantaggi:
– Ottima risoluzione a basso contrasto;
– Alto contrasto tra i tessuti molli.
• Limiti:
- Diffusione limitata;
- Problemi di distorsione spaziale
12. RM e definizione GTV
• Riduzione artefatti;
• Immagini nelle 3 dimensioni
14. PET
Valutazione metabolica e funzionale dei tessuti,
sfruttando il principio che:
• Tumore innescato da alterazioni funzionali/
metaboliche;
• Le anomalie funzionali precedono quelle
anatomiche;
• Qualora ci siano alterazioni strutturali spesso
difficili da evidenziare (lnf centimetrici)
BTV (Biological Target Volume)
15. PET
• Vantaggi:
– Maggiore accuratezza nella stadiazione clinica
(malattia metastatica)
– Migliore definizione dell’approccio terapeutico
più adeguato;
• Limiti:
- Bassa risoluzione spaziale
16. Su 26 pz:
• 8 modifica stadiazione TNM;
• 14 modifica piano 3DCRT;
• 3 atelectasia;
• 10 diagnosi N+;
• 1 nodulo polmonare omolaterale;
• V20, mean dose polmonare e
esofagea modificata.
T1N0 Stadio I
T1N2 Stadio IIIA
28. THERAGNOSTICS
Image Guided Radiation Therapy
(IGRT)
“IGRT refers broadly to treatment delivery using modern
imaging methods, such as CT, MRI, PET and Ultrasound,
in target and non-target structures and in RT definition,
design and delivery…”
“IGRT includes, but is not limited to, 3DCRT, IMRT,
stereotactic radiosurgery, stereotactic RT, and
brachytherapy…
RTOG Research Plan 2002-2003 IGRT Committee Report Michalski J, Purdy JA,
Gaspar L, et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:60-5
29. THERAGNOSTICS
Image Guided Radiation Therapy
(IGRT)
• Per una definizione piu’ specifica si puo’ distinguere tra:
IMAGE-BASED RT
USO DELL’IMAGING PER DEFINIRE VOLUMI DI
INTERESSE (TARGET ED ORGANI CRITICI) ED
ELABORARE IL PIANO DI TRATTAMENTO
IMAGE-GUIDED RT
USO DELL’IMAGING PER CONTROLLARE, SEGUIRE E MODIFICARE
IL TRATTAMENTO
Mundt AJ. Meeting on IGRT perspectives. - Congresso ASTRO Novembre 2006,
Philadelphia, PA, U.S.A.
30. THERAGNOSTICS
Image Guided Radiation Therapy
(IGRT)
Potenziale beneficio dell’imaging ad alte tecnologia per
Precisione nella definizione del target
Localizzazione quotidiana del target
Monitoraggio durante il trattamento
Dose-escalation al target
Tossicita’
35. THERAGNOSTICS
OBIETTIVI IGRT
SM
ITV
ERRORE DI SET-UP:
Rappresenta una variabilita’ intrinseca al
trattamento radioterapico dovuto agli
spostamenti verificatisi durante tutta la
durante del trattamento.
CTV
OAR
L’errore derivante dall’uso delle apparecchiature è molto piccolo se
esiste un buon programma di Assicurazione di Qualità
36. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
“ A set-up error is the difference between the actual and intended
position of the part of the patient that is irradiated”
Lecchi M, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008; 35: 821-837
Apparecchiature utilizzate per la verifica e la
correzione del set-up error:
Trattamento convenzionale: Digital Elettronic Portal Imaging (EPID)
IGRT: - Ultrasuoni
- KV or MV-cone beam CT (CBCT)
- Fiducials
37. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
Trattamento convenzionale: Elettronic Portal Imaging (EPID)
Vantaggi: Aggiustamenti immediati
Svantaggi:
- Immagine bidimensionale
- basso contrasto (MV)
- alte energie somministrate
- piccoli campi di irradiazione
38. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
IGRT: - Ultrasuoni
Vantaggi: Sistema di verifica che non richiede l’ausilio di surrogati per visualizzare il
target.
Svantaggi: - Utilizzabili solo Beam-off
- Variabilità inter-osservatore e depiazzamento delle strutture
in
seguito ad importante pressione delle strutture a livello pelvico
- Differenza nell’acquisizione delle Immagini TC-contouring vs Eco-verifica
39. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
IGRT: - CBCT
Varian Trilogy
Elekta Sinergy
Vantaggi:
- Maggior definizione dei tessuti (KV)
- controllo real time
- Immagini 3D
- Minor dose somministrata
- Possibilità di fluoroscopia e di utilizzare modalità di
immagine radiografica 2D
Svantaggi: - Lunghi tempi di acquisizione
- Movimenti del pz influenzano l’immagine 3D
40. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
IGRT: - Fiducials
Vantaggi: - possibilita’ di individuare il target anche con metodiche meno
sofisticate ( es. EPID)
Svantaggi: - Nessuna informazione sulla deformazione del target
- Nessuna informazione sulla posizione degli organi a rischio
41. THERAGNOSTICS
CORREZIONE DEL SET-UP ERROR
1. MATCH / SHIFT ON LINE ADAPTIVE ON LINE
CTV sim
CTV day
CTV day
2. MARKER MATCH / SHIFT ON LINE ADAPTIVE ON LINE
3. MATCH OFF LINE REPLANNING ADAPTIVE OFFLINE
CTV sim CTV day 1 CTV day2
CTV day 1
CTV day2
CTV sim
CTV day 1
CTV day2
CTV sim
43. THERAGNOSTICS
IGRT applicazioni cliniche: PROSTATA
- Martinez AA et al. (W. Beaumont Hosp), Int Radiat Oncol Biol Phys, 50 (5): 1226-1234, 2001
- Brabbins D et al. (W. Beaumont Hosp), Int Radiat Oncol Biol Phys, 61 (2): 400-408, 2005
“….. to seek a strategy to improve the accuracy and precision of dose delivery without
increasing margins”……
OFF-LINE ART ON-LINE ART
A
R
O T
F
F P
- R
L O
I C
N E
E S
S
44. THERAGNOSTICS
IGRT applicazioni cliniche: PROSTATA
- Martinez AA et al. (W. Beaumont Hosp), Int Radiat Oncol Biol Phys, 50 (5): 1226-1234, 2001
CONCLUDONO che
-questo tipo di Off-line ART incrementa la
possibilità
della
“dose-escalation”
e
l’applicabilità dell’ IMRT
- cl-PTV è nel 90% dei casi più piccolo del
generico PTV (CTV + 1 cm), cosa che permette
un risparmio dei tessuti circostanti (“doselimiting”)
46. primi giorni di terapia: 3 CB
primi giorni di terapia: 2 CB
1
4
47. primi giorni di terapia: 3 CB
primi giorni di terapia: 1 CB
2
4
48. primi giorni di terapia: 3 CB
primi giorni di terapia: 1 CB
2
3
4
49. primi giorni di terapia: 3 CB
primi giorni di terapia: 1 CB
2
4
50. primi giorni di terapia: 3 CB
primi giorni di terapia: 1 CB
2
5
4
51. Dalle 5 CB: PTV IGRT
PTV1-PTV2 IGRT
Margini al CTV1-CTV2 IGRT:
3 mm in ogni direzione
Vs
PTV1-PTV2
12 mm Caudale
2 mm Craniale
7 mm Circonferenziale
53. THERAGNOSTICS
IGRT PROSTATA: Esperienza UCSC
CONCLUSIONI
1) Riduzione (- 14%)
statisticamente significativa
del PTV1 (prostata)
2) tossicità rettale e vescicale in linea, se
non lievemente inferiori, a quelle riportate
in letteratura
3) tossicità rettale e vescicale risultavano
inferiori rispetto alle tossicità dei pazienti
trattati con tecniche non IGRT.
54. THERAGNOSTICS
IGRT applicazioni cliniche: PROSTATA
Ghilezan M et al. (W. Beaumont Hosp; Princess Margaret Hosp), Int Radiat Oncol Biol Phys,
60 (5): 1602-1610 2004
-Studio su 22 pazienti.
-Per ogni paziente viene acquisita una TAC di centraggio pre-trattamento sulla
quale viene elaborato un piano IMRT in maniera convenzionale e multiple TAC
durante il trattamento sulle quali viene modificato il piano stesso in base all’
“image of the day”
CONCLUDONO che
-il processo On-line IG-IMRT permette in media un aumento
della dose al target del 13% rispetto all’ IMRT tradizionale ma
non tutti i pazienti possono beneficiarne allo stesso modo
(per la diversa conformazione anatomica degli organi “doselimiting”, in particolare del retto); anzi, nel 27% dei casi il
vantaggio è < 5%
NECESSITÀ DI UNA DECISIONE OFF-LINE PER LA SELEZIONE DEI PAZIENTI
CHE POSSONO ESSERE TRATTATI CON VANTAGGIO MEDIANTE IL
PROCESSO ON-LINE IG-IMRT
55. THERAGNOSTICS
IGRT: clinical outcomes
•962 pz – low risk (n =400) , Intermediate/High risk (n = 562)
•Median follow-up: 5.5 years
•Median minimum dose covering cl-PTV: 76.5 Gy
• 5-year BC: 89% (p < 0.001)
- Low risk: 96%
- Intermediate/High risk: 83%
•No stat. significant differences in BC with stratification by RV
•Max chronic GI/GU toxicity
•No differences in GI/GU
toxicities stratified by RV
62. PROCESSO DI ADATTAMENTO DEL
TRATTAMENTO
OFF-LINE
“Adattamento del piano di trattamento e della
distribuzione di dose rispetto alle variazioni paziente
specifiche (random-sistematiche) dopo adeguato
campionamento”
l’accuratezza del trattamento
ridurre il volume trattato
Correzione
della
Variazione
sistematica
Correzione
della
Variazione
random
OTTIMIZZARE la distribuzione di dose
63. PROCESSO DI ADATTAMENTO DEL
TRATTAMENTO
OFF-LINE
1. Valutazione TC guidata della posizione del paziente e
degli organi interni
2. Correzione off-line delle variazioni sistematiche
paziente-specifiche
4D adaptive
3. Modifica off-line del piano (4D replanning) 4D adaptive
planning
planning
4. Verifica del replanning
MATCH OFF LINE REPLANNING ADAPTIVE OFFLINE
CTV simCTV day 1 CTV day2
simCTV
CTV day 1
CTV day2
CTV sim
CTV day 1
CTV day2
CTV sim
64. PROCESSO DI ADATTAMENTO DEL
TRATTAMENTO
OFF-LINE
Caratteristiche degli errori di set-up nella regione H & N
65. PROCESSO DI ADATTAMENTO DEL
TRATTAMENTO
OFF-LINE
Caratteristiche degli errori di set-up nella regione H & N
Larynx: the site of the largest systematic set up uncertainty in H & N region
Larynx: the site of the largest systematic set up uncertainty in H & N region
Internal motion secondary to swallowing and tongue movement
Internal motion secondary to swallowing and tongue movement
«The larynx and the tongue are attached to the hyoid bone, tongue movement may result in displacement of
«The larynx and the tongue are attached to the hyoid bone, tongue movement may result in displacement of
the larynx. Inspiration and expiration also causes displacement of the larynx, altough this displacement is usually
the larynx. Inspiration and expiration also causes displacement of the larynx, altough this displacement is usually
modest at rest. Videofluoroscopy can demonstrate 20-25 mm cranial-caudal and 3-8 mm anterior-posterior laryngeal
modest at rest. Videofluoroscopy can demonstrate 20-25 mm cranial-caudal and 3-8 mm anterior-posterior laryngeal
movement during swallowing of liquid»
movement during swallowing of liquid»
Cook et al, American J of Physiology-1989
Leonard RJ, Dysphagia, 15(3):146-52-2000
66. PROCESSO DI ADATTAMENTO DEL TRATTAMENTO
OFF-LINE
Caratteristiche degli errori durante il trattamento
nella regione H & N
Weight loss
Weight loss
Shrinkage
Shrinkage
Regression of primary tumor and nodal disease
Regression of primary tumor and nodal disease
and healthy tissues
and healthy tissues
4D adaptive
4D adaptive
planning
planning
the clinically meaningful thresholds for replanning are not
the clinically meaningful thresholds for replanning are not
yet known…
yet known…
G. S. Mageras and J. Mechalakos – Semin Radiat
Oncol. 2007,17(4)
67. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
Riduzione media di
volume parotideo:
28%
Shift mediale delle
parotidi altamente
correlato con calo
ponderale
Cambiamenti
anatomici
significativi dopo 34 sett.
Murshed et al, IJROBP 58(4), 2004
68. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
Dmean alle parotidi è > 10% rispetto al
piano iniziale
I margini ridotti miglioreranno il
risparmio delle parotidi di circa il 22%
da 5 a 0 mm
Wu Q et al, IJROBP 75(3)-2009
Il replanning settimanale può ridurre la
dose alle parotidi di circa l’8%
Castadot P et al, Semin Radiat Oncol 2010;20(2).
Riduzione volumetrica della parotide
omolaterale dell’1% per giorno di
trattamento
Spostamento di 3-4 mm alla fine del
trattamento
69. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
La risposta linfonodale al
trattamento porta le
parotidi medialmente, in
regioni a più alta dose
Replanning a 45 Gy:
risparmio medio di 3 Gy
per ciascuna ghiandola
Rischio di sottodosare
l’estensione
extracapsulare dei
linfonodi
Kuo et al, Am J Clin Oncol. 2006; 29(6)
70. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
Lancet Oncology, 2012
For adaptation of target volumes, the so-called elective clinical target volume (eg,
prophylactic nodal irradiation) must be distinguished from the so-called therapeutic
clinical target volume around a gross target volume. As change in the elective clinical
target volume is directly related to anatomical modifi cations, adaptation throughout
treatment seems justifi ed. For the clinical target volume around the gross target
volume, however, although planning studies show consistently that shrinkage of the
gross target volume enables isodose reduction, implementation of this procedure is not
recommended. The limited resolution of the imaging modalities raises the risk of
underdosing to part of the surrounding normal tissues still infi ltrated by tumour cells.
71. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
2 ys- LC: 95%
……Adaptive treatment without changes to target volume is
safe……
72. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT
3D conventional
treatment
VARIAZIONE TEMPORALE
4D
Adaptive
planning
planning target margin
l’apertura del fascio
contributo relativo del fascio
Adattare la distribuzione di dose
Aumentare la qualità del trattamento in corso
74. Adaptive Replanning in Head and neck IMRT:
verso il futuro
Off line-Adaptation
Off line-Adaptation
On Line- Adaptation
On Line- Adaptation
75. Esperienza UCSC: H&N (1)
TC
PT
RT
20 Gy
TC
PT
PT
RT
50 Gy
TC
PT
RT
PT
PT = Piano di trattamento ottimizzato sulla reale anatomia del paziente
PT
= Piano di trattamento ibrido: distribuzione di dose iniziale su anatomia modificata
(simula quella che sarebbe la distribuzione di dose senza replanning)
76. Esperienza UCSC: H&N (2)
A utocontouring & Dose
A di coregistrazione
Softwareccumulation
Obiettivi
deformabile
- Mantener e l’integr ità del piano iniziale
- A ssicur ar e coper tur a CTV
- Pr eser var e OaR
- Ottimizzar e dosimetr ia su nuova anatomia:
- r egr essione CTV
- per dita di peso
83. Valutazione del risultato
Valutazione del risultato
Calcolo coefficiente di Dice tra
- Str ucture Set ottenuto dalla contor nazione
MIM
Replanning recontouring
- Str ucture Set contornato manualmente ex
novo
sulla TC di Replanning
89. Quale imaging?
TAC
RMN
Riduzione volumetrica del
tumore
Enhancement della lesione
Differenza tra tumore e fibrosi,
effusione,
atelectasia
e
polmonite radio-indotta
PET-TC
Valutazione funzionale della
risposta
Specifici radiotraccianti
Scanner dedicati ad alta risoluzione
Timing????
90. PRIMA
• Staging
• Def. del target
•Planning
da: Soren M. Bentzen – modif. , 2006
DOPO
(giorni … settimane)
• Diagnosi
RT FRAZIONATA
(mesi ... anni)
IGRT - In room Imaging
Off-line
/
On-line
Imaging Teragnostico
(prescrizione della dose
ottimizzata biologicamente)
•Tossicità precoce
• Valutazione risposta
•Ripresa tumorale
•Tossicità tardiva
Follow-UP
Editor's Notes
{"71":"E’ stato notato che anche la risposta linfonodale causa un depiazzamentio delle parotidi in regione a più alta dose.\nMa attenzione al “recontouring” dei linfonodi perchè si potrebbe sottodosare l’eventuale estensione extracapsulare della malattia\n","60":"Un piccolo acceno al ruolo dell’imaging nell’ultima fase, quella del follow-up\n","77":"Anche nel nostro centro si sta andando verso questa direzione, in particolare le prime esperienze dell’adaptive off line nei tumori del testa collo prevedevano l’esecuzione di una TC dopo 20 Gy e una dopo 50 Gy con fusione delle immagini e creazione di un nuovo adpative planning. Anche se era stato visto che un replanning troppo presto non era utile nell’identificazione delle variazioni sia del tumore che degli organi a rk.\n","66":"L’imaging ci aiuta nell’identificazione degli errori di set-up, che naturalamente nella regione testa collo sono cmq minime grazie alle maschere termoplastiche che vengono utilizzate come sistemi di immobilizzazione. Ma DI ESSI CMQ BISOGNA TENER CONTO PER L’EsPANSIONE DEL PTV\n","72":"E infatti come ci ricorda Gregoire in questo articolo di qualche mese fa, ancora l’utilizzo dell’imaging per il replanning del CTV non è raccomandato per il rischio di sottodosarlo\n","61":"Come tutti sappiamo, durante il trattamento radiante possono verificarsi delle variazioni INTERFRAZIONI: legate al posizionamento del paziente o alla risposta tumorale…… oppure delle variazioni intrafrazione che invece sono più legate agli atti del respiro alla cinetica cardiaca o al diverso grado di riempimento degli organi.\n","78":"Siamo passati oggi invece all’utilizzo di software per la coregistrazione deformabile che hanno come obiettico quello di\n","67":"Nell’ambito della regione testa-collo, la laringe viene considerata la sottosede con maggiori incertezze legate al movimento della lingua che possono causare degli errori durante il trattamento\n","73":"Quindi sicuro è un adaptive treatment senza modifche al volume target;\nquindi l’imaging è utile nel replanning soprattutto per ridurre la dose agli OAR per contenere la tossicità\n","62":"Come tutti sappiamo, durante il trattamento radiante possono verificarsi delle variazioni INTERFRAZIONI: legate al posizionamento del paziente o alla risposta tumorale…… oppure delle variazioni intrafrazione che invece sono più legate agli atti del respiro alla cinetica cardiaca o al diverso grado di riempimento degli organi.\n","90":"Un piccolo acceno al ruolo dell’imaging nell’ultima fase, quella del follow-up\n","68":"Ma forse più evidenti con l’imaging sono le variazioni che si verificano durante il quali la perdita di peso, la riduzione volumetrica delle parotidi oppure variazioni del tumore stesso, sia del T che dell’N. Per risolvere queste variazioni viene creato off line un 4D adaptive planning\n","74":"Con l’imaging posso intercettare una variazione temporale, passando così da un 3D…………\n","63":"Nell’ambito della VARIAZIONE INTERFRAZIONE si possono distinguere:\nUna componente sistematica che fa riferimemnto alla……………….\nUna componente Random legata alla variazione casuale…..\n","69":"L’imaging è quindi utile per evidenziare le variazioni di volume e di posizione delle parotidi durante il trattamento. Diversi studi di sono soffermati su ciò e quindi sulla necessità di un replanning.\nBarker in un lavoro pubblicato nel 2004 ha quantificato le variazioni geometriche ed anatomiche che si possono verificare. I 14 pz venivano sottoposti a una TC 3 vv a sett durante il trattamento. E dall’ analisi dei dati è emersa:\n-una riduzione media del volume parotideo del 28%\n-c’ è una variazione volumetrica sia del tessuto normale che tumorale e questo può causare uno shift delle parotidi\n-le più significative variazioni delle strutture anatomiche, dei contorni, si verificano durante la seconda metà del trattamento.\n","75":"Si stanno sempre più diffondendo metodiche di implementazione tecnica del processo di adaptive planning;\nVengono utilizzati algoritmi di registrazione delle immagini e tecniche di segmentazione che consentono di ridurre il time consuming e quindi potrebbero portare al passaggio dall’off-line adaptation all’Online adaptation\n","64":"Per cercare di ridurre queste variaizoni random e sistematiche che si possono verificare durante il trattamento, l’imaging può aiutarci per adattare il piano di trattamento alle variazioni paziente specifiche in modo da aumentare l’accuratezza del trattamento e ridurre il volume trattato ed ottenere quindi una ottimizzazione della distribuzione della dose.\n","70":"Ci sono ancora due studi che hanno valutato tramite l’imaging la variaizone della dose alla parotidi, in particolare Wu nel suo lavoro ha valutato che la D mean alle parotidi nel adaptive planning è > 10% rispetto al piano iniziale e che un replanning sett può ridurre la dose alle parotidi di circa l’8%.\nAncora un più recente lavoro del gruppo del Prof Gregoire ha sottolineato uno spostamento delle parotidi di 3-4 mm alla fine del trattamento con una riduzione anche del volume parotideo, di circa 1% per giorno di trattamento.\n","76":"Si stanno sempre più diffondendo metodiche di implementazione tecnica del processo di adaptive planning;\nVengono utilizzati algoritmi di registrazione delle immagini e tecniche di segmentazione che consentono di ridurre il time consuming e quindi potrebbero portare al passaggio dall’off-line adaptation all’Online adaptation\n","65":"L’imaging, quindi la TC, viene usata per la valutazione della posizione del pz e degli organi interni, sulla base delle quali viene fatta una correzione off-line delle variaizoni sistematiche paziente specifiche. Si modifica il piano e quindi ancora l’imaging nella fase del replanning. Questo porta ad ottenere un 4D adaptive planning off line.\n"}