Lezione sulle Vasculiti

1. Le vasculiti
Prof. Raffaella Scorza
Unità di Allergologia e Immunologia Clinica
&
Centro di Riferimento per le Patologie
Autoimmuni Sistemiche
Università di Milano
Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico,
Mangiagalli e Regina Elena

2. Vasculiti
Malattie eterogenee caratterizzate:
•a livello anatomo-patologico da lesioni infiammatorie dei vasi
(arterie, arteriole, capillari, venule) con necrosi e
infiammazione della parete e del tessuto perivascolare
•a livello clinico da manifestazioni variabili che dipendono
dalla sede e dal tipo dei vasi interessati

3. • FORME:
• ESTENSIONE
ANATOMICA:
– PRIMARIE
– SECONDARIE (es
LES, AR etc.)
– ORGANO
SPECIFICHE (es cute)

4. Vasculiti primitive sistemiche
Classificazione
• In rapporto al calibro dei vasi interessati
• Al meccanismo patogenetico

5. Vasculiti
Nomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente
interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of
Nephrology, 1998))

6. Le vasculiti primitive sono malattie rare
Arterite a cellule giganti
incidenza: 220 – 270 casi/ milione
(discendenti del nord Europa)
Arterite di Takayasu
incidenza: 3/ milione negli USA
200 – 300/ milione in India e Giappone
M. di Behcet
prevalenza 3/milione negli USA;
3000/milione in Turchia (via della seta)
Panarterite nodosa
incidenza: 7/milione
m. di Kawasaki
incidenza: 100/milione di bambini <5 aa
900/milione in Giappone
m. di Wegener
incidenza: 4 – 8.5/milione

7. Vasculiti
Nomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente
interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of
Nephrology, 1998))

8. Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti

9. Al meccanismo patogenetico
• T cells - GRANULOMA
• ANCA-Correlate
• IMMUNOCOMPLESSI

10. Patogenesi del danno endoteliale
Insulto vascolare
Attivazione delle cellule endoteliali
Espressione delle E-selectine con
attivazione leucocitaria ed endoteliale
PGI2
NO
Incremento /interazione positiva
ET1
Apoptosis
Inibizione /interazione negativa

12. T cells - GRANULOMA
Patologia
Meccanismo patogenetico
Manifestazione Clinico-Patologiche
Arterite di Takayasu
Risposta T-mediata contro mHSP-65/
hHSP-60
Mimetismo molecolare
Vasculite granulomatosa
Arterite a Cellule Giganti
Risposta granulomatosa T-mediata.
Vasculite granulomatosa

13. VASCULITI
Anti Neutrophil Cytoplasm
Antibodies
• c ANCA: pattern IF citoplasmatico
diretti contro
proteinasi 3 (Pr3)
granulomatosi di Wegener
• p ANCA: pattern IF perinucleare
diretti contro mieloperossidasi
WG, Churg-Strauss, poliangite
microscopica

14. Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies
Pattern Citoplasmatico
(c-ANCA)
Pattern Perinucleare
(p-ANCA)

15. Vasculiti ANCA-associate
Possibile meccanismo patogenetico delle vasculiti
ANCAassociate (da Oxford Textbook of Nephrology, 1998)
A. Vangelista

16. Patologia
Granulomatosi di Wegener
Churg-Strauss,
Poliangioite Microscopica
Specificità Anticorpale
Pattern IF Citoplasmatico
Diretti contro Proteinasi 3
(Pr3)
c-ANCA
Pattern IF Perinucleare Diretti Contro
Mieloperossidasi
(MPO)
p-ANCA
Manifestazione Clinico-Patologiche
Vasculite granulomatosa necrotizzante
Vasculite

17. Patogenesi da Immunocomplessi
• Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si
formano IC, se Ac +++ fagocitosi)
• Deposito subendoteliale degli IC (facilitato
da rilascio di amine vasoattive da basofili
e piastrine)
• Attivazione del Complemento: C5a
richiamo PMN e rilascio di radicali O2
• Danno della parete vasale

18. Patologia
Specificità Anticorpale
Manifestazione ClinicoPatologiche
Panarterite Nodosa
HBV
Vasculite
Crioglobulinemia Mista
HCV
Vasculite
Vasculite leucocitoclastica e
Malattia da Siero
Allergeni e farmaci
Vasculite

19. Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti

20. Schema riassuntivo degli aspetti dell’infiltrato flogistico caratterizzante le
diverse vasculiti

21. -FATTORI AMBIENTALI
-FATTORI NEUROENDOCRINI
-FAMILIARITA’
-INFEZIONI
-HLA
Predisposizione
genetica
Auto
imm
unità
Regolazione
immunitaria
Fattori scatenanti e/o
modulanti

22. Fattori Infettivi Scatenanti
Patologia
Possibili Agenti Infettivi
Arterite di Takayasu
Micobatteri, Spirochete ?
Arterite a Cellule Giganti
(VZV, HHV-6), C. Pneumonite, Parvovirus B19
PAN
HBV
Crioglobulinemia Mista
HCV
Granulomatosi di Wegener
Parvovirus B19 e S. Aureus
Vasculite di Bechet
Str. Sanguis, HCV, C. Pneumoniae e
Parvovirus B19
Arterite di Kawasaky
C. Burnetii, EBV, HIV
Micoplasma
Vasculite di Cogan
C. Trachomatis, C Pneumoniae
B. Burgdoferi
Porpora di Shonlein-Henoch
Multipli batterici e virali

23. Fattori Genetic: HLA
Patologia
Antigeni HLA Correlati
Arterite di Takayasu
B52, B39, MICA
Arterite a Cellule Giganti/PMR
DR04
Crioglobulinemia Mista
DR11
DR07 (protettivo)
Granulomatosi di Wegener
(DR01, DQ07)
Vasculite di Bechet
B51

24. Quando sospettare una vasculite
• Sintomi generali (da
citochine ):
malessere, febbre,
perdita di peso
• Sintomi organo
specifici correlati al
danno ischemico emorragico
• Decorso subacuto
(settimane-mesi)
• Dolore
• Febbre , eruzioni
cutanee, artralgie / artriti
• Evidenza di
interessamento di più
organi
– SISTEMICHE

25. Vasculiti ANCA-associate
c-ANCA
(Proteinasi 3)
P-ANCA
negativo
Mieloperossida
si
Poliangite
Microscopica
40
50
10
Granulomatosi
di Wegener
70
25
5
Malattia di
Churg e Strauss
10
60
30
Glomerulonefrite
pauci-immune
20
70
10
Positività per ANCA (%) nelle diverse condizioni
A. Vangelista

26. Vasculiti ANCA-associate
Interessamento
organi/sistemi
(%)
Poliangite
microscopica
Granulomatosi
di Wegener
Malattia di
Churg e Strauss
Cute
40
40
60
Polmoni
50
90
70
Naso, orecchio,
gola
35
90
50
Muscoloschelet.
60
60
50
Neurologico
30
50
70
Gastrointestinal
e
50
50
50
Rene
90
80
45
A. Vangelista

27. Poliarterite nodosa (PAN)
• Vasculite necrotizzante delle arterie di
medio e piccolo calibro
• Uguale frequenza in entrambi i sessi
• Esordio più frequente tra i 40 e i 60 anni
• Eziologia in genere sconosciuta, talora
virale (HBV e HCV)

28. PN: vasculite di arteria di medio calibro

29. POLIARTERITE NODOSA
(criteri classificativi, almeno 3)
• Perdita di peso > 4 Kg
• Livedo reticularis
• Dolore testicolare
• Mialgie, astenia, dolore
alle gambe
• Mono o polineuropatia
• PA diast > 90 mmHg
∀ ↑ creatinina
• HBsAg
• Arteriografia anomala
• Biopsia arteriosa
(PMN nella parete)

30. PAN: clinica
Organo
Rene
Muscolo
Schel
Incidenza Clinica
60%
I.R., Ipertensione
64%
Artrite, artralgie, mialgie
SNP
51%
Digerente 44%
Neuropatia periferica,
monomeurite multipla
Dolore addominale, nausea,
vomito, sanguinamento,
infarto, perforazione
intestinale, colecistite, infarto
epatico, infarto pancreatico

31. PAN: clinica
Organo Incidenza Clinica
Cute
43%
Rush, porpora, noduli,
infarto cutaneo, livedo
reticularis, Raynaud
Cuore
36%
Insufficienza cardiaca
congestizia, IMA, pericardite
Uro
25%
genitale
Dolore testicolare, ovarico o
dell’epididimo
SNC
Accidenti vascolari cerebrali,
alterazioni mentali,
convulsioni
23%

32. Livedo reticularis

33. PAN: esami di laboratorio e
strumentali
• Aumento di VES, PCR, leucocitosi
neutrofila
• P-ANCA (30%)
• Angiografia: aspetto a corona di rosario,
occlusioni e trombi
• Biopsia tissutale: necrosi fibrinoide a tutto
spessore della parete delle arterie di
piccolo e medio calibro

34. PN: dilatazioni aneurismatiche
all’angiografia mesenterica

35. PAN: criteri ACR
Almeno 3 criteri:
• Perdita di peso > 4 kg
• Livedo reticularis
• Dolore o dolorabilità alla palpazione del
testicolo
• Mialgie alla palpazione dei muscoli delle
gambe
• Mononeuropatia o polineuropatia

36. PAN: criteri ACR
• Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg
• Aumento dell’Azotemia (>40 mg/dl) o della
creatinina (> 1,5 mg/dl)
• Positività di HBV (presenza di HBsAg o
anti-HBsAg
• Alterazioni angiografiche
• Biopsia di un’arteria di piccolo o medio
calibro contenente polimorfonucleati

37. PAN
• Prognosi sfavorevole
in assenza di terapia
• Tasso di
sopravvivenza a 5 aa
del 12-13% rispetto a
quella del 48-53% dei
pz trattati
• Causa di morte: IR,
insuff. Cardiaca,
emorragie G-E o
cerebrali
• Terapia
• Prednisone (1
mg/Kg/die)+
ciclofosfamide (2
mg/Kg/die)
• In pz HBsAg pos.
Plasmaferesi +
terapia antivirale
(vidarabina) o INF

38. POLIANGITE MICROSCOPICA
• Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi
di piccolo calibro
• Non granulomatosa
• Associata a GNF necrotizzante (semilune)
• ANCA positività 75 %
• pANCA / MPO
• Diff PN: emorragia alveolare, ANCA +,
GNF necrotizzante, NON associata a
HBsAg né a ipertensione arteriosa

39. Emorragia alveolare

40. TAC di emorragia alveolare

41. GNF rapidamente progressiva nella
poliangite microscopica (semilune)

42. S. Di Churg-Strauss
• Vasculite necrotizzante dei piccoli e medi vasi
con infiltrati tissutali extravascolari,
granulomatosi ed eosinofili
• Asma ed eosinofilia
• Incidenza 3.3/milione/aa, M/F= 1.8, età media al
momento della diagnosi 48 aa
• Eziopatogenesi sconosciuta
• Attivazione dei Th2 da parte di un llergene
inalatorio, liberazione di IL-4, produzione di IgE
specifiche, attivazione di eosinofili e mastociti

43. Vasculite di Churg-Strauss
• Incidenza 0.3 x 105
• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di
medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide,
infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.
• Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute,
SN periferico, cuore, reni, intestino
• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

44. Sindrome di Churg-Strauss
(criteri di classificazione)
• Asma
• Eosinofilia > 10 %
• Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o
a guanti)
• Infiltrati polmonari migranti
• Sinusite
• Eosinofilia tessutale (biopsia)

45. Vasculite di Churg-Strauss
Le 3 fasi della sindrome
• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che
può durare mesi o anni
• Eosinofilia ematica e tessutale
• Fase vasculitica:vasculite necrotizzante di
polmone, cuore, cute, nervi periferici

46. Chrg-Strauss: diagnosi
Almeno 4 criteri:
•
•
•
•
Asma
Eosinofilia
Anamnesi positiva per allergie
Mononeuropatie, mononeuriti multiple o
polineuriti
• Coinvolgimento dei seni paranasali
• Infiltrati eosinofili extravascolari alla biopsia

47. Churg-Strauss
Prognosi
• Senza terapia
sopravvivenza a 5 aa
< 25%
• Con terapia
sopravvivenza a 5 aa
>60%
Terapia
• Steroidi ad alta dose
per os o ev,
ciclofosfamide,
azatioprina,
methotrexate,
plasmaferesi, Ig ev,
INF-alfa ad alte dosi

48. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria

49. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria
polmonare, con prominente infiltrazione
eosinofila

50. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
granulomatosa polmonare

51. Granulomatosi di Wegener
• Mal infiammatoria granulomatosa dell’apparato
respiratorio
• Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di
medio e piccolo calibro
• GNF necrotizzante (semilune)

52. Granulomatosi di Wegener
• ANCA positività 80-90 %
• cANCA /Pr3
• Vie aeree superiori: sinusite, perforazione del
setto, naso deformato a sella, stenosi
subglottica
• Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia
alveolare
• Rene: GN (non semilune)

53. Granulomatodi di Wegener
• Quadro clinico
• Esordio della malattia: manifestazioni
suppurative di naso e orecchio; ulcerazioni
mucose
• Manifestazioni cliniche: infiltrati, granulomi
polmonari, febbre, tosse, ematuria, GN,
infiammazione oculare, IR, dispnea, ulcere
orali

54. Granulomatosi di Wegener: granulomi con
cellule giganti

55. Deformità a sella del naso e lesione del VI in
granulomatosi di Wegener

56. Sclerite necrotizzante in Wegener

57. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Necrosi fibrinoide della parete arteriolare con infiltrazione
infiammatoria perivascolare e nella parete. Ematossilinaeosina 400x
A. Vangelista

58. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Infiltrazione infiammatoria
perivenulare.
Ematossilina-eosina 400 x
A. Vangelista

59. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Glomerulonefrite necrotizzante con
formazione di
crescent. Ematossilina-eosina 400x
A. Vangelista

60. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Lesioni croniche. Sclerosi gomerulare
segmentaria.Infiltrato
infiammatorio interstiziale. Ematossilina-eosina 200 x
A. Vangelista

61. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Lesioni croniche. Ispessimento delle pareti
arteriolari con
sovvertimento della struttura. Ematossilina-eosina
400x
A. Vangelista

62. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Immunofluorescenza. Positività per fibrinogeno
nella
crescent e sulla matassa
A. Vangelista

63. Vasculiti con interessamento renale
(Vasculiti ANCA-associate)
Immunofluorescenza. Positività per C3
sulla parete arteriolare
A. Vangelista

64. Arterite di Takayasu
(incidenza in Occidente: 0.2-0.6 x 10 5 netta
prevalenza sesso F)
• Infiammazione della parete aortica con esiti in
tratti stenotici
• Diverse forme:
– rami dell’arco
– ascendente + arco
– discendente a includere o meno le arterie renali

65. Arterite di Takayasu
Criteri di classificazione (almeno 3)
• Età < 40 anni
• Claudicatio delle estremità
∀ ↓ PA brachiale (polsi poco percettibili)
• Differenza > 10 mmHg tra PA dei due arti sup
• Soffi arteriosi (succlavia e/o aorta addominale)
• Aortografia: restringimento (spesso focale,
segmentario) di tratti di aorta e dei suoi rami
principali non dovuto a aterosclerosi o displasia
fibromuscolare

66. Campione di aorta in Takayasu: intima
ispessita (in alto), frammentazione del
tessuto elastico nella media.

67. Marcato restringimento della succlavia
(ascellare) in Takayasu

68. RMN in Takayasu: restringimento della
carotide comune e della succlavia sx (pareti
ispessite)

69. Granulomatosi di Wegener: necrosi
“geografica”

70. Granulomatosi di Wegener: vasculite dei
piccoli vasi e necrosi fibrinoide del polmone

71. Masse di tessuto infiammatorio retroorbitario in granulomatosi di Wegener

72. Granulomatosi di Wegener: noduli
parenchimali multipli, alcuni escavati

73. Vasculite da ipersensibilità
(vasculite leucocitoclastica cutanea)
• Età > 16 anni
• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco
• Porpora palpabile (non scompare alla
vitropressione e non è legata alla
trombocitopenia)
• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e
sollevate di varia grandezza)
• Biopsia: PMN perivascolari

74. Vasculite da ipersensibilità
• Forma cutanea isolata
• Interessamento sistemico:
– cuore (infarto, pericardite)
– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)
– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)
– SN
– Polmone (emottisi)
– Rene (microematuria, proteinuria)

75. Vasculite da ipersensibilità
(a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo
coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate)

76. Vasculite da ipersensibilità
(vasculite leucocitoclastica)
dx: lesioni ben demarcate; a sx: evoluzione
necrotica

77. Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso
cutaneo con necrosi fibrinoide

78. Diagnosi differenziale della vasculite da
ipersensibilità
(vasculite leucocitoclastica cutanea)
• Mal infettive: virus,
Lyme, gonococco,
ricketsie
• Collagenopatie: LES,
AR, SS
• Vasculiti:
–
–
–
–
–
Henoch- Schoenlein
crioglobulinemie
PN
PM
CSS

79. Porpora palpabile in vasculite (nell’esempio
da crioglobulinemia)

80. Immunofluorescenza positiva (IgG) in
biopsia cutanea di orticaria vasculitica
ipocomplementemica

81. Malattia di Behcet
• Mal infiammatoria cronica multisistemica,
recidivante
• Alta incidenza nei paesi della via della
seta (10 x 104 vs 1-3 x 104 )
• HLA B51

82. Malattia di Behcet
Criteri per la diagnosi
• Ulcere ricorrenti (≥ 3 volte / anno) del cavo
orale
• Ulcere genitali ricorrenti
• Occhio: uveite anteriore-posteriore;
vasculite retinica
• Cute: eritema nodoso, pseudofollicolite,
lesioni pseudoacneiformi
• Pathergy-test: formazione di papulapustola 24-48 ore dopo la puntura dermica

83. Ulcere orali aftose in Behcet

84. Eritema nodoso in Behcet

85. Mal. Di Behcet: pseudofollicolite

86. Mal. Di Behcet: uveite con ipopion

87. Malattia di Behcet
possibili manifestazioni cliniche
•
•
•
•
•
•
•
•
Tromboflebiti ricorrenti
Vasculite di arterie di medio e grande calibro
Manifestazioni intestinali tipo IBD
Meningoencefalite
Encefalopatia (lesioni nel brainstem)
Artrite periferica
Sacroileite
Epididimite