This document discusses the development and validation of in vitro-in vivo correlations (IVIVCs) to establish mathematical relationships between drug dissolution rates in vitro and absorption rates in vivo. It presents an overview of IVIVC levels A, B and C and describes how to obtain in vivo pharmacokinetic data, analyze dissolution data, and correlate the two to establish each IVIVC level. Level A provides point-to-point correlation of entire dissolution and absorption profiles, level B correlates mean dissolution time in vitro to that in vivo, and level C relates a single pharmacokinetic parameter to dissolution at one time point.
Formulation Science
Main steps of formulating a Drug Product
The role of Formulation Science in different
stages of Drug Development
Trends and challenges in formulation
development
This document discusses in vitro-in vivo correlation (IVIVC), which establishes a relationship between the biological properties of a dosage form measured in vitro and its behavior or effects in vivo. It defines IVIVC according to the USP and FDA as a predictive mathematical model relating a dosage form's in vitro properties to its in vivo response. IVIVC has advantages like supporting dissolution method validation and quality control, but limitations like only applying to specific formulations. Different levels of IVIVC (A, B, C) correlate dissolution to in vivo parameters to varying degrees. Factors like drug class and solubility determine whether IVIVC can be expected. Common dissolution apparatus and specifications are also outlined.
This document discusses the development and validation of in vitro-in vivo correlations (IVIVCs) to establish mathematical relationships between drug dissolution rates in vitro and absorption rates in vivo. It presents an overview of IVIVC levels A, B and C and describes how to obtain in vivo pharmacokinetic data, analyze dissolution data, and correlate the two to establish each IVIVC level. Level A provides point-to-point correlation of entire dissolution and absorption profiles, level B correlates mean dissolution time in vitro to that in vivo, and level C relates a single pharmacokinetic parameter to dissolution at one time point.
Formulation Science
Main steps of formulating a Drug Product
The role of Formulation Science in different
stages of Drug Development
Trends and challenges in formulation
development
This document discusses in vitro-in vivo correlation (IVIVC), which establishes a relationship between the biological properties of a dosage form measured in vitro and its behavior or effects in vivo. It defines IVIVC according to the USP and FDA as a predictive mathematical model relating a dosage form's in vitro properties to its in vivo response. IVIVC has advantages like supporting dissolution method validation and quality control, but limitations like only applying to specific formulations. Different levels of IVIVC (A, B, C) correlate dissolution to in vivo parameters to varying degrees. Factors like drug class and solubility determine whether IVIVC can be expected. Common dissolution apparatus and specifications are also outlined.
This document discusses in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). It defines IVIVC as a predictive mathematical model relating an in vitro property (e.g. dissolution rate) to an in vivo response (e.g. absorption rate). The document outlines the significance of IVIVCs in reducing bioequivalence studies and supporting biowaivers. It describes different levels of IVIVC (A, B, C) and parameters that can be correlated (dissolution rate to absorption rate; percent dissolved to percent absorbed). The document provides examples of IVIVC case studies and concludes that current regulatory guidelines only apply to oral dosage forms, while further research is needed to develop IVIVCs for other drug products.
This document discusses in-vitro-in-vivo correlations (IVIVC) for oral controlled release products. It covers the relevance and definition of IVIVC, levels of IVIVC, methods for generating in-vitro and in-vivo release profiles, predictability of IVIVC models, and issues related to IVIVC modeling. The key points are that biorelevant dissolution testing can predict in vivo absorption if IVIVC is established, several mathematical models can be used to estimate in vivo release profiles, and IVIVC is useful for quality control but has practical and modeling challenges that must be addressed.
"Системная метаболическая дисфункция: критерии диагностики и современные подх...rnw-aspen
Доклад с XVI Межрегиональной научно-практической конференции "Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний" 21-22 апреля 2016 г.
1. типовой патологический процесстиповой патологический процесс, возникающий в организме из-за, возникающий в организме из-за
недостаточногонедостаточного снабженияснабжения тканейтканей ОО22 или нарушения егоили нарушения его утилизацииутилизации
тканями и развивающийся в результатетканями и развивающийся в результате недостаточностинедостаточности
биологического окислениябиологического окисления, приводящей к нарушению, приводящей к нарушению энергетическогоэнергетического
обеспечения функций иобеспечения функций и пластическихпластических процессов в организмепроцессов в организме
ГИПОКСИЯГИПОКСИЯ
подпод недостаточнымнедостаточным снабжением тканейснабжением тканей
ОО22 понимаютпонимают несоответствиенесоответствие междумежду
потребностями тканей впотребностями тканей в ОО22 и егои его
доставкой в ткани с током кровидоставкой в ткани с током крови
ОсновнойОсновной критерийкритерий гипоксии –гипоксии – энергетическийэнергетический дефицитдефицит в клетке,в клетке,
проявляющийся снижением в клетке содержанияпроявляющийся снижением в клетке содержания АТФАТФ и увеличениеми увеличением
АДФАДФ ии неорганического фосфатанеорганического фосфата
На уровне клетокНа уровне клеток остроостро возникающий дефицитвозникающий дефицит ОО22 может привести к ихможет привести к их
насильственной смерти –насильственной смерти – некрозунекрозу,, хроническийхронический дефицит кислородадефицит кислорода
приводит кприводит к дистрофиидистрофии
4. -- нормобарическаянормобарическая - возникает при избирательном снижении- возникает при избирательном снижении
содержаниясодержания ОО22 при нормальном общем давлениипри нормальном общем давлении
ЭкзогеннаяЭкзогенная (гипоксическая) гипоксия(гипоксическая) гипоксия
ЭндогеннаяЭндогенная гипоксиягипоксия
нарушения в системахнарушения в системах обеспеченияобеспечения ии доставкидоставки ОО22
-- дыхательнаядыхательная (респираторная)(респираторная)
-- гемическаягемическая (кровяная)(кровяная)
-- анемическаяанемическая
-- вследствиевследствие инактивацииинактивации HbHb
-- циркуляторнаяциркуляторная (сердечно-сосудистая)(сердечно-сосудистая)
-- локальнаялокальная
-- ишемическаяишемическая –– обусловлена нарушением притока вобусловлена нарушением притока в
капиллярную сеть артериальной кровикапиллярную сеть артериальной крови
-- застойнаязастойная -- обусловлена нарушением оттока из капиллярнойобусловлена нарушением оттока из капиллярной
сети венозной кровисети венозной крови
-- генерализованнаягенерализованная
нарушениянарушения утилизацииутилизации ОО22 клеткамиклетками
-- гипобарическаягипобарическая - возникает при снижении общего- возникает при снижении общего
барометрического давлениябарометрического давления
-- тканеваятканевая ((гистотоксическаягистотоксическая)) гипоксиягипоксия
-- инактивацияинактивация дыхательных ферментовдыхательных ферментов
-- нарушениенарушение синтезасинтеза дыхательных ферментов и ихдыхательных ферментов и их
коферментов (коферментов (авитаминозыавитаминозы –– ВВ11,, ВВ22,, ВВ55))
-- разобщениеразобщение окисления и фосфорилирования (окисления и фосфорилирования (утечкаутечка НН++
))
5. Для гипоксииДля гипоксии характерныхарактерны полиорганныеполиорганные,, мультифункциональныемультифункциональные ии
неспецифическиенеспецифические нарушения, формирующиеся на системном уровне.нарушения, формирующиеся на системном уровне.
Выраженность их зависит от действующихВыраженность их зависит от действующих этиологическихэтиологических факторовфакторов, а, а
также оттакже от темпатемпа нарастаниянарастания,, степенистепени ии продолжительностипродолжительности
существования гипоксии в индивидуальном организме (существования гипоксии в индивидуальном организме (реактивностьреактивность))
СистемаСистема внутриклеточноговнутриклеточного аэробного синтеза энергии являетсяаэробного синтеза энергии является
своеобразнымсвоеобразным молекулярным сенсороммолекулярным сенсором ОО22 в организме. Онав организме. Она
воспринимает сигнал об изменении концентрациивоспринимает сигнал об изменении концентрации ОО22 в окружающейв окружающей
среде и модулирует интенсивность синтеза энергиисреде и модулирует интенсивность синтеза энергии
ГруппаГруппа ферментовферментов ии белковбелков, участвующих в процессах окислительного, участвующих в процессах окислительного
фосфорилирования и образованияфосфорилирования и образования АТФАТФ, локализованных во, локализованных во
внутреннейвнутренней мембране митохондрий имембране митохондрий и кристахкристах, получила название, получила название
митохондриальноймитохондриальной дыхательной цепидыхательной цепи
Энергетический обмен - этоЭнергетический обмен - это внутриклеточныйвнутриклеточный процесс.процесс. АэробныйАэробный
синтез энергии осуществляется всинтез энергии осуществляется в митохондрияхмитохондриях
- нарушений- нарушений метаболическихметаболических процессов в клеткахпроцессов в клетках
Нарушения при гипоксии складываются из:Нарушения при гипоксии складываются из:
- комплекса- комплекса адаптационныхадаптационных реакцийреакций
- нарушения- нарушения функцийфункций отдельных органов и системотдельных органов и систем
II ст.ст. раОраО22 –– 60-4560-45 мм рт. ст.мм рт. ст.
IIII ст.ст. –– 55-4055-40
IIIIII ст.ст. –– 40-2040-20
IVIV ст.ст. –– << 2020 мм рт. ст.мм рт. ст.
6. IIII
FF00
FF11
II
IIIIII IVIV
АДФАДФ
АТФАТФ
ПриПри гипоксиигипоксии происходит рядпроисходит ряд нарушенийнарушений::
нарушение электронтранспортнойнарушение электронтранспортной функциифункции
НАДНАД-зависимый-зависимый путь окисленияпуть окисления
ОО22 компенсаторныйкомпенсаторный путь окисленияпуть окисления
сукцинатоксидазныйсукцинатоксидазный путь окисленияпуть окисления НН++
АТФАТФ
10%10%
АТФАТФ
15%15%
20%20%
7. ДЕФИЦИТ ОДЕФИЦИТ О22
НАРУШЕНИЯНАРУШЕНИЯ
сердечно-сердечно-
сосудистойсосудистой
транспортнойтранспортной
функции кровифункции крови
дыханиядыхания
ЯДЫЯДЫ
СНИЖЕНИЕ ДОСТАВКИ ОСНИЖЕНИЕ ДОСТАВКИ О22 В КЛЕТКУВ КЛЕТКУ
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИНАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
II стадиястадия ((компенсаторнаякомпенсаторная))
а)а) активацияактивация комплексакомплекса II
б)б) угнетениеугнетение комплексакомплекса II
((при компенсаторнойпри компенсаторной
активацииактивации комплексакомплекса IIII))
IIII стадиястадия
((ненекомпенсируемаякомпенсируемая))
угнетениеугнетение комплексакомплекса IIIIII
IIIIII стадиястадия
((терминальнаятерминальная))
угнетениеугнетение комплексакомплекса IVIV
II
IIIIII
IVIV
--
--
--
--
--
8. КАСКАД ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙКАСКАД ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
ПРИ ГИПОКСИИПРИ ГИПОКСИИ
ПОЯВЛЕНИЕПОЯВЛЕНИЕ ДИСБАЛАНСАДИСБАЛАНСА В ПУЛЕВ ПУЛЕ АДНАДН
(уменьшение АТФ, АТФ(уменьшение АТФ, АТФ//АДФ, увеличение АДФ)АДФ, увеличение АДФ)
СНИЖЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНОЙ РОЛИСНИЖЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНОЙ РОЛИ [[АТФАТФ//АДФАДФ]]
УВЕЛИЧЕНИЕ АКТИВНОСТИУВЕЛИЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЛИКОЛИЗАГЛИКОЛИЗА
СНИЖЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО УРОВНЯСНИЖЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО УРОВНЯ АТФАТФ
ДОДО КРИТИЧЕСКОЙКРИТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИКОНЦЕНТРАЦИИ
ПОДАВЛЕНИЕПОДАВЛЕНИЕ ЭНЕРГОЗАВИСИМЫХЭНЕРГОЗАВИСИМЫХ ФУНКЦИЙФУНКЦИЙ
ЛИНЕЙНОЕЛИНЕЙНОЕ ПАДЕНИЕПАДЕНИЕ АТФАТФ, УМЕНЬШЕНИЕ, УМЕНЬШЕНИЕ
ΣΣ АДНАДН,, ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГОЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ЗАРЯДА,ЗАРЯДА,
АКТИВАЦИЯ ПУРИНОВОГО ЦИКЛА,АКТИВАЦИЯ ПУРИНОВОГО ЦИКЛА,
ЛАБИЛИЗАЦИЯ МЕМБРАНЛАБИЛИЗАЦИЯ МЕМБРАН
II
СТАДИЯСТАДИЯ
IIII
СТАДИЯСТАДИЯ
IIIIII
СТАДИЯСТАДИЯ
9. препятствует снижению напрепятствует снижению на раннейранней стадии гипоксии внутриклеточногостадии гипоксии внутриклеточного
уровняуровня АТФАТФ и который может рассматриваться каки который может рассматриваться как главныйглавный механизммеханизм
срочнойсрочной адаптации клетки кадаптации клетки к дефицитудефициту ОО22
На болееНа более позднихпоздних стадиях гипоксии начинаетстадиях гипоксии начинает ограничиватьсяограничиваться переносперенос
электронов черезэлектронов через цитохромныйцитохромный участок дыхательной цепи (комплексучасток дыхательной цепи (комплекс IIIIII))
КомплексКомплекс IVIV перестаетперестает получать свой субстрат. Все это приводит кполучать свой субстрат. Все это приводит к
абсолютномуабсолютному субстратномусубстратному дефицитудефициту. Дыхательная активность в этом. Дыхательная активность в этом
случае полностью подавляется и происходитслучае полностью подавляется и происходит гибельгибель клеткиклетки
компенсаторныйкомпенсаторный путь окисленияпуть окисления
16. АДАПТАЦИОННЫЕ РЕАКЦИИ ПРИАДАПТАЦИОННЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙХРОНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИГИПОКСИИ
Сердечно-сосудистая системаСердечно-сосудистая система
АДАДСРСР
ДыхательнаяДыхательная
системасистема
19. комплекс измененийкомплекс изменений в организме плода из-за недостаточного снабженияв организме плода из-за недостаточного снабжения
ОО22. Она встречается в. Она встречается в 10,510,5% случаев от общего количества родов, не% случаев от общего количества родов, не
самостоятельное заболевание, асамостоятельное заболевание, а следствиеследствие различныхразличных патологическихпатологических
процессовпроцессов в организмев организме материматери,, плодаплода и ви в плацентеплаценте
Гипоксия плодаГипоксия плода
▬▬ остройострой (внезапно развившейся), чаще бывает в(внезапно развившейся), чаще бывает в родахродах, реже - во, реже - во
время беременностивремя беременности
Гипоксия может быть:Гипоксия может быть:
▬▬ хроническойхронической, которая развивается в течение длительного времени, которая развивается в течение длительного времени
во времяво время беременностибеременности
Факторы, способствующие развитию гипоксииФакторы, способствующие развитию гипоксии
заболевания материзаболевания матери (сердечно-сосудистые, легочные, анемия,(сердечно-сосудистые, легочные, анемия,
интоксикация и др.),интоксикация и др.),
нарушения плодово-плацентарного кровотоканарушения плодово-плацентарного кровотока (гестоз,(гестоз,
перенашивание, угроза преждевременных родов, патология плацентыперенашивание, угроза преждевременных родов, патология плаценты
и пуповины, аномалии родовой деятельности).и пуповины, аномалии родовой деятельности).
20. заболевания плода:заболевания плода:
- гемолитическая болезнь- гемолитическая болезнь
- анемия- анемия
- инфицирование- инфицирование
- врожденные пороки развития- врожденные пороки развития
- длительное сдавление головки во время родов- длительное сдавление головки во время родов
Механизмы развития гипоксииМеханизмы развития гипоксии
- нарушения кровотока- нарушения кровотока
- нарушение доставки- нарушение доставки ОО22 к маткек матке
- ухудшение- ухудшение обменныхобменных функций плацентыфункций плаценты
- недостаток- недостаток HbHb в организме материв организме матери
- сердечно-сосудистая недостаточность- сердечно-сосудистая недостаточность
21. Плод устойчив к гипоксии:Плод устойчив к гипоксии:
-- увеличеноувеличено содержаниесодержание гликогенагликогена в сердечной мышцев сердечной мышце
-- большаябольшая способность поддерживатьспособность поддерживать концентрациюконцентрацию АТФАТФ в мозге и сердцев мозге и сердце
-- усиленусилен процесспроцесс анаэробногоанаэробного гликолиза в условиях более низкогогликолиза в условиях более низкого
снабжения Оснабжения О22
-- увеличеноувеличено содержаниесодержание HbHb ии эритроциовэритроциов
-- большеебольшее сродствосродство HbHbFF кк ОО22
Однако:Однако:
-- вентиляциявентиляция легких эффективнее влегких эффективнее в 1,51,5 –– 2,02,0 разараза
-- гемодинамикагемодинамика вв 2,02,0 раза выше, чем у взрослыхраза выше, чем у взрослых
-- ОО22 эффективностьэффективность дыхательного цикла надыхательного цикла на 30%30% меньшеменьше, а сердечного, а сердечного
- в- в 2,02,0 разараза
- из-за особенностей строения грудной клетки (- из-за особенностей строения грудной клетки (бочкообразнаябочкообразная))
уменьшенауменьшена возможность увеличениявозможность увеличения МОДМОД
-- маломало увеличиваетсяувеличивается ОО22 емкостьемкость крови за счеткрови за счет выбросавыброса
эритроцитовэритроцитов
-- повышенаповышена чувствительность кчувствительность к СОСО22
22. ПоследствияПоследствия
ВВ ранние срокиранние сроки беременности гипоксия приводит к появлениюбеременности гипоксия приводит к появлению
аномалий развитияаномалий развития,, замедлению развития эмбрионазамедлению развития эмбриона
ВВ поздние срокипоздние сроки беременности кислородное голодание приводит кбеременности кислородное голодание приводит к
задержке роста плодазадержке роста плода, поражению, поражению ЦНСЦНС,, снижает адаптационныеснижает адаптационные
возможности новорожденноговозможности новорожденного
КомпенсацияКомпенсация
- увеличения- увеличения ЧССЧСС додо 150150 -- 160160 уд/минуд/мин
- большой- большой кислородной емкостьюкислородной емкостью крови плодакрови плода
- особым строением гемоглобина плода- особым строением гемоглобина плода HbFHbF
- особенностями- особенностями кровообращениякровообращения ии обменаобмена веществ у плодавеществ у плода
- система- система дыханиядыхания ии кровообращениякровообращения материматери