Uvod u imunski sistem

1. Uvod u imunski sistem
II Ćelije, tkiva i organi imunskog sistema

2. Najvažnije ćelije imunskog sistema

3. LIMFOCITI
➢ Neaktivni limfociti (u fazi mirovanja):
✓ 8-10 μm
✓ slična morfologija
✓ veliko okruglo heterohromatinsko jedro
✓ malo citoplazme sa malobrojnim organelama
➢ Heterogeni su po:
- poreklu
- funkciji
- fenotipu

4. LIMFOCITI
➢ B limfociti
kod ptica sazrevaju u burzi, kod ljudi u kostnoj srži
ispoljavaju membranski Ig (mIg) = B ćelijski receptor za antigen (BCR)
➢T limfociti
sazrevaju u timusu
Tri subpopulacije T limfocita:
1. pomoćnički T limfociti (Th limfociti)
2. citotoksični T limfociti (CTL)
3. regulatorni T limfociti (Treg)
T i B limfociti su jedine ćelije sa klonski distribiuranim receptorima specifičnim
za različite antigene i predstavljaju nosioce adaptivne imunosti
➢NK ćelije
ćelije urođene imunosti
imaju receptore koji se razlikuju od BCR/TCR
Ispoljavaju receptor za antigen
označen kao ab TCR

5. Limfociti se razlikuju po površinskim proteinima
• Limfociti (i drugi tipovi ćelija) se razlikuju po površinskim
molekulima (proteinima)
• Površinski (membranski) proteini ćelija se identifikuju
monoklonskim antitelima (zato se nazivaju “antigenima”).
• Za standardno označavanje ovih proteina koristi se brojčana
CD nomenklatura (engl. Cluster of differentiation,
ustanovljena 1982, na 1st International Workshop and
Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens)
• CD nomenklatura opisuje površinske proteine koji definišu
odgovarajući tip ćelije ili fazu ćelijske diferencijacije i koje
prepoznaje grupa antitela

6. B limfociti : CD19+, CD20+, CD21+ BCR +
T limfociti
Th: CD3+CD4+
CTL: CD3+CD8+
T reg: CD3+CD4+ CD25+FoxP3+
CD molekuli (markeri) B i T limfocita

7. B limfociti vezuju: - nativne, solubilne antigene
- antigene na površini mikroorganizama i drugih ćelija
- proteinske i neproteinske antigene
T limfociti vezuju: samo peptidne fragmente proteinskih antigena vezane
za molekule specijalizovane za prikazivanje peptida (MHC molekuli), koji
se nalaze na površini antigen-prezentujućih ćelija (engl. antigen-
presenting cell, APC)
MHC molekuli : molekuli koji su produkti glavnog kompleksa gena tkivne
podudarnosti (engl. major histocompatibility complex – MHC),
APC: ćelija koja na svojoj površini prikazuje peptidne fragmente
proteinskih antigena u kompleksu sa molekulima MHC
Limfociti različito prepoznaju antigen

8. Limfociti se razlikuju u odnosu na istoriju izlaganja antigenu:
➢ Naivni limfociti
-Zreli T ili B limfociti koji su izašli iz timusa, odnosno kostne srži, a koji nikada
nisu sreli strani antigen.
- Ispoljavaju R za Ag, ali ne obavljaju funkcije potrebne za eliminaciju Ag
- Borave u perifernim limfnim oranima i cirkulišu između njih.
- Ako ne prepoznaju antigen, umiru posle nekoliko meseci.
➢ Efektorski limfociti
- Diferencirano potomstvo naivnih ćelija koje su se aktivirale prepoznavanjem
antigena. Sposobni da stvaraju molekule koji eliminišu antigen. Nastaju u
perifernim limfnim organima u odgovoru na antigensku stimulaciju.
- plazma ćelije (su efektorski B limfociti, luče antitela)
- pomoćnički T limfociti (Th), CD4+ (produkuju citokine)
pomažu B limfocitima da produkuju antitela i
pomažu fagocitima da unište ingestirane mikroorganizme
- citotoksični T limfociti (CTL), CD8+
ubijaju inficirane ćelije domaćina

9. ➢ Memorijski limfociti
- Takođe nastaju od potomaka limfocita stimulisanih antigenom.
- Preživljvaju dugo nakon uklanjanja antigena
Promena udela naivnih i memorijskih T limfocita sa starenjem

10. ANTIGEN-PREZENTUJUĆE ĆELIJE (APC)
Definicija
Ćelije koje imaju sposobnost preuzimanja, prerade i prikazivanja
(prezentacije) antigena limfocitima
Po konvenciji, termin APC se odnosi na ćelije koje prikazuju
antigen T limfocitima
Ako obezbeđuju dodatne aktivacione signale za aktivaciju
T limfocita (drugi, tzv. kostimulatorni signal) onda su to
profesionalne APC.
Profesionalne APĆ:
Dendritske ćelije (najvažnije za započinjanje 10 imunskog
odgovora, tj. aktivaciju naivnih T ly)
Makrofage (prezentuju Ag T Ly, naivnim ili efektorskim u toku
celularnog i.o.)
B limfociti (prezentuju Ag efektorskim Th Ly u toku
humoralnog i.o.)

11. DENDRITSKE ĆELIJE
➢ Imaju duge nastavke, slične
dendritima
➢ Vode poreklo iz kostne srži
➢ prisutne u limfnim organima, u
epitelu kože, gastrointestinalnog i
respiratornog trakta, i u manjem
broju u većini organa

12. DENDRITSKE ĆELIJE:
▪ Prisutne u epitelu kože, gastrointestinalnog i respiratornog
trakta (uobičajena ulazna vrata za mikroorganizme)
▪ Sakupljaju proteinske antigene mikroorganizama koji prolaze
kroz epitelne barijere i transportuju ih do regionalnih limfnih
čvorova, gde fragmente tih proteina prezentuju T limfocitima. To
su prvi koraci u razvoju adaptivnog imunskog odgovora na
antigene.
▪ Mikroorganizme ili njihove antigene koji dospeju u limfne
organe mogu da preuzmu dendritske ćelije ili makrofagi tih
organa i prezentuju ih limfocitima.

13. ▪ Nalaze se u germinativnim centrima limfnih folikula u perifernim
limfnim organima (slezina, limfni čvorovi)
▪ Ne prezentuju antigene T limfocitima
▪ Prikazuju antigene koji stimulišu diferencijaciju B ćelija u
folikulima
▪ ZNAČAJ ZA SELEKCIJU B ćelija sa visoko-afinitetnim receptorima
za antigen
FOLIKULSKE DENDRITSKE ĆELIJE

14. MAKROFAGI
Dva puta
razvoja
makrofaga

15. MAKROFAGI
▪ Prisutni u svim organima i vezivnim tkivima
▪ Ime prema lokaciji:
intestinalne (u crevu), alveolarne (u plućima), histiociti (u vezivnim
tkivima), Kupfferove ćelije (u jetri), mikroglije (u mozgu), osteoklasti (u
kostima)
• Ako mikroorganizam prodre kroz epitel, tkivni makrofagi mogu da ga
fagocituju i prezentuju T limfocitima
• Mogu prezentovati antigene mikroorganizama naivnim T Ly, ali su
dendritske ćelije efikasniji izazivači primarnog imunskog odgovora
• U efektorskoj fazi celularnog imunskog odgovora, makrofage prikazuju
(prezentuju) antigene mikroorganizama efektorskim T Ly.
Efektorski T limfociti potom aktiviraju makrofage (pomažu im) da ubiju
fagocitovane mikroorganizme.

16. 3. EFEKTORSKE ĆELIJE
(Ćelije koje uništavaju mikroorganizme)
Efektorski B limfociti (plazma ćelije)
Efektorski Th limfociti i CTL
i drugi leukociti, kao što su:
NK ĆELIJE
MAKROFAGI
NEUTROFILI

17. LIMFNI ORGANI
prema funkciji se dele na:
CENTRALNE (primarni ili generativni):
(sazrevanje T i B limfocita)
kostna srž
timus
PERIFERNE (sekundarne):
(započinjanje adaptivnog imunskog odgovora; organizovani su tako
da koncentrišu antigene, APC i limfocite)
slezina
limfni čvorovi
imunski sistem kože
imunski sistem sluzokoža (mukozni imunski sistem)

18. Većina limfocita nalazi se u limfnim organima i
drugim tkivima

19. KOSTNA SRŽ
➢ Strukturu kostne srži čine hematopoetske ćelije različitih
razvojnih linija i različitih stupnjeva diferencijacije, ćelije
mikrosredine i vanćelijski matriks
➢ Hematopoeza se dešava pod dejstvom različitih solubilnih
faktora (faktori rasta pojedinih kolonija, CFU engl. Colony-
stimulating factors) i direktnim ćelijskim kontaktom putem
adhezivnih molekula
➢ Fabricijusova bursa – kod ptica i nekih gmizavaca,
limfoepitelni, primarni organ u kojem sazrevaju B limfociti

20. HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRŽI
CD34+, Sca-1+

21. TIMUS
1. Centralni limfni organ za razvoj T limfocita
2. Sastavljen iz dva režnja (lobusa) koji su
vezivnim pregradama (septama) podeljeni
na režnjiće (lobuluse)
3. Svaki režnjić se sastoji iz spoljašnjeg
(tamnijeg) dela- korteks i unutrašnjeg
(svetlijeg) dela- medula
4. Ćelije timusa su limfoidne (timociti) i
nelimfoidne (ćelije mikrosredine); timociti su
timusni T limfociti različitog stepena
zrelosti; diferentovanje timocita se odvija od
korteksa ka meduli
5. Ćelije mikrosredine su epitelne ćelije,
makrofagi, dendritske ćelije i dr. Ove ćelije i
njihovi produkti obezbeđuju optimalne
uslove za sazrevanje T limfocita i procese
selekcije

22. TIMUS
7. Epitelne ćelije učestvuju u sazrevanju T
limfocita i procesima pozitivne i negativne
selekcije putem direktnog kontakta ili
posredstvom solubilnih faktora (timusni
hormoni, citokini).
8. Timusni makrofagi uklanjaju
neselekcionisane timocite. Prisutni i u
korteksu i meduli.
9. Dendritske ćelije medule učestvuju u
negativnoj selekciji timocita.
10. Hassallova tela- sastoje se od
koncentričnih slojeva epitelnih ćelija. Ove
ćelije su nekrotične, kalcifikovane i
keratinizovane. Uloga HT nije poznata

23. Limfni čvorovi
➢ Inkapsulirani nodularni agregati limfnog tkiva
lokalizovani duž limfnih sudova celokupnog
organizma
➢ Strateški su raspoređeni u oblastima kao što su
vrat, aksile, prepone, mediastinum i abdominalana
šupljina, koji dreniraju površinske i dublje regione
tela.
➢ Filteri za limfu
➢ Limfa je ekstracelularna tečnost tj. tečnost koja
izlazi iz malih krvnih sudova svih epitela,
vezivnih tkiva i većine parenhimskih organa;
znači sadrži mešavinu supstanci adsorbovanih
iz epitela i tkiva)
➢ Limfa se drenira limfnim sudovima iz tkiva do
limfnih čvorova i na kraju se vraća u cirkulaciju
➢ Kako limfa prolazi kroz l.č., APC koje se nalaze
u l.č. preuzimaju antigene koji su se našli u
limfi; osim toga, dendritske ćelije sakupljaju
antigene mikroorganizma iz epitela i drugih
tkiva i prenose ih do l.č.
organi u kojima započinje
imunski odgovor na antigene koji
ulaze kroz epitele ili su se našli u
tkivima

24. LIMFNI ČVOR
➢ Okružen je fibroznom kapsulom
koju probija veliki broj
aferentnih limfnih sudova koji
donose limfu koja se izliva u
subkapsularni (marginalni)
sinus.
➢ Od kapsule se u unutrašnjost
pružaju trabekule.

25. LIMFNI ČVOR
Korteks-ispod subkapsularnog
sinusa, bogat limfocitima
Medula- unutrašnji deo
Korteks se sastoji od :
Spoljašnjeg korteksa (B ćelijska zona)
- folikuli –diskretne strukture u kojima
su smešteni B limfociti (agregati B
limfocita);
Mogu biti primarni i sekundarni
(sekundarni imaju germinativni centar –
svetlija zona u sredini folikula)
- folikulske dendritske ćelije koje
prezentuju Ag B ćelijama
Dubokog korteksa, parakorteksa,
parafolikularnog korteksa
(T ćelijska zona )
- T limfociti
- dendritske ćelije koje prezentuju
antigen T limfocitima
- krvni sudovi specifične građe, tzv.
venule sa visokim endotelom (HEV)

26. LIMFNI ČVOR
Medula limfnog čvora
Nalazi se ispod parakorteksa i sadrži
medularne trake koje se nalaze
između medularnih sinusa.
Medularne trake (gredice) su sačinjene
uglavnom od B limfocita, makrofaga i
plazma ćelija
Medularni sinusi limfnog čvora sadrže
retikularne ćelije, makrofage i brojne
limfocite
Limfa sa periferije iz subkapsularnog
sinusa ide duž kortikalnih ili
trabekularnih sinusa i prodire ka
medularnim sinusima odakle
napušta limfni čvor putem eferentnog
limfnog suda.

27. Kako limfociti ulaze u limfni čvor?
Kako antigeni dospevaju u limfni čvor?

28. ➢ Naivni T i B limfociti se kreću putem krvotoka do limfnih čvorova, i preko limfatikusa
(eferentnih limfnih sudova i preko ductus thoracicus) nazad u krvotok mnogo puta, sve dok
u limfnim čvorovima ne budu aktivirani antigenom.
Naivni T i B limfociti ulaze u limfni čvor
kroz specijalizovane postkapilarne venule
tzv. venule sa visokim endotelom (engl.
high endothelial venules, HEV) i bivaju
privučeni u različite delove limfnog čvora
(T-ćelijske zone ili folikule) hemokinima
koji se tamo produkuju i prikazuju na
površini HEV-a, a selektivno se vezuju za
svaki od ta dva tipa ćelija (naivni T Ly
ispoljavaju CCR7 koji se vezuje za CCL19
i CCL21, a naivni B Ly ispoljavaju CXCR5
koji se vezuje za CXCL13)
Dendritske ćelije koje su prihvatile antigen
u epitelu migriraju preko aferentnih limfnih
sudova u T ćelijske zone limfnog čvora.
Ostali antigeni ulaze u l.č. putem limfe u
ćelijski-slobodnoj formi, i preuzimaju ih APĆ
koje se nalaze u l.č.
*Slezina nema HEV, ali je osnovni model migracije
naivnih T i B limfocita verovatno sličan migraciji kroz
limfne čvorove

29. Migracija T limfocita
mesto infekcije ili
inflamacije

30. S L E Z I N A
glavno mesto imunskog odgovora
na antigene iz krvi
➢ Nema korteks i medulu
➢ Poseduje pulpe-sunđerasto tkivo
ispunjeno limfocitima
KAPSULA, od koje se u
PARENHIM (PULPU) pružaju
nepotpune pregrade (trabekule).
PARENHIM čine:
BELA PULPA (limfno tkivo):
periarteriolarni limfocitni omotač
(PALS) i limfni folikuli
CRVENA PULPA:
venski sinusoidi, između su
rezidentne makrofage, T i B Ly,
plazmociti, Gr i dr.
– Tu se odvija efektorska faza
imunskog odgovora započetog u
beloj pulpi.
najveći limfoidni organ,
u gornjem levom kvadrantu
abdomena, ispod dijafragme,
veoma dobro vaskularizovan

31. S L E Z I N A
BELA PULPA slezine
➢ Region bogat limfocitima
➢ Organizovana je oko centralne arterije
➢ Arterija koja ulazi kroz hilus progresivno se
grana; manje grane su okružene trabekulama.
U pulpu slezine ulaze tzv.centralne arterije
➢ Nekoliko manjih grana centralne arterije
prolazi kroz region bogat limfocitima i uliva
se vaskularni sinus poznat kao marginalni
sinus
➢ Oko centralne arterije (arteriole) nalazi se sloj
gusto zbijenih T limfocita: T ćelijska zona,
periarteriolarni limfocitni omotač (PALS)
➢ B ćelijska zona: limfni folikuli, primarni ili
sekundarni (germinativni centri)- nalaze se
između PALS-a i marginalnog sinusa
➢ Dendritske ćelije i makrofagi prisutni u slezini
prihvataju i koncentrišu antigene iz krvi
Funkcija bele pulpe je pokretanje specifičnog
imunskog odgovora na antigene prisutne u
krvi

32. ➢ Oko marginalnog sinusa nalazi se
odvojen region = MARGINALNA ZONA
koja formira granicu između bele i crvene
pulpe i naseljena je B Ly i makrofagama
CRVENA PULPA
➢ Neke od arteriolarnih grana slezinske
arterije završavaju u vaskularnim
sinusoidima (odvojenim od marginalnog
sinusa), oko kojih se nalaze eritrociti,
makrofage, dendritske ćelije, retki
limfociti i plazma ćelije = oni čine
CRVENU PULPU slezine
➢ Sinusoidi se završavaju u venulama koje
se ulivaju u slezinsku venu koja nosi krv
iz slezine u cirkulaciju
➢ Slezina je “filter za krv”: makrofage u
crvenoj pulpi uklanjaju mikroorganizme,
antitelom-opsonizovane mikrorganizme i
ostarele i oštećene ćelije (eritrocite)
SLEZINA

33. Imunski sistem kože i sluzokoža
• Limfna tkiva kože i sluzokoža su mesta imunskog
odgovora na antigene koji prodiru kroz epitel
• Stečeni imunski odgovor na antigene koji su ušli preko
epitela npr. kože može započeti i u lokalnim limfnim
čvorovima

34. Imunski sistem kože i sluzokoža
▪ Specijalizovane skupine limfnog tkiva, APC i efektorskih molekula koji se
nalaze unutar i ispod epitela kože, gastrointestinalnog, respiratornog i
genitourinarnog trakta
▪ Iako je većina imunskih ćelija u ovim tkivima difuzno raspoređena, postoje i
diskretni agregati limfocita i APC organizovani na sličan način kao i u
limfnim čvorovima
Npr: Organizovane kolekcije (agregati) u lamini propriji (vezivno tkivo
odmah ispod epitela) gastrointestinalnog trakta su:
- krajnici (tonzile)
- Pejerove ploče u tankom crevu (sadrže i B i T Ly, ali je odnos B
prema T limfocitima 5x veći nego u limfnom čvoru)
- apendiks (slepo crevo)

35. Imunski sistem sluzokoža
na primeru tankog creva

36. Imunski sistem kože
Epidermis (epitel):
keratinociti, melanociti,
Langerhansove ćelije,
intraepidermalni Ly (većinom
su CD8+, gd TCR+)
Dermis ( vezivno tkivo):
T Ly (CD4+ i CD8+, uglavnom
perivaskularno)
makrofage
DC
mastociti

37. ➢ Konstantno kretanje Ly putem krvi i limfe tj. putem krvotoka i limfotoka od jednog
perifernog limfnog organa do drugog, i ako je potrebno do perifernih mesta
zahvaćenih inflamacijom, je osnova za efikasan imunski odgovor na strane
antigene
Recirkulacija je najbolje opisana kod T limfocita:
➢ Naivni T Ly cirkulišu kroz periferne organe tražeći strane Ag. Ukoliko prepoznaju
strani antigen, npr u l.č. aktiviraju se i diferentuju u efektorske i memorijske T
limfocite
➢ Efektorski T Ly prvenstveno migriraju u tkiva inficirana mikroorganizmima, gde
eliminišu mikroorganizme
➢ Memorijski T Ly; neki recirkulišu kroz limfne organe, u kojima mogu da pokrenu
sekundarni imunski odgovor; drugi migriraju na mesto infekcije, na kojem mogu
brzo da odgovore i eliminišu infekciju
Recirkulacija limfocita