Il documento tratta di cefalee attribuite a varie forme di arterite, specificamente l'arterite a cellule giganti e l'angioite primaria e secondaria del sistema nervoso centrale, descrivendo i criteri diagnostici e le caratteristiche cliniche. Viene anche discussa la patogenesi delle vasculiti e le loro classificazioni in base al diametro dei vasi colpiti, con riferimento a malattie correlate e alle tecniche di diagnosi. Infine, viene evidenziata l'importanza di un trattamento tempestivo, in particolare per prevenire la cecità associata all'arterite a cellule giganti.

1. Cefalea e vasculopatie acquisite Dott. Gianluca Coppola "Sapienza" Università di Roma, Facoltà di Farmacia e Medicina, Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico Chirurgiche, Latina

2. Part 2: The secondary headaches

3. 6.4 Headache attributed to arteritis

4. 6.4.1 Cefalea attribuita ad arterite a cellule giganti (GCA) Criteri diagnostici: A. Qualunque nuova cefalea persistente che soddisfi i criteri C e D B. Almeno uno dei seguenti: 1. Arteria dello scalpo dolente e rilevata con aumento della VES e/o PCR 2. Biopsia dell’arteria temporale con evidenza di arterite a cellule giganti C. La cefalea si sviluppa in stretta relazione temporale con altri sintomi e segni di arterite a cellule giganti D. La cefalea si risolve o migliora considerevolmente entro 3 giorni dall’inizio di terapia con steroidi ad alte dosi

5. 6.4.2 Cefalea attribuita ad angioite primaria del SNC Criteri diagnostici: Qualunque nuova cefalea persistente che soddisfi i criteri D e E Segni encefalici di qualsiasi tipo (per es.: ictus, convulsioni, disturbi cognitivi o dello stato di coscienza) Angioite del SNC accertata con biopsia cerebrale o meningea o sospettata sulla base di segni angiografici, in assenza di arterite sistemica La cefalea si sviluppa in stretta relazione temporale con i segni encefalici La cefalea migliora entro 1 mese di trattamento con steroidi e/o immunosoppressori

6. 6.4.3 Cefalea attribuita ad angioite secondaria del SNC Criteri diagnostici: Qualunque nuova cefalea persistente che soddisfi i criteri D e E Segni encefalici di qualsiasi tipo (per es.: ictus, convulsioni, disturbi cognitivi o dello stato di coscienza) Evidenza di arterite sistemica La cefalea si sviluppa in stretta relazione temporale con i segni encefalici La cefalea migliora entro 1 mese di trattamento con steroidi e/o immunosoppressori

7. CLASSIFICAZIONE VASCULITI DEL SNC VASCULITE PRIMITIVA DEL SNC VASCULITI SECONDARIE Vasculiti secondarie associate ad una malattia sistemica Vasculiti sistemiche e collagenopatie Vasculiti cerebrali associate a una patologia infettiva Batteriche Meningiti batteriche, endocarditi batteriche, Malattia di Lyme, Clamidiosi, Tubercolosi, Infezione da micoplasma Sifilide, Malattia del graffio di gatto(Bartonella), Rickettsiosi Virali Herpes, Citomegalovirus, Zona, Varicella, HIV Parassitarie Toxoplasmosi, Cisticercosi, Protozoi Micotiche Aspergillosi, Candidosi, Criptococcosi, Coccidiomicosi, Istoplasmosi, Mucomicosi Associate a malattia neoplastica Meningite carcinomatosa Linfomi Hodgkin e non Hodgkin Da farmaci, tossiche e iatrogene (crack, amfetaminici, cocaina, irradiazione, etc) Trapianti(immunosoppressione) e rigetto trapianti

8. Quando sospettare una vasculite Sintomi generali (da citochine ): malessere, febbre, perdita di peso Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico - emorragico Decorso subacuto (settimane-mesi) Dolore Febbre , eruzioni cutanee, artralgie / artriti Evidenza di interessamento di più organi

9. Classificazione delle più importanti vasculiti sulla base del diametro dei vasi colpiti Grandi : Arterite a cellule giganti Takayasu Medi: Poliarterite nodosa Kawasaki Vasculite primaria del SNC Buerger

10. Classificazione delle più importanti vasculiti sulla base del diametro dei vasi colpiti: Piccoli poliangite microscopica Wegener Churg Strauss Goodpasture Paraneoplastica Behcet crioglobulinemia mal connettivo mal da siero para infettiva

11. PATOGENESI DELLE VASCULITI IMMUNOCOMPLESSI ANCA (anticorpi diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili) T cells e GRANULOMI

12. PATOGENESI DELLE VASCULITI IMMUNOCOMPLESSI Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si formano IC, se Ac +++ fagocitosi) Deposito subendoteliale degli IC (facilitato da rilascio di amine vasoattive da basofili e piastrine) Attivazione del Complemento: C5a richiamo PMN e rilascio di radicali O2 Danno della parete vasale

13. VASCULITI Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies c ANCA: pattern IF citoplasmatico diretti contro proteinasi 3 (Pr3) granulomatosi di Wegener p ANCA: pattern IF perinucleare diretti contro mieloperossidasi WG, Churg-Strauss, poliangite microscopica

14. ANCA: pattern citoplasmatico (cANCA)

15. ANCA: pattern perinucleare (pANCA)

16. Principali malattie le cui caratteristiche cliniche e/o radiologiche possono mimare una vasculite cerebrale VASCULOPATIE Angiopatia cerebrale acuta reversibile Sindrome dei piccoli infarti retinici, cocleari ed encefalici (SICRET) CADASIL Dissecazione arterie intracraniche Rendu-Osler Moya-Moya Trombosi venose cerebrali COAGULOPATIE Sindrome da anticorpi antifosfolipidi CID Microangiopatie trombotiche Drepanocitosi Sindrome da iperviscosità

17. Principali malattie le cui caratteristiche cliniche e/o radiologiche possono mimare una vasculite cerebrale EMBOLIE MULTIPLE DI ORIGINE CARDIACA Tutte le cause incluso mixoma atriale INFEZIONI GRAVI Meningococcemia, febbri emorragiche, accesso pernicioso malarico, leptospirosi NEOPLASIE Linfoma primitivo, linfoma endovascolare MALATTIE METABOLICHE Malattia di Fabry Xantomatosi cerebrotendinea Citopatie mitocondriali (MELAS)

18. Vasculite primitiva del SNC Interessa essenzialmente le arterie leptomeningee e sottocorticali di piccolo calibro (200-500 um), più raramente le arterie di medio calibro, i capillari e le vene. La lesione è generalmente segmentaria. La forma granulomatosa è la più frequente, comporta un infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule, macrofagi, cellule epiteliali e, a volte, cellule giganti multinucleate. Sono colpiti tutti gli strati della parete vascolare in particolare l’avventizia e l’intima.

19. Criteri diagnostici di vasculite cerebrale primitiva (Calabrese e Mallek, 1988) 1 ) Sintomi e segni neurologici suggestivi di vasculite del SNC Cefalea , deficit neurologici focali, disturbi della vigilanza, crisi epilettiche, sindrome demenziale Esordio rapidamente progressivo, associazione di vari sintomi che indicano una patologia diffusa cerebrale e/o midollare 2) Assenza di segni generali 3) Esami di laboratorio, TC, RMN, liquor: Consentono di escludere le malattie sistemiche che possono causare una vasculite del SNC secondaria 4) Dimostrazione di una vasculite del SNC, con angiografia o con biopsia leptomeningea e corticale Angiografia cerebrale: mostra un’alternanza di restringimenti segmentari e di dilatazioni dei vasi intracranici, suggestivi di vasculite Biopsia leptomeningea e corticale: realizzata quando non è stata trovata nessun altra causa; conferma la diagnosi di vasculite

20. Caratteristiche di 171 pazienti con diagnosi di vasculite primitiva del SNC confermata biopticamente (A, n:116) o su base esclusivamente angiografica (B, n:55) A B % % Maschi 69 30.8 Femmine 31 69.2 Età media 46+/-17 33+/-14 Cefalea 55.8 78.2 Infarto cerebrale 13.5 32.6 Emorragia cerebrale 11.5 9.1 Crisi convulsive 30.2 23.9 Disturbi della vigilanza 68.1 47.3 Disturbi neuropsicologici 83.1 76.9 Intervallo onset-diagnosi 170+/-261 46+/-73

21. Vasculite primitiva del SNC: manicotti linfocitari intorno a piccoli vasi sclerotici

22. Vasculite primitiva del SNC: granuloma infiltrante tutta la parete

23. Vasculite primitiva del SNC: necrosi arteriolare

24. RM in FLAIR: lievi ipersegnali della sostanza bianca

25. TC: emorragia cerebrale

26. Vasculite primitiva del SNC: restringimenti segmentari multipli

27. Vasculite primitiva del SNC: restringimenti segmentari multipli

28. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes Vasocostrizione multifocale spontaneamente reversibile delle arterie cerebrali. Cefalea a “rombo di tuono” ogni 2-3 giorni per 2-3 settimane (si autolimita senza trattamento). Si può accompagnare a segni e sintomi neurologici dovuti alla ischemia distale alla severa vasocostrizione.

29. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes

32. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes

33. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes

34. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes Il 25% di questi pazienti ha una storia di emicrania Similarità: pulsante, sintomi associati Trattamento (visto il rischio moderato di stroke ischemico): calcio antagonisti (verapamil, nimodipina) o alti dosaggi di corticosteroidi.

35. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes

36. Rara prima dei 50 anni (picco a 70aa) Cefalea di recente insorgenza (F:M 2:1) ipsilaterale: dovuta a infiammazione delle arterie craniche, prevalentemente delle diramazioni dell’arteria carotide esterna Rigidità dell’arteria temporale, gonfiore, arrossamento, nodosità Disturbi visivi Amaurosis fugax Perdita della visione nel 50% se non trattate in 1 o entrambi gli occhi (neuropatia ottica anteriore ischemica) Claudicatio della mascella (dolore muscoli mascellari e masticatori) Sintomi sistemici febbre, perdita di peso, anoressia, malessere Polimialgia reumatica (sudorazione serale, dolore muscoli prossimali/tensione/rigidezza) VES > 40 (mm/ora)  Biopsia arteria temporale Cellule giganti multinucleate / infiammazione Terapia: Alte dosi di corticosteroidi Arterite a cellule giganti

37. Arterite a cellule giganti Esordio acuto o graduale con sintomi aspecifici come malessere, perdita di peso, depressione, fatica o con sintomi tipici come cefalea, dolorabilità dello scalpo, claudicatio della mandibola, sintomi visivi, polimialgia reumatica.

38. Arterite a cellule giganti Di tutte le arteriti e la malattie vascolari del collagene, l’arterite a cellule giganti è la malattia più frequentemente associata a cefalea . La variabilità delle caratteristiche della cefalea e degli altri sintomi associati sono tali che una recente cefalea persistente in un paziente di età superiore ai 60 anni dovrebbe suggerire un GCA e indurre a indagini appropriate. Attacchi recenti e ripetuti di amaurosi fugax associati a cefalea sono particolarmente indicativi di GCA e dovrebbero sollecitare accertamenti urgenti. Il rischio maggiore è rappresentato da cecità dovuta a neuropatia anteriore ottica ischemica, che può essere prevenuta da trattamento steroideo immediato.

39. Arterite a cellule giganti L’intervallo tra la perdita del visus in un occhio e nell’altro è usualmente inferiore a una settimana. Esistono rischi aggiuntivi di eventi cerebrovascolari e di demenza. All’esame istologico l’arteria temporale può risultare normale in alcune aree (lesioni a salti).

40. Arterite a cellule giganti Immunogenetica Collegamento con l’aplotipo HLA DR4 Associazione con polimorfismi del gene TNF, interleukina-1, e molecola-1 di adesione intercellulare

41. Arterite a cellule giganti Patogenesi Caratteristica patologica: infiammazione granulomatosa di vasi arteriosi di medio e largo calibro Granulomi formati da tessuto necrotico, cellule giganti multinucleate, macrofagi, linfociti e fibroblasti La tunica media è caratteristicamente coinvolta ma tutti e tre gli strati possono essere infiammati Processo patologico soprattutto a carico di arterie sopraaortiche (temporale superficiale, oftamica, ciliare posteriore e vertebrali) Proliferazione dell’intima con occlusione del lume I granulomi sono strutture T dipendenti Ci sono cellule CD4+ vicino ai macrofagi

42. Arterite a cellule giganti Patogenesi Si verifica un’espansione monoclonale di cellule T che giocano un ruolo nella propagazione della malattia Oltre alla vasculite locale ci sono segni di infiammazione sistemica: monociti upregulated nella circolazione periferica con secrezione di citokine inclusa IL-6> VES PRC

43. Arterite a cellule giganti Biopsia arteria temporale (3-4 cm): infiltrazione della parete vasale con cellule mononucleate infiammatorie e proliferazione intimale di cellule giganti. Biopsia bilaterale positiva nel 90% dei casi. Miglioramento drammatico in 72 ore dopo terapia con Prednisolone: 80 mg/die, riduzione progressiva dopo la prima settimana scalando di 5mg ogni settimana fino a 40mg/die. Riduzione ulteriore al ritmo di 2.5mg ogni settimana monitorizzando i sintomi clinici, VES, PCR Importante un trattamento prolungato e follow- up dopo interruzione.

44. Arteria temporale dilatata e tortuosa (e dolente) in un caso di arterite a cellule giganti

45. Biopsia di arteria temporale in arterite a cellule giganti: intima ispessita, infiammazione granulomatosa della media