Muhammad Sobri Maulana

1. ANALISIS POTENSI PEMANFAATAN KOMBINASI
ZERUMBONE PADA EKSTRAK JAHE LIAR DENGAN
BLUEBERRY ANTHOCYANINS SEBAGAI TERAPI
ADJUVAN PADA KANKER PARU-PARU
Muhammad Sobri Maulana
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Kanker paru-paru merupakan salah satu masalah kanker terbanyak di
dunia. Kanker paru-paru dapat berujung kepada kematian. Kanker paru-paru
merupakan penyakit dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada
jaringan paru-paru. Penyebab paling utama dari kanker paru-paru adalah rokok.
Selain rokok juga terdapat beberapa faktor seperti halnya genetik, gas radon,
polusi udara, radiasi, asbestos dan juga perokok pasif. Kanker paru-paru memiliki
gejala batuk yang tidak kunjung selesai dan makin memarah, batuk darah, sering
kelelahan, hilang berat badan dan sesak napas.1
Di Indonesia menurut data WHO
tahun 2010 menunjukkan bahwa laki-laki yang lebih rentan menderita kanker
paru-paru daripada perempuan dikarenakan konsumsi rokok. Kanker paru-paru
sendiri merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia.2
Saat ini, terapi standar untuk kanker paru-paru adalah pembedahan,
kemoterapi dan radioterapi. Namun terapi standar untuk kanker paru-paru sendiri
tidak menjamin kesembuhan 100% pada pasien kanker paru-paru karena tindakan
pembedahan, kemoterapi, radioterapi, imunoterapi, dan targeted terapi sendiri
hanya menghilangkan sel-sel kanker yang dapat terlihat dari terapi tersebut.
Menurut Gadgeel et al,3
risiko untuk berangiogenesis dari sel kanker sangat
berpotensi lebih bebas setelah dilakukan terapi. Hal tersebut terjadi dikarenakan
sel kanker dapat bermetastasis sehingga tidak terdeteksi. Oleh karena itu,
diperlukan terapi adjuvan yang berfungsi membunuh sel-sel kanker yang masih
ada didalam tubuh pasien dimana tidak dapat terlihat dengan terapi dan mencegah
sel-sel kanker untuk tumbuh serta bermetastasis ke organ lainnya sehingga tidak
dapat menginfeksi organ vital lainnya.

2. Metastasis kanker paru-paru dibagi 2 kelompok yaitu kelompok primer
dan sekunder. Kelompok primer merupakan metastasis yang berasal dari sel
kanker paru sendiri. Sedangkan kelompok sekunder merupakan metastasis dari sel
kanker dari organ lainnya yang mendiami paru-paru dan menjadi kanker paru-
paru. Sel kanker dapat berkembang hampir diseluruh bagian tubuh manusia dan
menjadi kanker. Organ yang sering diinvasi dan metastasis dari sel kanker paru
adalah Otak, hati dan vertebrae. Namun risiko metastasis ke organ lain juga sangat
tinggi.4
Penulis berharap dengan adanya terapi adjuvan dengan pemanfaatan
kombinasi dapat membunuh secara tuntas metastasis dari sel kanker paru.
Gambar 1. Metastasis kanker paru pada beberapa bagian organ tubuh manusia.4
PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI KANKER PARU-PARU
Kanker paru merupakan keganasan paru yang berasal dari epitel
(karsinoma). Terdapat empat tipe histologik utama karsinoma paru yaitu
karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, karsinoma sel besar dan karsinoma sel
kecil. Namun karsionoma paru dapat dibagi menjadi 2 untuk tujuan pengobatan
karsinoma paru yaitu Small Cell Lung Cancer (SCLC) dan Non Small Cell Lung
Cancer (NSCLC).5
SCLC dan NSCLC selain berbeda dalam morfologi,
karakteristik imunoterapi dan respon terhadap pengobatan terdapat juga perbedaan

3. dalam susunan genetiknya. Misalnya gen SCLC ditandai adanya mutasi gen TP 53
dan RB sedangkan NSCLC ditandainya adanya mutasi p16/CDKN2A. Kanker
paru juga dapat disebabkan karena adanya metastasis dari sel kanker lainnya.6
Diperkirakan sekitar 30% metastasis dari neoplasma sekunder menuju ke paru.
Dalam hal ini penulis merujuk pada lung cancer pathway, menurut
penelitian Gold et al, 8
mereka menyimpulkan bahwa terjadinya kanker paru
diakibatkan karena adanya mutasi gen, peningkatan molekul dan peningkatan
angiogenesis. Dalam penulisan kali ini, penulis menekankan pada terapi adjuvan
yang bisa menghambat peningkatan dari suatu molekul. Molekul yang meningkat
berupa NF-κB, COX-2, terjadinya angiogenesis akibat overekspresi dari
VEGF/VEGFR, dan terjadinya mutasi gen.
Gambar 2. Perubahan molekul pada kanker paru-paru.8
Proses karsinogenesis dari kanker paru dapat dibedakan menjadi 3 fase
yaitu fase inisiasi, fase promosi, dan fase persistensi.9
Pada induksi terjadi
perubahan dan mutasi dalam bahan genetik sel yang menginduksi sel menjadi
ganas. Mutasi bahan genetik sel ini disebabkan oleh faktor karsinogenik seperti
bahan kesalahan duplikasi genetik, zat kimia, rokok, dan radiasi. Faktor
karsinogenik tersebut menyebabkan mutasi struktur DNA dan merusak siklus

4. pengaturan dari sel alveolus. Pada tahap promosi, sel yang diinduksi menjadi
ganas dipengaruhi oleh growth factor ataupun inhibitor. Artinya pada tahap
promosi terjadi perubahan lebih lanjut karena adanya promotor yang
menyebabkan proliferasi klonal pada sel-sel yang ditranformasi. Autocrine
Growth Factor akan menginduksi ekspresi dari neuropeptida untuk berkembang
menjadi SCLC dengan perantara kemokin yang di induksi dari faktor
karsinogenik. Pada tahap persisten terjadi apabila proliferasi klonal dari sel tumor
tidak lagi memerlukan initiator dan promotor. Artinya sel tumor tersebut secara
otonom akan tumbuh dan bermetastasis ke organ tumbuh. Ketiga tahap tersebut
merupakan kemampuan khusus dari sel tumor terutama sel tumor paru seperti
pada gambar 3. Oleh karena itu terapi kanker paru tidak bisa menyembuhkan
100% pasien.
Gambar 3. Multistep karsinoma sel kanker paru.10
MEKANISME KERJA ZERUMBONE MENGHAMBAT NF-κB
Para ilmuwan mengatakan bahwa jahe liar terkandung zat Zerumbone
yang paling aktif dan bermanfaat. Zerumbone merupakan suatu zat kimia
sesquiterpene yang kandungannya diisolasi dari jahe subtropis. Sesquiterpene

5. merupakan salah satu dari 4 komponen penting pada lempuyang. Berbagai
manfaat dan kegunaan dari zerumbone telah teridentifikasi oleh para ilmuwan.
Kitayama meneliti bahwa zerumbone dapat menghambat proses inflamasi,
menghambat proses induksi dan promosi tumor dan sebagai anti kanker yaitu
menghambat proliferasi sel kanker.7
Zerumbone bekerja dengan menghambat
sistem komponen kunci NF-κB yang tugasnya menyebabkan kanker. NF-κB akan
menginduksi inflamasi, proliferasi dan menghambat apoptosis dimana berkerja
dengan 3 jalur yaitu jalur infeksi, jalur sitokin dan jalur transkripsi protein anti
apoptosis.11
Zerumbone sendiri dapat diekstrak menggunakan kromatografi.
Zerumbone yang terdapat di jahe liar dikenal oleh masyarakat yang berada
di pelosok selalu menggunakannya sebagai obat tradisional. Zerumbone sendiri
memiliki berbagai manfaat dalam bidang kesehatan. Beberapa literatur
mengatakan bahwa zerumbone dapat menghambat proliferasi dan apoptosis dari
sel yang mengalami kanker. Menurut penelitian Murakami et al, 12
mereka
menemukan zerumbone memiliki promotor untuk menekan tumor yaitu 12-O-
tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA) yang diinduksi dengan epstein-barr virus.
Selain menekan tumor. Zerumbone juga dikenal sebagai agen anti
inflamasi dan dapat menghambat ROS (Reactive Oxygeen Species). Inflamasi
sendiri merupakan respon terhadap jejas pada jaringan hidup yang memiliki
vaskularisasi. Respon tersebut dapat ditimbulkan oleh infeksi, agen fisik, zat
kimia dan sebagainya, salah satunya merupakan patogenesis dari kanker.
Zerumbone mampu menghambat aktivitas enzim IKK sehingga fosforilasi dari
IκBα tidak terjadi dan tidak bekerja sehingga aktivitas dari NF-κB dapat
dihambat. NF-κB merupakan suatu faktor transkripsi proinflamasi yang
memegang peranan penting dalam kanker. Sel target dari NF-κB adalah
induksisasi dari proliferasi sel, jalur dari sel kanker, metastasis, inflamasi, ROS
dan angiogenesis yang berujung ke tumor.12
Selain inflamasi, NF-κB dapat menginduksi pembentukan ROS melalui
xantin oxidase dan iNOS yang akan merusak DNA atau yang menyebabkan
mutasi DNA pada sel. Zerumbone dapat menghambat 2 kerja dari NF-κB dalam
perkembangan sel kanker terutama pada kanker paru-paru.

6. Gambar 4. Mekanisme kerja Zerumbone pada kanker.13
MEKANISME KERJA ZERUMBONE MENGHAMBAT COX-2
Kemampuan dari NF-κB juga menginduksi sintesis sitokin proinflamasi
yang kuat seperti halnya COX-2.12
COX-2 di induksi oleh LPS melalui jalur
target JNK1/2 dan ERK1/2. Aktivasi LPS akan menginduksi faktor transkripsi
yang akan memicu terjadinya tumor. Zerumbone memiliki kemampuan untuk
menghambat aktivasi LPS sekaligus aktivasi dari COX-2 dari penelitian Rahman
et al.14
Zerumbone akan mengakselarasi degradasi dari COX-2 melalui
penghambatan LPS. Dengan dihambatnya LPS, maka proses terjadinya inflamasi,
pembentukan radikal bebas yang sangat diperlukan untuk perkembangan sel
tumor bisa dihambat.
Gambar 5. Mekanisme ekspresi LPS induksi COX-2.14

7. MEKANISME KERJA ZERUMBONE MENGHAMBAT ANGIOGENESIS
Selain itu, zerumbone ternyata juga bisa menghambat angiogenesis.
Angiogenesis sendiri merupakan pembentukan pembuluh darah. VEGF
merupakan salah satu molekul yang diperlukan dalam proses angiogenesis.
Apabila terjadinya overekspresi dari gen VEGF maka akan memicu angiogenesis
yang akan merujung ke tumor. Dalam penelitian Ken et al,15
mereka meneliti
mengenai zerumbone pada kanker lambung dan mendapatkan bahwa zerumbone
dapat menghambat angiogenesis melalui NF-κB.
Gambar 6. (A) Penurunan angiogenesis dengan AGS VEGF/β2M, (B) Penurunan
angiogenesis dengan AGS, (C) Penurunan Angiogenesis dengan MKN45.15
MEKANISME KERJA BLUEBERRY ANTHOCYANINS MENGHAMBAT
MUTASI GEN PADA KANKER PARU
Blueberry merupakan salah satu buah yang mengandung anthocyanins.
Anthocyanins sangat berkontribusi dalam memberikan perlindungan tubuh dalam
menghadapi penyakit kronik berupa penyakit jantung, neurodegeneratif, diabetes
dan kanker. Anthocyanin adalah senyawa flavonoid bioaktif yang memiliki
kemampuan dalam menghadapi penyakit kronik. Anthocyanin memiliki efek
antidiabetik, antibakteri dan antikarsinogenik.16
Kemampuan anthocyanin dalam
menghambat mutasi gen berkaitan dengan ekspresi gen dari anthocyanin. Ekspresi
gen dari anthocyanin terbagi atas 2 kelompok yaitu gen struktural yang

8. mengcoding antosianin enzim biosintesis dan regulasi gen yang dikontrol oleh
ekspresi gen.17
Gen struktural yang mengcoding antosianin memiliki beberapa
enzim biosintesis berupa sintase kalkone, isomer kalkone, flavonoid dan
antohcyanin sintase. Enzim biosintesis dalam anthocyanin ini dapat melakukan
retardasi dari rantai reaksi oksidasi dari lemak. Pada penelitian yang dilakukan
oleh Stitzjel et al, 18
menemukan bahwa terjadinya reaksi oksidasi lemak yang
berlebihan akan mengakibatkan mutasi apoa5 yang akan berujung kepada kanker.
Mutasi gen adalah perubahan pada materi genetik (DNA) yang dapat diturunkan.
Mutasi mengacu pada 2 hal yaitu perubahan materi genetik dan proses perubahan
materi genetik tersebut. Pada kanker paru-paru, gen SCLC ditandai dengan mutasi
gen TP53 dan RB sedangkan NSCLC ditandai mutasi p16/CDKN2A. Demikian
juga mutasi yang mengaktifkan onkogen KRAS hampir terjadi pada
adenokarsinoma dalam kelompok NSCLC dan jarang terjadi pada SCLC.
Penelitian yang dilakukan oleh Winny et al,16
menemukan bahwa anthocyanin
sangat efektif dalam merangsang adiposa dan melakukan ekspresi gen untuk
jaringan makrofag. Ekspresi gen tersebut menghambat terjadinya mutasi gen pada
apoa5. Apoa5 adalah protein apolipoprotein yang penting dalam menentukan level
trigliserida dari lemak. Terhambatnya apoa5 otomatis mengakibatkan
terhambatnya LPS yang akan memicu terjadinya mutasi pada TP53 sehingga
metastasis dari sel tumor paru tidak dapat berkembang ataupun tumbuh di organ
tubuh lainnya. Hal tersebut didukung oleh pendapat ilmuwan yang mengatakan
bahwa jika mengonsumsi blueberry anthocyanin selama 6 bulan dapat mengurangi
volume tumor sebesar 60 persen. Selain itu juga anthocyanin dapat mengubah
ekspresi gen yang terkait dengan peradangan dan metastasis sel kanker.
Selain antikanker peran dari anthocyanin sangat banyak, studi in vitro
membuktikan bahwa anthocyanin memiliki efek antioksidan, anti-proliferasi,
induksi apoptosis, antiinflamasi, antiangiogenesis dan anti invasif. Hal ini
dibuktikan oleh penelitian Kang et al,19
mereka menyimpulkan bahwa
anthocyanin dapat menghambat perkembangan tumor, mengurangi ukuran dan
menghambat metastasis dari sel tumor paru. Dalam mengurangi ukuran dari tumor
anthocyanin memiliki molekul cyanidin-3-glucoside yang berfungsi menghambat

9. dari jalur terkait cyclic nucleotide. Cyclic nucleotida sendiri merupakan faktor
yang menentukan terjadinya neoplastik tumor atau perkembangan tumor.
Pada kanker paru-paru terdapat 5 mutasi seperti sebelumnya telah
dijelaskan. Ternyata, anthocyanin dapat meregulasi ekspresi gen sehingga tidak
terjadi mutasi gen tersebut. Mutasi gen yang terjadi pada kanker paru adalah
mutasi TP53, mutasi TSG pada kromosom 3p, mutasi KRAS, mutasi EGFR, dan
terjadinya translokasi.8
Terjadinya mutasi TP53 merupakan salah satu tahap dari
siklus sel yang terdiri dari tahap M,G1,S dan G2. Pada tahap sintesis terjadi
pembentukan RB yang merupakan cikal bakal terjadinya mutasi TP53 seperti
pada gambar 7.
Gambar 7. Siklus sel tumor paru.4
Anthocyanin melakukan penghambatan pada jalur MAPK(Mitogen Activated
Protein Kinase) dimana MAPK sendiri memainkan peran penting dalam
perkembangan dan progresi dari kanker. Hal ini didukung oleh penelitian Huang
TP53
RB

10. et al,20
mereka melakukan penelitian secara in vitrro dan mendapatkan hasil
bahwa anthocyanin dapat menghambat p53 seperti pada gambar 8.
Gambar 8. Berkurangnya p53 setelah diinduksi anthocyanin pada tikus.20
Tumor Suppressor Gene atau TSG merupakan gen penghambat
perumbuhan, pencegah atau memperbaiki mutasi. Dalam kasus kanker akan
terjadinya peningkatan namun jika pada kasus kanker paru TSG akan terjadi
mutasi pada kromosom 3p. Hal ini akan berdampak pada kesalahan proses
perubahan pada fungsi dari TSG itu sendiri. Kesalahan proses perubahan DNA
atau mutasi gen pada TSG akan berdampak besar pada metastasis sel kanker paru
yang dapat berubah menjadi ganas. Terdapat hipotesis yang menyebutkan bahwa
apabila terjadinya mutasi pada kedua alel terutama pada kromosom 3p maka akan
berdampak pada inaktif protein sehingga terjadinya kehilangan daya hambat.
Kehilangan daya hambat ini akan berdampak pada aktivasi Rb, adenomatosis,
APC, AFR RIZ1, p15, p16, p18, p19, p21, p27, p53 dan BRCA1.21
Aktivasi
faktor tersebut akan mengakibatkan mutasi genetik seperti halnya p53.
Anthocyanin menurut penelitian yang dilakukan Alberto et al,22
mereka
menemukan bahwa anthocyanin dapat menghambat terjadinya mutasi TSG

11. melalui akumulasi dari regulasi miR156. MiR156 ini merupakan target dari tumor
promotor sehingga anthocyanin dapat menghambat dengan memanipulasi
informasi pengcodian mutasi yang salah pada promotor sehingga tidak terjadinya
mutasi pada TSG.
Hal demikian juga berlaku pada mutasi KRAS, terjadinya mutasi KRAS
dikarenakan adanya upregulation dari m1R-622 pada epitel bronchial. Terjadinya
upregulasi ini mengakibatkan sel normal tidak dapat berproliferasi sehingga
koloni tersebut disingkarkan oleh metastasis sel kanker. Anthocyanin dapat
melakukan pertukaran ekspresi miRNA pada NSCLC yang sel targetnya miR-622
sehingga mutasi dari KRAS dapat dihambat. Pada mutasi pada EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor), terjadi angiogenesis sehingga memicu ROS dan
terjadinya tumor apabila adanya overekspresi dari angiogenesis. Anthocyanin
berperan penting sebagai efek dari antioksidan dan antiangiogenesis. Sehingga
dapat menghentikan terjadi mutasi pada EGFR. Pada mutasi Translokasi, pada
penelitian Sang et al, 23
mereka menyimpulkan bahwa mutasi translokasi pada sel
kanker dapat ditekan dengan anthocyanin. Anthocyanin menyekresikan
proinflamasi mediasi makrofag dengan mekanisme dari TNF(Tumor Necrosis
Factor) sehingga mutasi translokasi dapat berkurang seperti halnya pada gambar
9.
Gambar 9. Penurunan signifikan mutasi gen dengan diinduksi anthocyanin.23

12. KOMBINASI POTENSI ZERUMBONE DENGAN BLUEBERRY
ANTHOCYANINS PADA KANKER PARU-PARU
Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa, kanker paru-paru ditandai adanya
mutasi gen, peningkatan molekul dan peningkatan angiogenesis. Terapi
pengobatan kanker paru-paru seperti pembedahan, kemoterapi, radioterapi,
imunoterapi dan targeted terapi tidak sepenuhnya mengobati kanker paru-paru
dikarenakan dari sifat kanker tersebut yang mampu bermetastasis. Oleh karena itu,
penulis mengajukan 2 kombinasi potensi molekul yang memiliki kemampuan
kerja masing-masing dalam menghambat jalur persinyalan, peningkatan molekul
dan peningkatan angiogenesis yang dilakukan oleh kanker paru-paru untuk
kembali tumbuh setelah di terapi.
Perubahan molekul kanker paru-paru sendiri dimulai dengan adanya
peningkatan molekul berupa NF-κB, peningkatan COX-2 dan adanya
angiogenesis oleh VEGF. NF-κB menurut beberapa literatur dapat dihambat
kerjanya dengan penggunaan zerumbone. Selain itu zerumbone juga dapat
menurunkan angiogenesis yang dari VEGF dan COX-2 .Adanya angiogensis juga
penting namun jika angiogenesis tersebut sudah menjadi tumor maka akan
diturunkan oleh zerumbone. Perubahan mutasi gen dapat dihambat mutasinya dan
dicegah dengan menggunakan blueberry anthocyanin yang memiliki banyak
manfaat seperti halnya efek antioksidan, aktivasi enzim fase 2, anti sel proliferasi,
induksi apoptosis, antiinflamasi,anti-angiogenesis, anti-invasif dan induksi
diferensiasi dari sel normal.24
Oleh karena itu , kombinasi dari zerumbone dan
blueberry anthocyanin ini sangat menjanjikan dan merupakan solusi yang terpat
dan inovatif untuk diaplikasi pada manusia sebagai terapi adjuvan pada pasien
kanker paru-paru di Indonesia.
ADMINISTRASI ZERUMBONE DAN BLUEBERRY ANTHOCYANIN
Penulis juga menekankan dalam hal dosis pada kedua molekul tersebut
sebagai terapi adjuvan untuk kanker paru-paru supaya menghindari dari sifat obat
yang memiliki kemampuan meniadakan kerja. Penelitian yang dilakukan oleh
Murakami et al, 12
mereka melaporkan bahwa pemberian zerumbone dengan dosis

13. 10 mikroM pada sel kanker dapat menurunkan secara signifikan metastasis dari
kanker tersebut. Untuk anthocyanin sendiri menurut penelitian wang et al,24
bahwa dosis yang diberikan antara 180 dan 215 mg setiap harinya selama 6 bulan
sampai berkurangnya volume tumor.
Untuk administrasi ke tubuh, penulis memilih metode oral karena dengan
alasan kemudahan dan kenyaman pasien. Kombinasi ketiga molekul tersebut
sangat menjanjikan untuk diaplikasikan pada manusia sebagai terapi adjuvan
kanker paru-paru. Hambatan dan kendala yang ada karena belum ada penelitian
mengenai kombinasi kedua molekul apakah kedua molekul harus diberikan
sekaligus atau secara bertahap, mengenai dosis yang perlu di kaji lebih lanjut.

14. REFERENSI
1. American cancer society. Lung cancer.[Internet]. 2009 [cited 2015 1
January 2015]. Available from :
http://www.cancer.org/cancer/lungcancer/index.
2. Manajemen Rumah Sakit. Prevalensi Kanker di Indonesia dan
dunia.[Internet]. 2014 [cited 2015 1 January 2015]. Available from :
http://manajemenrumahsakit.net/2014/01/prevalensi-kanker-di-indonesia-
dan-dunia/
3. Gadgeel SM, Ramalingam SS, Kalemkerian GP. Treatment of lung cancer.
Radiol Clin North Am, 2012 Sep;50(5):961-74
DOI.10.1016/j.rcl.2012.06.003.
4. Souhami, et al. Oxford Textbook of Oncology. 2nd
edition. Oxford
Univerity Press;2001.
5. Cotran. Robbin. Pathologic Basic of Disease. 8ed
. USA: Saunders; 2010.
6. Kumar. Cotran. Robbin. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC; 2004.
7. Kitayama T. Attractive reactivity of a natural product, zerumbone. Biosci
Biotechnol Biocheem. 2011;75(2):199-207.
8. Gold KA, Edward SK, Lee KK, Ignacio IW, Carol JF, Waun KH. The
BATTLE to personalize lung cancer prevention through reverse migration.
Cancer Prev Res (Phila). 2011 Jul;4(7):962-972 DOI.10.1158/1940-
6207.CAPR-11-0232.
9. Cherry NI, et al. Oxford Textbook of palliativie medicine.4th
edition.
Oxford Universiy Press; 2009.
10. Tobias, Houchauser. Cancer and its management. 6th
edition. Wiley
Blackwell;2010.
11. Srivastava A.K, Srivastava S.K, Shah NC. Essential Oil Composition of
Zingiber zerumbet (L.) Sm. From India. Journal of Essential Oil
Research. 2000;12(5):595-597 DOI.10.1080/1012905.2000.9712165.
12. Murakami A, Takahashi D, Kinoshita T, Koshimizu K, Kim HW, Akira Y,
Yosjimasa N, Suratwadaee J, Junji Terao, hajime O. Zerumbone, a

15. Southeast Asian ginger sesquiterpene, markedly suppresses free radical
generation, proinflammatory protein production, and cancer cell
proliferation accompanied by apoptosis: the α,β-unsaturated carbonyl
group is a prerequisite. Carcinogeneis. 2002;23(5):795-802
DOI.10.1093/carcin/23.5.795.
13. Remya P, Kalesh KA, Muthu KS, Alamelu N, Lalitha R, An HN, Alan
PK, manikandan L, Ahn KW, Sethi G. Key cell signaling pathways
modulated by zerumbone : Role in the prevention and treatment of cancer.
Biochemical Pharmacology. 2012;84:1268-1276.
14. Rahman HS, Abdullah R, Hassan HO, Max SC, Farideh N, Swee K,
Samad NA, Reena JA, Nabilah MN, Theebaa A, Kuan BN, Chee WH.
Acute toxicity study of Zerumbone-Loaded Nanostructured Lipid Carrier
on BALB/c Mice Model. Biomed Res Int. 2014 Sep 8:563930
DOI.10.1155/2014.563930.
15. Ken T, Matsuo Y, Tomoya S, Takahiro S, Shuji K, Mamoru M, Guha S,
Sung B, Bharat BA, Hiroki T, Takeyama H. Zerumbone inhibits tumor
angiogenesis via NF-κB in gastric cancer. Oncol Rep. 2014 Jan;31(1):57-
64 DOI.10.3892/or.2013.2842.
16. Winny R, Valerie O. Blueberries and their anthocyanins:Factors affecting
biosynthesis and properties. Institute of food technologist. 2011;10
DOI.10.1111/j.154-4337.2011.00164x.
17. Vollmannova A, Toth T, Urminska D, Polakova Z, Timoracka M,
Margitanova E. Anthocyanin content in blueberries (vaccinium
corymbosum L) in relation to freezing duration. Czech J.Food Sci.
2009;27.
18. Stitzjel NO, Won HH, Morrison AC, Peloso GM, DO R, Lange LA,
Fontanillas, et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from
coronary heart disease. N Engl J Med. 2014 Nov 27 ;371(22):2072-82.
DOI: 10.1056/NEJMoa1405386.
19. Kang SY, Seeram NP, Nair MG, Leslie DB. Tart cherry anthocyanins
inhibit tumor development in Apcmin
mice and reduce proliferation of

16. human colon cancer cells. Cancer letters. 2012 Apr 1;194:13-19
DOI.10.1016/S0304-3940(02)00583-9.
20. Huang HP, Chang YC, Wu CH, Hung CN, Wang CJ. Anthocyanin-rich
Mulberry extract inhibit the gastric cancer cell growth in vitro and
xenograft mice by inducing signals of p38/p53 and c-jun. Food chemistry.
2011 June 20;129:1703-1709 DOI.10.1016/j.foodchem.2011.06.035.
21. Albert B, Johnson A,Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.Molecular
biology of cell. 4th
ed. Garland Science, New york. 2002
22. Alberto I, Cristina C, Steele VE, Flora SD. MicroRNAs as targets for
dietary and pharmacological inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis.
Mutation research/reviews in mutation research. 2012 May 29;751:287-
303.
23. Sang GL, Kim B, Yue Y, Tho XP, Young KP, Jose M, Sung IK, Ock KC,
Lee JY. Berry anthocyanins suppress the expression and secretion of
proinflammatory mediators in macrophages by inhibiting nuclear
translocation of NF-κB independent of NRF2-mediated mechanism.
Journal of Nutr Biochemistry. 2014 Des 1;25:404-411
DOI.10.1016/j.jnutbio.2013.12.001.
24. Wang LS, Gary DS. Anthocyanins and their role in cancer prevention.
Cancer letter. 2008