ok

1. Journal Reading
RIDHA HIDAYANA
2207501010011
Bagian/SMF Neurologi
RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
Dosen Pembimbing :
Dr. dr. Imran, M.Kes, Sp.S (K)

2. Introduction
• Atrial fibrilasi merupakan penyebab tersering pada stroke iskemik, dan non-
vitamin K antagonis oral antikoagulan lebih direkomendasikan dalam pencegahan
stroke.
• Berdasarkan guideline internasional, tidak ada rekomendasi waktu yang optimal
untuk pemberian antikoagulan pada stroke iskemik akut.
• Beberapa studi observasi menunjukkan kemungkinan manfaat klinis dari
inisiasi dini terapi NOAC untuk mencegah stroke iskemik berulang. Uji klinis
acak waktu optimal untuk memulai NOAC lebih awal setelah stroke iskemik
akut pada pasien dengan fibrilasi atrium sangat diperlukan, namun bukti
yang tersedia sangat terbatas.

3. METODE
 Populasi target adalah orang dewasa (>18 tahun) dengan fibrilasi atrium dan stroke iskemik
baru-baru ini (dalam 72 jam setelah onset gejala) yang memenuhi syarat dan bersedia untuk
memulai pengobatan NOAC.
 Fibrilasi atrium termasuk fibrilasi atrium paroksismal, persisten, dan permanen, yang
sebelumnya diketahui atau didiagnosis selama rawat inap.
 Pasien yang memenuhi syarat adalah
- 72 jam sejak onset stroke
- Telah menyetujui secara tertulis
- Dialokasikan secara acak ke early (< 4 hari sejak onset
stroke) atau tertunda (> 5-10 hari sejak onset stroke)

4. Observational Cohort di Swedish Stroke Register
• Pasien nonrandomized secara secara kohort yang rutin terdaftar di Swedish
Stroke Register dan di follow up selama 90 hari selama periode waktu yang
sama dengan studi TIMING di semua unit stroke Swedia dan dipisahkan dari
kelompok pasien dalam studi acak di 34 unit stroke yang berpartisipasi dalam
TIMING studi.
• Pasien dalam kohort ini, mirip dengan pasien studi TIMING, dipilih berdasarkan
kriteria stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium dan menerima NOAC dalam waktu
10 hari sejak onset stroke.
• Pasien tanpa tanggal onset stroke yang diketahui atau mulai NOAC dikeluarkan

5. Outcome
• Primary outcome adalah gabungan dari stroke iskemik berulang,
perdarahan intraserebral simtomatik, atau semua penyebab kematian
dalam 90 hari setelah stroke indeks.
 Secondary outcome termasuk komponen individual dari hasil primer
dan kejadian perdarahan mayor. Pendarahan dianggap besar jika
mengakibatkan kematian atau mengancam jiwa.

6.  Ukuran sampel 1451 pasien per kelompok dianggap cukup untuk menguji hipotesis
utama (noninferiority) dengan kekuatan 80% menggunakan tingkat signifikansi 5%.
Meskipun tidak ada yang tidak di follow up, secara konservatif menetapkan
ukuran sampel menjadi 3000 pasien.
• Hasil komposit primer dari stroke iskemik baru, perdarahan intraserebral
simtomatik, atau semua penyebab mortalitas dalam 90 hari dianalisis dengan
menggunakan uji z biasa untuk proporsi, dengan model Cox proporsional hazard
sebagai analisis sensitivitas.
• Noninferioritas diuji dengan membandingkan batas atas CI 95% 2 sisi untuk
perbedaan absolut dalam proporsi kejadian untuk 2 rejimen pengobatan dengan
nilai delta yang telah ditetapkan (yaitu, margin noninferioritas 3%).
• Superiority diuji dengan uji 2 sisi pada taraf signifikansi 0,05.
• Semua analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak SAS versi 9.4
Analisis Statistik

7. Figure 1. Study flowchart.
INR indicates international normalized ratio; ITT, intention-to-treat; NOAC, non–vitamin K antagonist oral anticoagulant; PP, per-protocol; and
TIMING, Timing of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation. *On treatment with NOAC at index event and <2-
day (48-hour) treatment interruption.

8. Result
Variable
Early start
(n=450)
Delayedstart
(n=438)
Mean age‚ y (SD) 78.4 (10.1) 78.3 (9.7)
Female sex, n (%) 207 (46.0) 203 (46.3)
Risk factors, n (%)
Atrial fibrillation*
Previously known 223 (49.6) 213 (48.6)
Diagnosed on admission 227 (50.4) 224 (51.1)
Prior stroke or transient ischemic attack
Prior stroke 79 (17.6) 76 (17.4)
Prior transient ischemic attack 36 (8.0) 26 (5.9)
Diabetes 81 (18.0) 91 (20.8)
Active smoking 41 (9.1) 30 (6.8)
Activities of daily living-independent beforestroke,
n (%)
412 (91.6) 408 (93.2)
Living conditions before stroke, n (%)
Own home without assistance 367 (81.6) 363 (82.9)
Own home with assistance 61 (13.6) 52 (11.9)
Nursing home 22 (4.9) 22 (5.0)

9. Drugs on admission, n (%)
Antihypertensives 333 (74.0) 338 (77.2)
Statins 155 (34.4) 172 (39.3)
Antiplatelets
Single 100 (22.2) 93 (21.2)
Dual 3 (0.7) 3 (0.7)
None 347 (77.1) 342 (78.1)
Non–vitamin K antagonist oral anticoagulant
Apixaban 62 (13.8) 49 (11.2)
Dabigatran 12 (2.7) 14 (3.2)
Edoxaban 0 (0.0) 2 (0.5)
Rivaroxaban 16 (3.6) 20 (4.6)
Warfarin 31 (6.9) 34 (7.8)
Mean initial international
normalized ratio (SD)
2.07 (0.68) 1.86 (0.50)
National Institutes of Health Stroke Scale score on
admission
Mean (SD) 6.2 (5.8) 5.9 (5.9)
Median (interquartile range) 4 (2–9) 4 (2–8)
Score missing, n (%) 47 (10.4) 48 (11.0)
Acute reperfusion therapy, n (%)
Thrombolysis 132 (29.3) 120 (27.4)
Thrombectomy 65 (14.4) 56 (12.8)

10. Early Delayed
Start of NOAC Hari ke-3 Hari ke-5
NOAC
Apixaban 54,9% 54,8%
Dabigatran 27,8% 25,1%
Edoxaban 3,3% 3,7%
Rivaroxaban 13,1% 13,5%
Primary outcomes 6.89% 8.68%
Iskemik stroke 3.11% 4.57%
Intracerebral Hemorrhage in 90 days 0 0
Major bleeding during first 28 days after
randomization
7 cases 3 cases
Per-protocol-treated population
Primary outcomes 6.65% 7.54%
iskemik stroke 3.09% 4.02%
Resul
t

11.  Pemberian awal NOAC tidak kalah dengan dimulainya NOAC yang tertunda setelah stroke
iskemik akut pada pasien dengan fibrilasi atrium.
 Tingkat stroke iskemik dan kematian yang lebih rendah secara numerik, tidak adanya gejala
perdarahan intraserebral, dan tingkat perdarahan besar yang rendah secara keseluruhan
menyiratkan bahwa inisiasi dini NOAC aman.
 Tingginya resiko terjadi stroke berulang pada fase akut setelah serangan stroke iskemik menjadi
alas an rasional untuk memulai terapi antikoagulan sebagai preventif.
 Pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium harus dipertimbangkan untuk pencegahan
stroke sekunder akut, meskipun masih harus ditetapkan apakah dini lebih baik daripada yang
tertunda
Kesimpulan