biofarmasetika metabolisme obat

1. Dosen pengampu :
Apt. Siti Samaniyah, S.Farm, M.Farm
METABOLISME OBAT

2. Metabolisme/Biotransformasi
Merupakan reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
dikatalisis oleh enzim menjadi metabolitnya.
Metabolisme mempunyai tiga tujuan utama, yaitu :
⚫ Untuk memecah suatu senyawa yang lebih sederhana
atau biosintesa senyawa-senyawa yang lebih kompleks.
⚫ Untuk biotransformasi senyawa-senyawa asing menjadi senyawa
yang lebih polar, larut dalam air sehingga dapat dieliminasi dengan
mudah.
⚫ Memberikan energi kepada tubuh

3. Metabolisme obat terutama
terjadi di Hati, yakni di membran
Retikulum Endoplasma
(mikrosom) dan di Sitosol.
Tempat metabolisme yang lain
(ekstrahepatik) adalah : dinding
usus, ginjal, paru , darah, otak
dan kulit, juga di lumen kolon
(oleh flora usus).
Hati merupakan organ utama
tempat metabolisme obat. Ginjal
tidak akan efektif mengekskresi
obat yang bersifat lipofil karena
mereka akan mengalami
reabsorbsi di tubulus setelah
melalui filtrasi glomerulus.
Oleh karena itu, obat yang lipofil
harus dimetabolisme terlebih
dahulu menjadi senyawa yang
lebih polar supaya reabsorbsi
berkurang sehingga mudah
diekskresi.

5. Pada dasarnya metabolisme obat memiliki dua efek
penting dalam perjalanan obat di dalam tubuh
yaitu obat akan menjadi lebih hidrofilik sehingga
akan lebih cepat diekskresi melalui ginjal.
karena metabolit yang kurang larut lemak tidak
mudah direabsorpsi dalam tubulus ginjal dan
metabolit yang dihasilkan dari proses metabolisme
umumnya kurang aktif daripada obat asalnya.
Namun tidak semua obat akan mengalami hal
tersebut, karena pada beberapa obat, metabolitnya
memiliki aktivitas yang sama atau lebih aktif
daripada obat aslinya, contohnya Diazepam.

6. Enzim yang berperan dalam Metabolisme
1. Enzim yang terikat pada struktur : bersifat spesifik
terhadap substrat.
Ex : Glukoronil transferase dan Monooksigenase.
2. Enzim yang tidak terikat pada struktur : bersifat tidak
spesifik pada substrat.
Ex: Esterase, Aminase, dan Sulfotransferase.

8. 1. Reaksi Fase I
reaksi Oksidasi
reaksi reduksi
reaksi hidrolisis
Reaksi ini mengubah obat menjadi
metabolit yang lebih polar melalui
pemasukan atau pembukaan suatu gugus
fungsional (misalnya : -OH, - NH2, -
COOH).
Merupakan reaksi yang paling banyak terjadi dalam
reaksi fase I, reaksi ini dikatalisis oleh suatu kelas enzim
yang penting yang disebut sebagai sistem oksidase kelas
campuran mikrosomal yaitu sitokrom P-450.
Reaksi oksidasi

10. Reaksi ini hanya memegang peranan kecil dalam biotransformasi,
terdiri dari :
- Reduksi azo
Substrat obat : etanol, prontosil
Enzim : azo reduktase, flavin enzim di mikrosom.
- Reduksi nitro
Substrat obat : nitrobenzen, kloramfenikol, klorazepam
Enzim : nitro reduktase, flavin enzim, sitokrom P-450
di mikrosom.
- Reduksi karbonil
Substrat obat : metadon, nalokson
Enzim : dehidrogenase, flavin enzim di sitoplasma.
Reaksi reduksi

11. - Hidrolisa ester
Substrat obat : prokain, suksinilkolin, aspirin,
metilfenidat
Enzim : esterase di mikrosom dan sitoplasma.
- Hidrolisa amida
Substrat obat : prokainamid, lidokain, indometasin
Enzim : amidase di mikrosom dan sitoplasma.
Reaksi hidrolisis

12. 2. Reaksi Fase 2
Reaksi fase II terjadi apabila obat atau metabolit obat
dari reaksi fase I tidak cukup polar untuk bisa diekskresi
dengan cepat oleh ginjal, sehingga pada reaksi fase II ini,
obat atau metabolit akan dibuat menjadi lebih hidrofilik
melalui konjugasi dengan senyawa endogen dalam hati
yang dimana golongan enzim - enzim yang berbeda
akan bereaksi dengan tipe senyawa yang berbeda juga.
Contoh: sintesis UDP-asam glukuronat hanya dapat terjadi
apabila terjadi reaksi glukuronisasi dengan enzim UDP
Glukuroniltransferase.

14. Reaksi Konjugasi penting:
1. Konjugasi asam sulfat: melibatkan fenol → sulfotransferase.
2. Konjugasi merkapturat → melibatkan glutation.
3. Konjugasi glukoronat → reaksi dengan asam glukoronat.
4. Konjugasi glisin/asam amino → dengan asam karboksilat
5. Asetilasi → melibatkan asetiltransferase.

16. Contoh reaksi konjugasi adalah :
 Aspirin dihidrolisis menjadi asam salisilat, bentuk
lipofilnya 13%.
 Apabila dikonjugasikan dengan asam karboksilat, bentuk
lipofilnya menjadi 12%
 tetapi bila dikonjugasikan denagn glisin bentuk lipofilnya
menjadi 50%.

18. Faktor yang mempengaruhi Metabolisme obat:
1. Faktor Genetik
Adanya variasi genetic yang mempengaruhi tingkat aktivitas enzim akan
memberikan pula variasi dalam kecepatan metabolisme obat. Variasi genetik
ini bisa dalam bentuk variasi enzim yang berperan penting dalam ikatan atau
transport obat.
Contoh :
# Succiniicholine hanya dimetabolisme setengah kali orang normal pada
orang yang secara genetic kekurangan
enzim pseudocholinesterase.
# Isoniazid n dimana terjadi perbedaan dalam proses asetilasi pada orang-
orang Jepang, Eskimo, Amerika Latin dan Amerika negro.

19. # Antipirin
Penelitian yang dilakukan oleh Branch membuktikan adanya
pengaruh genetic dan lingkungan dalam disposisi obat.
Hal ini ditunjukkan oleh
adanya perbedaan yang signifikan pada waktu paruh
eliminasi dan klirens antipirin pada orang Inggris dan
orang Sudan. Pada orang Sudan, harga paruh waktu eliminasi
antipirin hampir dua kali orang Inggris.

20. Beberapa penelitian membuktikan adanya pengaruh kecepatan metabolisme
obat karena pengaruh umur dan jenis kelamin.
Pada orang tua (rata-rata 77 tahun) waktu paruh Antipirin dan Phenilbutazon
masing-masing 45% dan 29% lebih besar dibanding orang dewasa (rata-rata 26
tahun).
Oleh Alvares ditunjukkan bahwa kecepatan metabolisme obat pada anak-
anak hampir dua kali lebih besar dibanding orang dewasa. Alasan yang dipakai
untuk menjelaskan keadaan ini adalah adanya perbedaan pada perbandingan
berat hati terhadap berat badan.
Walaupun pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat baru
dilaporkan terjadi pada tikus, tetapi oleh O’ Malley ditunjukkan bahwa
kecepatan metabolisme obat pada wanita lebih besar dibanding pria.
2. Faktor Umur dan Jenis Kelamin

21. Beberapa obat, karena sifat lipofiliknya yang sangat tinggi, tidak
saja diterima oleh enzim pada tempat aktifnya tetapi secara tidak
spesifik berikatan dengan membrane lipofil pada Reticulum
Endoplasma. Pada keadaan ini mereka dapat menginduksi enzim
mikrosom, atau secara kompetitif dapat menghambat metabolisme
obat lain yang diberikan bersama-sama.
Hal ini dapat menyebabkan efek terapi suatu obat menjadi
menurun, atau menyebabkan efek toksik pada obat-obat dengan
indeks terapi yang sempit.
3. Faktor Interaksi Obat

22. Contoh :
Pada orang yang rutin diberi barbiturate, sedative
hipnotik atau tranquilizer akan mempercepat
metabolisme dari warfarin atau dikumarol, sehingga dosis
yang diperlukan menjadi lebih besar.
Sebaliknnya dikumarol menghambat metabolisme dari
fenitoin sehingga dapat menyebabkan efek toksik seperti
alaxia dan drowsiness.

23. 4. Faktor Penyakit
⚫ Penyakit-penyakit akut atau kronis yang mempengaruhi fungsi hati
akan mempengaruhi juga metabolisme obat.
⚫ seperti: Hepatitis kronis aktif, cirrhosis empedu atau hepatitis akut
karena virus dapat merusak enzim metabolic di hati terutama
microsomal oksidase, oleh karena itu mempengaruhi juga eliminasi
obat.
⚫ Sakit jantung juga dilaporkan menghambat metabolisme obat. Hal ini
disebabkan karena aliran darah ke hati terganggu, sehingga untuk
obat-obat yang aliran darah merupakan tahap penentu
metabolismenya juga akan terhambat.
⚫ Penyakit-penyakit seperti kanker hati, sakit paru-paru, hipotiroid,
malaria, skistosomiasis juga menghambat aktivitas metabolisme obat.

24. ⚫ Oleh Anderson dan Mucklow ditunjukkan bahwa pada
subjek yang mengkonsumsi protein setiap harinya, waktu
paruh antipirinnya lebih pendek dibanding subjek
vegetarian.
⚫ Kecepatan metabolisme obat juga dihambat pada keadaan
defisiensi vitamin A, riboflavin, asam askorbat, vitamin E,
atau unsur-unsur seperti kalsium, magnesium, seng serta
tembaga.
5. Faktor Nutrisi

25. SEKIAN DAN TERIMAKASIH