Etanercept

1. Peritonitli Ratlarda intraperitoneal Etanercept
Verilmesinin Oksidatif Stress Parametreleri Üzerine
Etkisi
Dr. A. Kemal Kadiroğlu
DÜTF İç Hastalıkları AD
Nefroloji BD

2. Peritonit hızla sepsise gidebilir !
• Periton dokusunun inflamasyonu, etkenin peritondan hızla
dolaşıma geçebilmesi nedeniyle önemlidir.
• Sepsis görülme sıklığı daha yüksektir. (1)
• Peritoneal sepsis yüksek morbidite ve mortalitesi olan bir
tablodur.
• Bu nedenle peritonit kliniğinin erken dönemde sınırlanması
gerekir.
• (1) Kantarcı Gülçin. Peritonit ve Sepsis modelleri. Türkiye Klinikleri j Nephrol-
Special Topics 2010;3(3)-42

3. Proinflamatuar sitokinlerin önemi !
• Enfeksiyon varlığında proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi,
immün yanıtın normal düzenini bozarak patolojik bir yanıt
oluşturmaktadır.
• Bunun sonucu olarak kapiller kaçak, doku hasarı ve multiorgan
yetmezliği meydana gelmektedir.
• TNF-α, bu süreçte önemli bir rol oynar ve hatta
enflamasyonun erken döneminde süreci yöneten temel
mediatör olarak kabul edilir. (2)
• (2) Tuştaş Ay Burçin . Deneysel Peritonit Oluşturulan Ratlarda High
Mobility Group Box -1 (HMGB-1) ve Tümör Nekrozis Faktör -α (TNF-α)
İnhibisyonunun Gastrointestinal Motilite Üzerine Etkisi 2007: 10-52

4. Etanercept
• Etanercept ise TNF-α’ nın kompetitif inhibitörüdür.
• TNF-α’ nın hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanmasını
engeller.
• Biyolojik aktivitesini bozar.
• TNF-α’nın etanercept ile baskılanması enflamasyonu
sınırlamada önemli rol oynayabilir. (3)
• (3) Taban M, Dupps WJ, Mandell B, Perez VL: Etanercept (enbrel)-associated
inflammatory eye disease: Case report and review of the literature. Ocul Immunol
Inflamm, 14, 145-50, 2006

5. Enflamasyonda Oksidan ve Antioksidan
Parametreler
• Enflamasyon oksidan üretiminde artış antioksidan miktarında
azalma ile sonuçlanan oksidatif stresse neden olur
• Bu değişkenlik doku hasarını indirekt olarak gösteren önemli bir
parametre olarak kabul edilir. (4)
• Aynı zamanda bu parametrelerin takibi ile enflamasyonun sınırlanıp
sınırlanmadığınıda anlayabiliriz.
• (4) Li Y Zhai R Li H Mei X Qiu G Prognostic value of serum paraoxonase and arylesterase
activity in patients with sepsis. J Int Med Res.2013 Jun;41(3): 681-7

6. Çalışmanın hipotezi
• Geleneksel tedavi ( güçlü antibiyoterapi ) ile
sınırlayamadığımız Peritonit olgularında enflamasyonun temel
modülatörü olan TNF-α’nın baskılanarak sepsise gidişi
engellemektir.
• Bu nedenle Etanercept kullanıldı.
• Etanercept sonrası enflamasyona etkiyi oksidan/antioksidan
parametrelere bakarak değerlendirdik.

7. Materyal - metod
• Çalışmamızda toplam 28 adet erişkin dişi 200 – 250 gram ağırlığında
olan Wistar Albino cinsi rattan 4 grup oluşturuldu.
• Gruplar;
– Kontrol,
– Peritonit,
– Peritonit + Sefazolin sodyum,
– Peritonit + Sefazolin sodyum + Etanercept grupları olarak belirlendi.
• Etanercept uygulandıktan 24 saat sonra çalışma sonlandırıldı.
• Tüm gruplardaki ratlardan histopatolojik ve biyokimyasal inceleme
için periton dokusu ve kan örnekleri alındı.
• Oksidatif stress parametreleri olarak kanda ve dokuda: PON, MDA,
NO, TAK, TOS ve TNF-α çalışıldı.

8. Bulgular
• Literatürle uyumlu olarak Peritonit grubunda kontrol
grubuna göre serum ve doku oksidan parametreler
artmış, antioksidan parametreler azalmıştı.
• Peritonit olan ratlara sefazol verildikten sonra peritonit
grubuna göre oksidatif parametrelerde azalma,
antioksidatif parametrelerde artış gözlendi.
• Sefazol + etanercept verilen grupta ise sadece sefazol
verilen gruba göre oksidatif parametrelerde azalma,
antioksidanlarda artma daha belirgindi.
• Etanercept enflamasyonu sınırlamada anlamlı katkı
sunmaktaydı.

9. Parametreler Kontrol
Grubu
Peritonit
Grubu
P1,2 Sefazol
Grubu
P2,3 Sefazol+Etanercept
Grubu
P2,4 P3,4
MDA(mmol/ml) 0.73±0.17 1.67±0.32 <0.001 1.28±0.21 0.024 0.90±0.26 <0.001 0.011
NO(µM/L) 4.85±0.39 5.80±0.46 0.001 5.41±0.32 0.090 4.90±0.32 0.001 0.012
TNF- α (pg/ml) 2.72±1.45 18.50±10.01 0.001 9.01±2.06 0.030 5.77±2.34 0.007 0.018
TAK (mmol /L) 1.32±0.10 0.87±0.30 0.003 1.18±0.10 0.024 1.56±0.11 <0.001 <0.001
TOS(µmol /L) 33.59±11.23 80.30±11.26 <0.001 52.73±12.48 0.001 39.07±7.07 <0.001 0.027
Paraoksonaz
(U/L)
197.03±37.6
3
124.61±15.81 0.001 145.67±7.75 0.008 157.70±10.25 0.001 0.029

10. Histopatolojik Değerlendirme
• Kontrol grubuna ait kesitlerde periton epiteli ve lamina
propria normaldi.
• Peritonit grubunda epitelde dökülme, lamina propriada yaygın
nötrofil infiltrasyonu, ödem ve kapiller damarlarda konjesyon
izlendi.
• Sefazol grubunda periton grubuna oranla lezyonların azaldığı
gözlendi.
• Sefazol + etanercept grubunda epiteldeki deskuamasyonun
ortadan kalkması, nötrofil infiltrasyonun oldukça azalması,
lamina propriada ödemin şiddetinin azalması dikkat çekiciydi.

12. Sonuç
• Deneysel peritonit modeli oluşturulan ratlarda sefazolin
sodyum yanı sıra erken dönemde verilen etanercept ile serum
ve dokuda oksidan ve antioksidan parametreler
değişmektedir.
• Oksidan parametreler daha belirgin bir şekilde azaldı,
antioksidanlar ise arttı.
• Histolojik olarak peritonun lamina propriasındaki ödem,
konjesyon ve nötrofil infiltrasyonunda azalma oldu.

13. Sonuç
• TNF-α inhibitörü olan etanercept peritonit tedavisinde, sadece
antibiyotik alanlara göre daha belirgin histopatolojik iyileşme
ve oksidatif parametrelerde düzelme sağladı.
• Bu nedenle Etanerceptin sepsise gidişi azaltılabileceğini
düşünmekteyiz.
• Ancak etanerceptin peritonit tedavisinde kullanılabilmesi için
daha kapsamlı deneysel çalışmalara ihtiyaç vardır.

14. Tesekkürler