Presentazione a cura del Dottor Orazio Fallae la Dottoressa Stefania Falcone - "TIROIDE 2018 Nuovi approcci diagnostici e terapeutici" - Roma 24/11/2018

2. DEFINIZIONE DI OSTEOPOROSI
Linee guida SIOMMMS 2015
L’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e
da alterazioni qualitative (macro e microarchitettura, proprietà materiali) che si accompagnano
ad aumento del rischio di frattura. Vengono definite primitive le forme di osteoporosi che
compaiono dopo la menopausa (postmenopausale) o comunque con l’avanzare dell’età (senile).
Le Osteoporosi secondarie sono quelle determinate da un ampio numero di patologie e farmaci.

3. OSTEOPOROSI FARMACO-INDOTTE
 Particolare rilievo tra le forme secondarie di osteoporosi
assume per gravità e frequenza l’osteoporosi farmaco-
indotta che sta diventando una patologia sempre più
comune ed è responsabile di un aumento significativo di
morbilità e mortalità.
 Circa dal 20 al 30% delle donne osteoporotiche in
postmenopausa ed oltre il 50% degli uomini sono affetti da
osteoporosi indotta da farmaci
 L'aumentata longevità è possibile anche grazie a numerosi
farmaci, specialmente assunti dagli anziani.
 Alcuni dei farmaci assunti per malattie croniche possono
avere effetti negativi sullo scheletro, non solo perché
diminuiscono la massa ossea, ma anche perché
aumentano il rischio di fratture da fragilità
Barbosa A.P, Mascarenhas M.R. – Iatrogenic Osteoporosis - 2015

4. MECCANISMI OSTEOPOROTIZZANTI
1. aumentata attivazione osteoclastica e induzione di un elevato turnover
2. soppressione diretta della neoformazione ossea osteoblastica
3. inibizione della normale mineralizzazione osteoide

5. Un basso valore di densità minerale ossea (BMD) è uno dei maggiori fattori di rischio di fratture.
In teoria, tutte le sostanze in grado di stimolare il riassorbimento osseo o di inibirne la neoformazione
riducono la BMD e aumentano il rischio di fratture

6. Gli ormoni tiroidei
influenzano il
metabolismo e la
struttura ossea

7. Un secolo fa’ Von Recklinghausen descrisse
la condizione dell’osso in corso di
tireotossicosi

8. L’ipertiroidismo e’ una
delle malattie endocrine
classicamente associate
con osteoporosi

9. L’ipertiroidismo è associato a un
maggior rischio di osteoporosi e
frattura, specie nelle donne dopo
la menopausa.

10. L’effetto dell’ipertiroidismo sul
metabolismo e sul rimodellamento osseo
e’ stato accuratamente descritto con
dimostrazione che la T4 e la T3 possono
stimolare direttamente il
osseo «in vitro».

11. Inoltre Il TSH e’ un
regolatore chiave del
over osseo
La perdita ossea e’ una
conseguenza della
carenza di TSH, insieme
agli ormoni tiroidei in
eccesso.

12. La maggiore perdita di massa ossea si
verifica allorchè il trattamento con L-T4
sopprime i livelli di TSH.
I bassi livelli di TSH, indipendentemente
dai livelli di ormoni tiroidei, possono avere
un effetto negativo sull’osso

13. Negli ultimi anni sono emerse nuove
evidenze che dimostrano che il TSH esercita
effetti diretti sul rimodellamento
interagendo con recettori specifici espressi
nelle cellule ossee.

14. Studi in letteratura suggeriscono che il TSH
esogeno somministrato in maniera
intermittente o a basse dosi inibisce il
riassorbimento osseo in topi ratti e uomini
(tiroidectomizzati totali), senza incidere sui
livelli sierici degli ormoni tiroidei
I

15. Pertanto il TSH potrebbe avere una azione
anabolizzante
La somministrazione intermittente di TSH
migliora la qualita’ e forza dell’osso in
roditori eutiroidei estrogeno-deficienti.

16. Un recente studio di Baliram et al. indica
che il TSH effettivamente ha un effetto
diretto sul tessuto osseo.

17. In questo studio usando modelli murini i
ricercatori hanno dimostrato che il TSH ha
una azione stimolante diretta sugli
osteoblasti nella formazione dell’osso.

19. Invece, la relazione tra
ipotiroidismo subclinico e
rischio di fratture è stata
esplorata solo in pochi studi
osservazionali

20. L’analisi dei dati aggregati degli
studi di qualità più elevata non ha
evidenziato un significativo
incremento del rischio di frattura.

21. ENDOCRINOPATIE che danno
osteoporosi
 Ipogonadismo
 Ipercortisolismo
 Iperparatiroidismo primitivo
 Iperprolattinemia
 Tireotossicosi
 Acromegalia
 Diabete

23. Ossa e terapie per la tiroide..
.. una ‘relazione pericolosa’?

24. IPERTIROIDISMO e METABOLISMO OSSEO
• La sequenza attivazione-riassorbimento-
inversione-formazione normalmente dura
circa 200 giorni
• Nell’ipertiroidismo tale durata è
significativamente ridotta: l’ipertiroidismo
determina un aumento del T.O., un
accorciamento del ciclo del remodeling
osseo e disaccoppiamento del remodeling
osseo → perdita ossea fino al 10% di osso
remineralizzato per ciclo di remodeling
• L’ipotiroidismo puo’ determinare un
allungamento del ciclo di remodeling
osseo
• Bilancio negativo tra riassorbimento e
formazione
Bassetti JH et al - The molecular actions of thyroid hormone in bone Trends Endocrinol Metab. 2003 Oct;14(8):356-64.

25. TERAPIA CON ORMONI TIROIDEI E
METABOLISMO OSSEO
Il trattamento cronico con ormoni tiroidei e il suo rapporto con l’osteoporosi è una delle aree in cui è stato
fatto il maggior lavoro in questi anni.
Due obiettivi terapeutici ben diversi:
TRATTAMENTO SOPPRESSIVO
sopprimere i livelli di TSH (per esempio, nel
trattamento utilizzato dopo tiroidectomia e/o
terapia radioablativa nei carcinomi tiroidei
differenziati)
TERAPIA SOSTITUTIVA
normalizzare il TSH (come quella
utilizzata nell’ipotiroidismo
autoimmune primario)

26. EFFETTI DELL’IPERTIROIDISMO
SUBCLINICO ESOGENO sulla BMD
Effetti dell’ipertiroidismo subclinico
esogeno sulla BMD

27. TERAPIA SOSTITUTIVA CON LEVOTIROXINA e
BMD

28. Pérdida de masa ósea en los pacientes estudiados. Aunque hay
una alta prevalencia de pérdida de masa ósea, tan sólo un 14%
tendrían una osteoporosis establecida
EFFETTO SULLA BMD
INDIPENDENTE DALLA DOSE

29. TERAPIA SOSTITUTIVA CON
LEVOTIROXINA e BMD
Una terapia sostitutiva appropriata non ha effetti sulla BMD
Ma un eccesso di dosaggio può ridurre la BMD, anche nelle
donne in premenopausa

30. Effetti dell’ipertiroidismo subclinico
esogeno sulla BMD
TERAPIA SOPPRESSIVA CON
LEVOTIROXINA e BMD

31. 13 studi su pazienti con ipertiroidismo subclinico

32. 41 studi – 1250 pazienti in terapia sostitutiva o soppressiva

33.  In nessuno studio, nelle donne in premenopausa la
terapia soppressiva con L-tiroxina aveva effetti
negativi sulla BMD
 Nelle donne in postmenopausa, vi era una perdita
significativa della BMD del 0,7-1,39% per anno
rispetto a quella dei controlli, soprattutto a livello
dell’osso corticale rispetto a quello trabecolare.
Meta-analisi degli studi sugli effetti della terapia
soppressiva con LT4 sulla colonna lombare nelle
donne in post-menopausa.
Ciascuno studio è visualizzato con il suo effetto considerando il 95% di intervallo
di confidenza.
L’ultima linea mostra l’effetto combinato degli studi

34. 34 uomini
Dosi soppressive di LT4 per 10 anni

35. • 34 uomini in terapia soppressiva con
LT4
• Valori individuali di BMD (Z score)
lombare e femorale
• Non significativi effetti negativi
sull’osso
Le bande orizzontali indicano il valore medio in ciascun sito
di misura

36. 66 paz
55 donne (33 postM)
11 uomini
Osservazione: 12-16 mesi

37. 88 donne tiroidectomizzate per
CTD vs 88 controlli

38. Lack of deleterious effect on bone mineral density of long-term thyroxine
suppressive therapy for differentiated thyroid carcinoma.
Reverter L et al. – Endocr Relat Cancer - 2005
88 pazienti donne con pregresso
CTD:
44 in premenopausa
44 in postmenopausa
Barre nere= controlli
Barre bianche= paz con LT4

40. Effetti della tireotossicosi sulla BMD
(Terapia soppressiva nel CDT)
Donne in premenopausa e maschi: lievi o assenti
cambiamenti della BMD, ma alcuni lavori hanno risultati
diversi
Donne in menopausa: riduzione della BMD, ma alcuni
lavori danno risultati contrastanti

41. PERCHE’DATI DISCORDANTI?
(studi recenti VS studi vecchi)
Negli ultimi 20-25 anni, sono state usate dosi più basse di L-tiroxina, utilizzando la dose minima e
personalizzata per ottenere una soppressione lieve di TSH, soprattutto nei pazienti con malattie
tiroidee benigne.
↓
Risultati differenti negli studi recenti vs studi vecchi
↓
una minore soppressione di TSH può minimizzare il rischio di osteoporosi
INTROITO DI CALCIO

42. Raccomandazione 59 (Linee Guida ATA)
Qual è il grado appropriato di soppressione del TSH nei
nuovi pazienti?

a. Nei pazienti ad alto rischio di recidiva è suggerita la soppressione del TSH (< 0.1 mU/L) (raccomandazione forte,
evidenze di qualità moderata).

b. Nei pazienti a rischio intermedio è suggerita una terapia semi-soppressiva (TSH 0.1-0.5 mU/L) (raccomandazione
debole, evidenze di qualità bassa).

c. Nei pazienti a basso rischio, sottoposti o meno ad ablazione del residuo (condizione che secondo le stesse LG
dovrebbe essere poco frequente) e con valori di Tg indosabile, il TSH può essere mantenuto ai limiti bassi del range di
normalità (0.5-2 mU/L) (raccomandazione debole, evidenze di qualità bassa).

d. Nei pazienti a basso rischio, sottoposti o meno ad ablazione del residuo e con valori di Tg "bassi", il TSH può essere
mantenuto ai limiti bassi o poco sotto il range di normalità (terapia semi-soppressiva: 0.1-0.5 mU/L) (raccomandazione
debole, evidenze di qualità bassa).

e. Nei pazienti a basso rischio trattati con la sola emitiroidectomia (condizione che secondo le stesse LG dovrebbe
negli anni divenire più frequente), il TSH deve essere mantenuto nella media del range di normalità o poco al di sotto
(0.5-2 mU/L). Se questa condizione si realizza senza terapia con LT4, non è necessario avviare il trattamento ormonale
(raccomandazione debole, evidenze di qualità bassa).

43. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 Dec;111(8):455-70
CONCLUSIONI:
Sulla base degli studi attuali non ci sono prove sufficienti sull'effetto negativo
della LT4 sulla BMD
Tutti gli studi devono tener conto degli importanti inconvenienti metodici.
Sono necessari studi longitudinali di alta qualità in pazienti omogenei con
dimensioni campionarie sufficienti per poter affermare se e come la levotiroxina
ha effetti sulla BMD.

44. EFFETTI DELL’IPERTIROIDISMO SUBCLINICO
ESOGENO sul RISCHIO DI FRATTURA

45. 37 donne con malattia tiroidea(23%) e 45 (32%) donne senza malattia tiroidea avevano una frattura Non vi era una
differenza significativa tra questi due gruppi nel numero e tipo di frattura.
La dose di L-tiroxina e la durata della terapia o malattia non determinava effetti sulla comparsa di fratture in donne con
malattia tiroidea.
Tuttavia, nelle donne con una storia di ipertiroidismo (9 di 32) o affette da CDT (2 di 11) la comparsa della prima frattura
avveniva significativamente in tempi più precoci rispetto a quelle senza malattia tiroidea.

46. LIMITE:
A)Lo studio includeva
donne con ipertiroidismo
subclinico esogeno ed
endogeno.
B) i dati di FT3 e FT4 non
erano riportati → non è
noto se i pazienti con
basso TSH avevano un
ipertiroidismo subclinico o
piu severo.

47. La frattura femorale era
significativamente
associata con la terapia
con L T4, nei maschi
No nelle donne,
(dopo correzione per
fattori confondenti).
LIMITE: questo studio
non selezionava i
pazienti con TSH basso
vs quelli con TSH
normale.

48. 48
• STUDIO RETROSPETTIVO (da
gennaio 2005 a giungo 2006)
• Database ass.sanitaria coreana
• 11.155 over 65 aa in LT4
sostitutiva (monoterapia)
1) ≤50 μg/die
2) 51 a 100 μg/die
3) da 101 a 150 μg / ie
4) > 150 μg / die.

49. Nonostante alcuni limiti (mancanza della registrazione delle prescrizioni mediche - validità delle diagnosi di
frattura e/o di ipotiroidismo) lo studio ha anche alcuni punti di forza:
1. L’utilizzo di un database HIRA accurato
2. Corretta indicazione dei tempi di assunzione-durata e dosaggio dei farmaci
Lo studio fornisce prove di un'associazione tra il rischio di fratture e dosaggio di levotiroxina, in base alla
severità dell’osteoporosi.
CONCLUSIONI: Dosi prescritte di levotiroxina> 150 μg / die erano associate ad un più alto rischio di frattura
nelle pazienti over 65 affette da osteoporosi severa
Ulteriori studi sono necessari per stabilire il rapporto rischio-beneficio, ma i medici dovrebbero preoccuparsi del
potenziale sovra-trattamento di levotiroxina nelle donne anziane con storie di osteoporosi grave.
RISCHIO DI FRATTURA DOSE-
DIPENDENTE

50. Una recente metanalisi ha valutato la relazione
tra disfunzione tiroidea subclinica (sia Ipo che
Iper) e rischio di fratture.
Sono stati analizzati i dati di 7 di 53 studi (50.245
partecipanti con 1966 fratture d’anca e 3281
fratture non vertebrali)

51. I risultati di questa metanalisi sono coerenti con dati già
presenti in Letteratura, che mostrano:
1) l’effetto della terapia soppressiva con LT4 nel determinare
una significativa perdita di massa ossea nelle donne in età
postmenopausale
2) l’effetto benefico del trattamento con anti-tiroidei o
radioiodio nel frenare la perdita di massa ossea in donne in
post-menopausa con Ipertiroidismo subclinico

52. 3) una forte relazione dose-risposta
tra l’uso di LT4 e rischio di frattura,
in soggetti di entrambi i sessi e di età
> 70 anni

53. Anche se le conclusioni di questa metanalisi
dovrebbero essere rafforzate da altri studi
osservazionali di ampie dimensioni ed elevata
qualità, lo studio mostra un aumento del
rischio di frattura (d’anca e non vertebrali), nei
soggetti con Iper, sia endogeno che iatrogeno,
soprattutto se anziani, in entrambi i sessi.

54. Questi risultati sono importanti per la pratica clinica e
sostengono le raccomandazioni di:
1) trattare i soggetti > 65 anni con Iper endogeno,
soprattutto se con TSH < 0.1 mIU/L;
2) evitare, nel trattamento dell’ipotiroidismo, un
eccesso di terapia sostitutiva, con valori di TSH <
0.1 mIU/L, specialmente nelle persone anziane e nelle
donne in età post-menopausale;

55. 3) evitare la terapia soppressiva del nodulo tiroideo
nelle donne in età post-menopausale e nelle persone
meno giovani;
4) considerare l’età post-menopausale e l’età
avanzata come fattori di rischio di effetti avversi nei
soggetti destinati a terapia soppressiva per carcinoma
tiroideo differenziato.

56. • Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale sviluppo e la funzione dello scheletro
umano.
• Non è ancora chiaro se i cambiamenti ossei osservati in stato di tireotossicosi siano più
correlati alla mancanza di TSH o più all'eccesso di ormoni tiroidei o ad entrambi.
• Una condizione di ipertiroidismo porta a una riduzione della BMD e ad un aumentato
rischio di fratture.
• Anche l'ipertiroidismo subclinico causa una leggera riduzione della BMD e un aumento
del rischio di fratture, ma solo negli uomini e nelle donne in postmenopausa
• Quindi le dosi soppressive di T4 possono contribuire a ridurre la BMD e ad aumentare il
rischio di frattura fondamentale personalizzare la terapia

58. 23 anni di followup (38-61 anni)

61. LE «RELAZIONI PERICOLOSE» in NOTA 79

64. DENSITOMETRIA OSSEA A DOPPIA ENERGIA:
La DEXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry)
rappresenta il test diagnostico di scelta

65. Determinanti della resistenza scheletrica
N. B: L’aumento del rischio di frattura non è necessariamente correlato ad una riduzione della BMD

66. TRABECULAR BONE SCORE
 Il parametro indice di qualità della
microarchitettura ossea ricavato dalle
immagini DXA lombari quantificando le
variazioni locali dell’intensità dei pixel.
 Studi sia cross-sectional che longitudinali
indicano che il TBS è in grado di discriminare
soggetti con fratture da quelli del gruppo di
controllo e che il potere discriminante del TBS è
uguale o maggiore a quello della BMD.
 Questo parametro fornisce un maggiore
potere discriminante rispetto alla sola BMD.
 L’impiego del TBS appare particolarmente
utile nella classificazione dei soggetti a
rischio per frattura da fragilità con valori di
BMD che rientrano nel range normale o di
osteopenia sia primitiva che secondaria.

67. LA MORFOMETRIA
VERTEBRALE
NEL CASO IN CUI IL RILIEVO DI UNA FRATTURA FOSSE DUBBIO, È
NECESSARIA UNA VALUTAZIONE MORFOMETRICA, ESEGUITA
DA UN ESAMINATORE ESPERTO IN QUESTO TIPO DI INDAGINE
(RADIOLOGIA CONVENZIONALE )
 METODICA DEXA
Frattura a cuneo (regione dorsale)
Frattura a lente biconcava o a coda di
pesce (regione lombare)
Frattura da compressione (collasso o a
focaccia)

68. Paziente che ha avuto una grave frattura e una frattura
moderata nella colonna vertebrale. Tre anni dopo una
seconda radiografia ha rivelato una nuova frattura.
VALUTAZIONE RADIOGRAFICA DELLE FRATTURE
“Effetto domino”
La morfometria vertebrale si
esegue misurando le tre altezze,
anteriore, centrale e posteriore di
ciascun corpo vertebrale

69. MORFOMETRIA VERTEBRALE TRAMITE
DEXA

70. UOC ENDOCRINOLOGIA CTO ALESINI
(Direttore PROF. ANDREA FABBRI)

71. Linee guida per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi 2016
Esami ematochimici
FT3
FT4TG
ATG
ATPO
TRAB
Calcitonina

73. NEOFORMAZIONE RIASSORBIMENTO
NTX
(telopeptide N-terminale) S e U
DPD
(idrossipiridinolina) U
CTX
(cross-links dell’idrossipiridinolina) U
ALP ossea
(fosfatasi alcalina ossea) S
OSTEOCALCINA S
PICP
(peptide C-terminale del coll tipo 1) S
PINP
(peptide N-terminale del coll tipo 1) S
LP
(lisilpiridinolina) U
MARCATORI DEL METABOLISMO OSSEO

76. Measurement of Bone Collagen Degradation in Hyperthyroidism and During Thyroxine Replacement Therapy Using Pyridinium Cross-Links as Specific Urinary Markers*

78. Linee guida per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi 2016
ESAMI EMATOCHIMICI

79. CONCLUSIONI
• Alcuni dati suggeriscono un ruolo benefico della vitamina D nella gestione della
patologia tiroidea.
• Tuttavia, è stata segnalata solo un'ambigua relazione causale e ci sono pochi dati da
studi interventistici quindi il potenziale preventivo e terapeutico della vitamina D o il suo
analogo nelle malattie della tiroide rimane dibattuto.
• Sono necessari studi randomizzati e controllati a lungo termine per determinare
se gli individui con bassi livelli di 25 (OH) D sono a maggior rischio di sviluppare
tireopatie autoimmunitarie e cancro della tiroide e per fornire informazioni
sull'efficacia e sulla sicurezza della vitamina D come strumento terapeutico

80. INTERVENTI NON FARMACOLOGICI NELLA
PREVENZIONE E NEL TRATTAMENTO
DELL’OSTEOPOROSI
1. Approccio nutrizionale
 (calcio- vitaminaD)
2. Attività fisica
3. Prevenzione delle Cadute

81. Armamentario terapeutico

82. INTERVENTI FARMACOLOGICI
 Anticatabolici
 Terapia ormonale sostitutiva nelle donne in menopausa
 Bisfosfonati
 Modulatori selettivi del recettore per gli estrogeni (SERMs)
 Denosumab con PT semestrale/annuale ( medici specialisti autorizzati)
 Farmaci Anabolici
 Teriparatide con PT semestrale (medici specialisti autorizzati)
 Farmaci a doppia azione
 Ranelato di Stronzio (L’uso di ranelato di stronzio è attualmente ristretto al trattamento dell’osteoporosi severa nelle
donne in postmenopausa o negli uomini adulti ad alto rischio di fratture, per i quali il trattamento con altri medicinali approvati
per la terapia dell’osteoporosi non sia possibile)

84. TAKE HOME MESSAGES
Gli ormoni tiroidei sono fondamentali
determinanti nella formazione, nel
mantenimento dell’equilibrio e della
resistenza ossea

85. TAKE HOME MESSAGES
 Non demonizziamo la terapia con gli ormoni tiroidei !!!
 Dosi corrette non danneggiano l’osso
 Particolare attenzione allo stato dell’osso nelle donne in
menopausa che necessitano di terapia soppressiva
 Ma anche nelle donne prima della menopausa e negli uomini
soprattutto se coesistono altri fattori di rischio
 Accurata e personalizzata correzione dell’ipotiroidismo

86. Più che uno scontro…

87. ..un incontro!

88. Grazie a tutti
per la gentile attenzione
Quintus Horatius Flaccus
(Venosa 8,12,65 a,C- Roma 27.11. 8 a.C)