1. Meme Kanserinde Hormonal Risk Faktörleri Dr. Başak Oyan Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümü 26.3.2011, Ankara

2. Meme kanseri (MK) Meme Kanseri Diyet Yaş Geneti k Çevresel Hayat stili Hormon lar

3. Hormonal risk faktörleri Hayatboyu östrojen maruziyeti meme kanserinin en önemli sebebidir Endojen östrojen maruziyeti Cinsiyet (K:E=100:1) Endojen hormon maruziyeti Yaş Menarş yaşı (<12 yaş) Menapoz yaşı (>55 yaş) Postmenopozal obesite Reprodüktif faktörler Nulliparite İlk doğum yaşı (>30 yaş) Doğum sayısı Laktasyon olmaması Riskte azalma Erken ooferektomi İlk doğum <20 yaş Emzirme >16 ay Eksojen östrojen maruziyeti Oral kontraseptif kullanımı (uzun süreli)?? HRT >5 yıl

4. Risk i Artıran Faktörler >4.0 2.1-4.0 >65 y vs. <65 y Postmenapozal meme yoğunluğu Artmış kemik yoğunluğu (postmenapozal) Endojen östrojen maruziyetini gösterir

5. Aralık 2000: Östrojenin karsinojen olduğu ilan edildi. E ndometr ium ve meme kanseri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Ağustos 2005 raporu: Östrojen kadınlarda karsinojendir. Kanser riski hayatboyu östrojen maruziyeri ile ilişkilidir. Meme kanserinde hormonların rolü

6. Endojen östrojen maruziyeti

7. Yaş

8. Endojen östrojen maruziyeti Erken menarj (<12 yaş) Her 2 yıllık gecikme: %10 risk azalması Geç menopoz (>55 yaş) Her 1 yıllık gecikme: %1.03 risk azalması (HRT ile oluşan riske eşit) Bilateral ooferektomi <40 yaş: Koruyucu Hsieh CC et al. Int J Cancer. 1990;46(5):796 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997;350:1047 Brinton LA et al. Cancer Invest. 1988;6:245

9. Obezite Postmenopozal obesite: Risk artar Sebep: Yağlı dokuda estrojen dönüşümü, artmış insulin ve IGF-1? >80 kg vs. <60 kg BMI 33 vs 21 Menopoz sonrası >10 kg  : %18 risk artışı Premenopozal obezite: Risk azalır Sebep: Anovulatuvar sikluslar, düzensiz mens %25 risk artışı van den Brandt PA et al. Am J Epidemiol. 2000;152(6):514. Eliassen AH et al. JAMA. 2006;296(2):193 . Gunter MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101(1):48-60.

10. Reprodüktif Faktörler

11. Meme dokusunun gelişimi

12. Meme gelişimi Meme dokusu, doğum sırasında gelişimini tamamlamamıştır. Memenin maturasyonu, miyadında doğum yaptıktan sonra tamamlanır.

13. Meme Kanallarının Gelişimi Farklılaşma hamilelik ile olur

14. Tip 1: Püberte öncesi Az sayıda Tip 1 lobül Tip 2: Püberte ve sonrası Püberte sırasında: Artmış östrojen  tip 2 lobüller Yaş ilerledikçe: Östrojen  Tip 1 ve 2 lobüllerde büyüme Tip 3: Hamilellik > 32 hafta Büyüme durur, tip 1 ve 2 lobüllerin kanser oluşturma potansiyeli kalmaz Tip 4: Laktasyon Non-kanseröz lobüller 2 yaş

15. Proliferasyon düzeyi 60 22 4 1 0 2 yaş

16. Kanser gelişim süreci

17. Proliferasyon Normal meme gelişimi için gerekli Meme kanseri gelişimi için gerekli Prolifere olan hücreler kanser gelişimi için risk altında (inisiasyon, promosyon, progresyon) Mutasyonun tamiri için zaman az  Kalıcı mutasyon Östrojen ve diğer reprodüktif hormonlar meme hücrelerinin prolifere olmasını sağlar

18. Meme kanseri riskini belirleyen biyolojik faktörler Risk altındaki hücreler Differensiye olmamış hücreler Prolifere olan hücreler Mutasyon riski artar Mutasyon tamir olasılığı azalır Östrojen ve diğer hormonlar Kanda hormon düzeyi Hormon reseptörlerinin düzeyi Proliferasyon artar Östrojenin karsinojene metabolize olması Karsinojen

19. Risk altındaki hücreler hayatboyu olan değişiklikler -Çocuk sahibi bir kadın-

20. Risk altındaki hücreler hayatboyu olan değişiklikler -Çocuklu ve çocuksuz bir kadın- ÇOCUKLU ÇOCUKSUZ

21. Nulliparite niye MK riskini arttırır? Tip 1,2  Tip 3,4 dönüşümü olmaz 2. Premeno pozal kadınlar farklı lobül tiplerine sahiptir Çocuksuz 50%-60% tip 1 lobül 30%-35% tip 2 lobül 5%-10% tip 3 lobül Çocuklu 80%-100% tip 3 lobül Gebeliğin koruyucu etkisi10. yıldan sonra başlar

22. Doğum sayısı Miyada ulaşan gebelik: Hayatboyu meme kanseri riskinde dramatik azalma İlk gebelik: En fazla risk azalımı çünkü risk altındaki tip 1 ve 2 lobül sayısı var Sonraki gebelikler: Risk azalmaya devam ediyor

23. Neden erken yaşta doğum koruyucudur? Kanser eğilimli tip 1 ve tip 2 lobüller ne kadar kısa sürede kansere riski olmayan tip 3 ve tip 4 lobüllere dönerse, MK riski o kadar azalır. Menarş-ilk doğum arası süre kısaysa  MK riski  20 yaş: %20  risk 25 yaş: %10  risk 35 yaş: %5  risk

24. Geç yaşta (>30-35) doğum riski artırır Nulliparlara göre artmış risk Sebep: Tümör oluşumu başlamış hücrelerde östrojene sonucu artan proliferasyon uyarısı

25. Miyada ulaşmayan gebelik (abortus/kürtaj) Teori: Meme maturasyonun aksaması Meme kanserinde risk artışı yapmaz Beral V et al. Lancet. 2004;363:1007 Melbye M et al. N Engl J Med. 1997;336:81 Erlandsson G et al. Int J Cancer. 2003;103:676 Paoletti X Int J Cancer. 2003;106:270 Reeves GK, Int J Cancer. 2006;119:1741 Michels KB, Arch Intern Med. 2007;167:814

26. Laktasyon Her 12 ay emzirme: %4.3 risk azalması Mekanizma Ovulasyonun başlamasını gecikmesi Meme hücrelerinde diferensiasyonun tamamlanması Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer . Lancet. 2002;360:187

27. Ekzojen hormon maruziyeti

28. Oral kontraseptif kullanımı meme kanseri riskini artırır mı? Çelişkili veriler Metanaliz (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Halen kullanan: RR 1.24 OC sonrası 1-4 yıl: RR: 1.16 OC sonrası 5-9 yıl: RR 1.07 OC sonrası >10 yıl: Risk artışı yok Epidemiyolojik çalışmalar: Risk artışı yok Sonuç Risk varsa bile çok küçük bir risk BRCA 1 ve 2 mutasyonu (+): Risk artabilir OC kullanan oranı az (%40) Yetersiz izlem Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet. 1996;347:1713 Hankinson SE et al. Cancer Causes Control. 1997;8:65 Marchbanks PA et al. N Engl J Med. 2002;346:2025

29. IVF meme kanseri riskini artırır mı? Hayır İnfertilite: Meme kanseri riskini hafif artırır Nulliparite ve emzirmeme IVF sonrası doğum genelde >30 yaşta Abortuslar Anovulatuvar bozukluk: Risk hafif azalma

30. Hormon replasman tedavisi meme kanseri riskini arttırır mı? Üç önemli çalışma Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (metaanaliz) Million Women Study (Prospective kohort) Women Health Initiative (Prospective randomize) Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet. 1997;350 : 1047 Beral V et al. Lancet. 2003;362:419 Rossouw JE et al. JAMA 2002;288:321 Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

31. HRT: Bilinenler Risk >4 yıl kullanımda artar Collaborative Group: Her 1 yıllık kullanımda risk artışı %2.3 1000 HRT alan , >50 yaş kadın, 10 yıl kullanım: 6 ek meme kanseri 1000 HRT alan , >50 yaş kadın, 15 yıl kullanım: 12 ek meme kanseri WHI: 10.000 HRT alan (5 yıl) kadında 8 ek meme kanseri Tek başına estrojen Kısa kullanımda risk artışı yok >15-20 yıl kullanım: Risk artar (RR: 1.42-1.48) HRT’yi kestikten 5 yıl sonra risk ortadan kalkıyor Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet. 1997;350 : 1047 Beral V et al. Lancet. 2003;362:419 Chen WY et al. Arch Intern Med. 2006;166:1027

32. Women's Health Initiative (WHI) Hormon Program ı Planlanan tedavi süresi: 8 yıl Tedavinin sonlandırılması: 5.6 yıl (meme kanseri riskinde artış sebebiyle) Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

33. WHI: Estrogen ve Progestin ( E+P ) alanlarda meme kanseri insidansı artar E+P alanlarda Daha ileri evre meme kanseri (tanıda gecikme) Menapoz sonrası süre <5 yıl ise risk daha fazla (HR 1.41 vs 1.15, P:0-08) Meme kanseri insidansı (5.6 yıl) 11 yıllık sonuçlar WHI Writing Group JAMA 2002; 288: 321 Chlebowski, Hendrix, Langer, et al JAMA 2003; 289: 3253 Rapp et al JAMA 2003;289:2651

34. Tüm meme kanseri alttiplerinde artış ER missing: 7.5% vs 9.9% from E+P and placebo, PR missing: 8.3% vs 11.6% from E+P and placebo, HER 2 missing: 24.7% vs 35.8% from E+P and placebo Chlebowski et al JAMA 2010;304:1684 Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

35. Meme kanseri mortalitesi E+P ile artar Meme kanserine bağlı mortalite Meme kanseri sonrası herhangi bir sebeple mortalite Chlebowski, Anderson, Gass et al JAMA 2010;304:1684-1692

36. Women's Health Initiative (WHI) Hormon Program ı Tedavi süresi: 7.1 yıl (sonladırma sebebi SVO artışı) Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

37. WHI: Tek başına Estrogen ile meme kanseri insidansı artmaz Global index ve kolorektal kanser insidansında azalma yok Meme kanseri insidansı azalmamış SVO, PTE’de artış

38. Tek başına estrojen ve menapoz süresine göre meme kanseri riski Menapoz < 5 yıl: MK insidansı değişmez Menapoz ≥ 5 yıl: MK insidansında düşme (HR: 0.6, P: 0.07)

39. WHI Hormonal Tedavi randomize çalışması Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151 Ölümlerde artış, insidans artışından yüksek: Sebebi anjiogenezin uyarılması? (büyüme ve matastazın kolaylaşması)

40. HRT sonuç E+P hormon replasman tedavisi: Meme kanseri insidansı (HR: 1.24) ve mortalitesinde (HR: 1.96) artış Meme kanseri tanısını geciktirdiği için güvenli bir süre yoktur Akciğer kanseri ve kolorektal kanser mortalitesinde artış Estrogen replasman tedavisi Kanser üzerine etkisi değişken Kısa kullanımda meme kanseri riskini artmıyor, uzun kullanımda artıyor Yarar Zarar

41. HRT-meme kanseri ile ilgili çalışmalar

42. Progestin eklenmesi neden riski artırıyor? Hücre bölünmesini artırıyor ve DNA hataları birikiyor Premenopozal kadınlarda luteal faz: Proliferatif aktivitenin en yüksek olduğu faz E+P içeren HRT meme dansitesini, tek başına E’ye göre daha fazla artırıyor. Colditz GANatl Cancer Inst. 1998;90:814 Greendale GA Ann Intern Med. 1999;130:262

43. Hormon replasman tedavisi verilecekse, riskler iyi anlatılmalı ve mutlaka onam alınmalı.

44. Sonuç Hayatboyu östrojen maruziyeti meme kanserinin en önemli sebebidir Hormon replasman tedavisi Meme kanseri insidans ve ölümlerinde artış Tanıda gecikme Tüm meme kanseri alttiplerinde artış (yalnız ER + olanlar değil) Tek başına Estrojen ile HRT: Çelişkili sonuçlar Korunma için hormonal risk faktörleri modifiye edilmelidir. Obezitenin önlenmesi ve egzersiz Hormon replasman tedavisinde kaçınmak Reprodüktif faktörlerin modifikasyonu Erken yaşta çocuk sahibi olmak Emzirmek