drug mechanism

2. Pengaruh sifat fisika kimia
terhadap aktivitas biologis obat
⚫karena:
 Sifat fisika kimia mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh
 Sifat fisika kimia mempengaruhi proses interaksi obat reseptor
aktivitas
biologis
obat
Ionisasi
Pembentukan
kelat
Potensial
redoks
Tegangan
permukaan

3. A. IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
⚫Ionisasi berkaitan dengan proses penembusan obat
ke dalam membran biologis dan interaksi obat-
reseptor
⚫Untuk dapat menimbulkan aktivitas, pada umumnya
obat dalam bentuk tidak terion, tapi ada beberapa
obat yang aktif dalam bentuk ionnya.

4. 1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terion
⚫Sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam
lemah atau basa lemah)
⚫Bentuk tidak terion memberikan efek biologis
⚫Site of action pada membran sel atau di dalam sel
⚫Fenobarbital, bersifat asam lemah, bentuk tidak
terionnya dapat menembus Sawar darah otak &
menghasilkan efek penekan SSP dan penafasan
fenobarbital

5. Obat bersifat elektrolit lemah
⚫Derajat ionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan
suasanan pH lingkungan
⚫Hubungan pKa dengan fraksi obat terion dan tidak
terion dinyatakan melalui persamaan Handerson-
Hasselbach

6. Persamaan Handerson-Hasselbach
⚫ Untuk asamlemah
 Cu: fraksiobattidakterion
 Ci: fraksiobatterion
Contoh
⚫ RCOOHRCOO- + H+
RCOOH
⚫ pKa = log − +
(RCOO )(H )
⚫ Untukbasalemah
Contoh
⚫ RNH3+RNH2 + H+
⚫ pKa = pH + log
(𝑅𝑁𝐻3+)
(𝑅𝑁𝐻2)
𝑪𝒖
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈
𝑪𝒊
𝑪𝒊
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈
𝑪𝒖

7. Contoh….
⚫Persen perhitungan ionisasi phenobarbital (pKa: 7,4)
pada berbagai macam pH
pH % tidak terion %terion
2,0 100,0 0,00
4,0 99,96 0,04
6,0 96,17 3,83
8,0 71,53 28,47
10,0 20,0 79,93
12,0 0,0 100,0
Obat asam lemah, pH >> bentuk terion >> bentuk tidak terion << jumlah obat menembus
membran biologis << kemungkinan obat berinteraksi dengan reseptor <<  efek biologis <<
OBAT BASA LEMAH??????

8. HUBUNGAN PH DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Contoh:
⚫ Asam aromatik lemah, ex:
 asama benzoat, asam salisilat dan
asam mandelat aktivitas
antibakteri pada suasana asam (pH
3) 100x> daripada dalam suasana
netral
 Fenol, agak berbeda
Pada pH<4,5 aktivitas
antibakterinya >>, bila pH
dinaikkan aktivitasnya akan turun
sampai pH 10, pada pH>10
aktivitasnya akan mneingkat lagi
karena fenol teroksidasi menjadi
bentuk kuinon yang juga memiliki
efek antibakteri yang besar

9. Modifikasi turunan asam barbiturat
5,5’- dietilbarbiturat (fenobarbital pKa 7,4) pada pH fisiologis > 50%
dalam bentuk tidak terion menembus BBB
5- etilbarbiturat (lebih asam, pKa 4,4) pada pH fisiologis > 99% dalam
bentuk terion tidak dapat menembus BBB

10. 2. Obat yang aktif dalam bentuk terion
Beberapa obat menunjukkan aktivitas biologis
yang meningkat jika derajat ionisasinya meningkat.
Sebagaimana diketahui, dalam bentuk terion obat
umumnya sulit menembus membran biologis
obat jenis ini memberikan efek biologisnya di luar
sel

11. Contoh….
⚫ Postulat Bell dan Robin (1942)
mengenai sulfonamida:
 pKa 6-8 (±50% terion) mencapai
aktivitas maksimum
 pKa 3-5 (terion sempurna) tidak
menembus membran biologis
aktivitas biologis sangat rendah
 pKa 9-11(bentuk terion meningkat) 
jumlah yang menembus mbran bilogis
<<  aktivitas <<
⚫ Sulfonamida menembus membran
biologis dalam bentuk tidak terion,
setelah mencapai reseptor yang
bekerja adalah bentuk ion
⚫ Contoh lainnya: turunan akridin
dan turunan amonium kuarterner

12. B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Gugus yang dapat membentuk
kelat a.l:
Gugus amin primer, sekunder
dan tersier, Oksim, Imin, Imin
tersubtitusi, Tioter, Keto,
Tioketo, Hidroksil, Tioalkohol,
Karboksilat, fosfonat dan
Sulfonat.
Ex: kelat antara etilen diamin
tetra asetat dengan Ca
Senyawa
yang
mengandung
gugus
elektron
donor
Ion logam
Senyawa
Kelat
(struktur
cincin)
Elektron donor

13. Penggunaan ligan di bidang farmasi
1. Membunuh MO dengan cara membentuk kelat
dengan logam esensial yang diperlukan untuk
pertumbuhan sel (bakterisida, fungisida dan
virisida)
2. Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan
atau membahayakan (antidotum keracunan logam)
3. Untuk studi logam dan metaloenzim pada media
biologis

14. 1. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite=BAL)
Dimerkaprol mengandung gugus sulfhidril (SH) yang
dapat berinteraksi dengan arsen organik (lewisite),
membentuk kelat yang mudah larut.
Spesifik untuk antidotum keracunan arsen organik,
logam Sb, Au dan Hg.

15. 2. (+)Penisilamin
Merupakan senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana
asam, digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au
dan Pb.
Digunakan juga untuk pengobatan penyakit wilson, penyakit
genetik yang menyebabkan gangguan ekskresi Cu kadar Cu
di dalam darah >>
Penisilamin+Cu++  kelat yang mudah larut air

16. 3. Isoniazid, Tiosetazon dan Etambutol
⚫Ketiganya dapat berinteraksi dengan ion Cu++
membentuk kelat yang larut dalam lemak sehingga
mudah menembus membran sel bakteri
Mycobacterium tuberculosis.
Tiosetazon Etambutol

17. 4. Tetrasiklin
⚫ AB spektrum luas mengandung gugus hidroksil (C3) yang bersifat asam
dan amin tersier (C4) yang bersifat basa dapat membentuk kelat
dengan ion Mg++ bakteri.
⚫ Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam-logam lain 
aktivitas menurun bila diberikan bersama susu yang mengandung
Ca++, antasida yang ion mengandung Ca, Mg dan Al, atau sediaan yang
mengandung Fe
⚫ Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi berwarna kuning pada anak <8
tahun karena membentuk kelat dengan Ca++ pada struktur gigi

18. 5. Cisplatin
⚫ Cis-dikloroetilendiaminplatinum (II)
⚫ Adalah senyawa kompleks turunan platinum yang
digunakan sebagai antikanker. Isomer trans tidak
menunjukkan aktivitas.
⚫ Bekerja dengan membentuk ligan reaktif kemudian Pt
membentuk crosslink diantara atom N dari 2 buah guanin
DNA hambatan sintesis DNA sel kanker

19. 6. Carboplatin
⚫Cisplatin memiliki kelarutan dalam air yang sangat
rendah transportasi ke jaringan tumor << 
dikembangkan turunan carboplatin (cis-1,1-
dikarboksisiklobutan-diaminplatinum)
⚫Efektivitas = cisplatin, dengan transportasi ke
jaringan kanker yang lebih baik.

20. Cautions!!!!
⚫ Ligan-ligan yang digunakan pengobatan dapat
menimbulkan toksisitas yang besar karena mengikat
logam lain yang diperlukan untuk fungsi fisiologis,
contoh:
 Tiasetazon, difeniltiokarbazon, oksin dan aloksan dapat
menimbulkan awal penyakit DM karena obat-obat tsb dapat
membentuk kelat dengan Zn pada sel beta pankreas sehingga
menghambat produksi insulin.
 Hidralazin (apresolin) penurun TD dapat menyebabkan anemia
karena dapat berikatan dengan Fe darah.
 Dimerkaprol dan INH cenderung menimbulkan efek seperti
histamin karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi
sebagai katalisator enzim perusak histamin (histaminase)

21. C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
⚫ Potensial
redoksmerupakankecenderungansenyawauntukmemberi
danmenerimaelektron
⚫ Hubunganoksidator-reduktorditunjukkanolehpersamaan
Nernst
𝐸ℎ = 𝐸0 −
0,06 (𝑜𝑘𝑠𝑖𝑑𝑎𝑡𝑜𝑟)
𝑥 log
𝑛 (𝑟𝑒𝑑𝑢𝑘𝑡𝑜𝑟)
⚫ Hubunganpotensialredoksdenganaktivitasbiologissecara
umumhanyaterjadipadasenyawadenganstrukturdansifatf
isik yang hampirsama.
Padasisteminteraksiobatsecararedoks,
pengaruhsistemdistribusidanfaktorsteriksangatkecil.

22. Contoh: Riboflavin ….
⚫Merupakan koenzim faktor vitamin, aktivitas
biologisnya berdasar pada kemampuan untuk
menerima elektron sehingga tereduksi menjadi
bentuk dihidronya, Rx terjadi pada Eo=(-)0,185 V.
⚫Bila 2 gugus metil pada riboflavin diganti dengan
Cl, senyawa yang terjadi memiliki Eo= (-0,095)
dan berfungsi sebagai antagonis riboflavin.
Riboflavin Dihidroriboflavin

23. Riboflavin con’t….
⚫Analog riboflavin dapat dikembangkan sebagai
antikanker dengan:
 mengubah potensial redoks
 memodifikasi molekul menjadi bentuk dihidro yang tidak
dapat dioksidasi
Mengubah potensial redoks
bentuk dihidro yang tidak dapat
dioksidasi

24. D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
⚫Senyawa untuk menurunkan tegangan permukaan
surfaktan
⚫Surfaktan mempengaruhi absorbsi obat.
Aktivitasnya terhadap absorbsi obat tergantung
pada:
 Kadar surfaktan
 Struktur kimia surfaktan
 Efek surfaktan terhadap membran biologis
 Efek farmakologis surfaktan
 Adanya interaksi antara surfaktan dengan bahan-bahan
pembawa atau bahan obat

25. Contoh…
⚫ Pengaruh surfaktan polisorbat 80 terhadap absorbsi sekobarbital
⚫ Pada kadar rendah surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital
karena mempengaruhi membran biologis sehingga penetrasi
sekobarbital >>
⚫ Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan partisi obat ke dalam fasa
air dan misel. Obat yang berada dalam fasa misel sukar menembus
membran  kecepatan absorbsi menurun

26. Surfaktan pada antibakteri
⚫ Surfaktan memiliki aktivitas yang nyata terhadap
permeabilitas membran sel bakteri
 Surfaktan dengan aktivitas ringandiabsorbsi 1 lapis pada
permukaan membran sel bakteri sehingga menghalangi absorbsi
bahan-bahan yang dibutuhkan oleh sel.
 Surfaktan dengan aktivitas kuat dapat mengubah struktur dan
fungsi membran, menyebabkan denaturasi protein membran sel
bakteri  lisis sel
⚫ Karena dapat menyebabkan ketidakteraturan membran
sel, umumnya tidak digunakan secara invivo biasanya
untuk pemakaian lokal atau sterilisasi alat.

27. Contoh….
⚫ Turunan amonium kuarterner, ex: benzalkonium klorida
dan dekualinium klorida
⚫ Memiliki kation hidrofil dan gugus nonpolar yang panjang
⚫ termasuk golongan antibakteri yang bersifat tidak spesifik,
aktivitasnya tergantung pada:
 Kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil)
 Ukuran dan panjang rantai nonpolar makin panjang rantai makin
>> aktivitas sampai titik optimalnya.
Benzalkonium klorida