1. Каберголин: 25 лет в терапии
патологической
гиперпролактинемии
(клиническая лекция)
Д.Е.Шилин, Л.В.Адамян
Кафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – акад. РАМН Л.В.Адамян) Московского государственного
медико-стоматологического университета
В Более 40 лет прошло со времени
трех открытий, которые, по
Важные вехи краткой истории ПРЛ
Во-первых, в 1971 г. был разрабо-
тан чувствительный радиоиммунный
человека, а также связать развитие
ряда репродуктивных патологий с
избыточной секрецией ПРЛ гипофи-
выражению И.И.Дедова и Г.А.Мельни-
ченко, буквально революционизиро- метод лабораторной оценки ПРЛ в зом. И, в третьих, в том же году прак-
вали репродуктивную эндокриноло- крови, который, во-вторых, позволил тическая медицина получила первый
гию, дав старт «эры человеческого доказать само существование этого лекарственный препарат дофамино-
пролактина» (ПРЛ). гормона не только у животных, но и у мим етик бромокр иптин (БРК) для
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 13

2. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНД ОКРИНОЛОГ И Я
коррекц ии патологическ ой гипер- 2) другой параметр, дополнительно перпродукции. Гормонально-неактив-
пролактинемии (ГПРЛ). повышающий комплаентность при ные опухоли гипофиза в отдельных
За прошедшие четыре десятилетия назначении КБР, – удобство примене- случаях также проявляют чувствитель-
интерес ученых и практиков к ПРЛ-за- ния в связи с более продолжитель- ность к антипролиферативной актив-
висимой патологии был отмечен мно- ным действием (не 8–12 ч, а около ности КБР, который может назначать-
гочисленными публикациями (рис. 1). 168 ч, т.е. в 15–20 раз дольше), поэтому ся и в данных ситуациях с первого эта-
Уже десятилетие спустя после внедре- необходимость многократного па консервативного ведения. КБР ста-
ния, БРК получил широкое распро- приема очередной дозы возникает не ли применять и другие специалисты: в
странение в репродуктивной медици- 2–3 раза в сутки, а в значительном андрологии, педиатрии, при ряде нев-
не. Вслед за БРК был синтезирован ряд числе случа- ев всего 1–2 раза в рологических состояний (болезнь
его аналогов эрголинового и неэрго- неделю. Безуслов- но, это Паркинсона, синдром «беспокойных
линового типа, но последним и прин- преимущество за счет упро- щенного ног») и др.
ципиально значимым оказалось соз- режима приема препарата- В настоящей публикации освещены
дание (1984 г.) качественно особого пролонгата дает пациентам большую некоторые вопросы рациональной те-
производного спорыньи – каберголи- независимость, психологическую уве- рапии пациенток с ГПРЛ, особенно
на (КБР). Его появление с учетом уни- ренность, мобильность и в целом по- опухолевого характера.
кального профиля химических вышает качество жизни;
свойств и биологических эффектов на 3) высокая аффинность КБГ к Д2-ре- Эффективность терапии ГПРЛ
продукцию ПРЛ существенно расши- цепторам дофамина и длительность каберголином
рило арсенал средств медикаментоз- фиксации препарата в местах связы- На 9-м международном Питуитар-
ной терапии ГПРЛ. вания. В результате обеспечивается ном конгрессе (2005 г. Сан-Диего, Ка-
более стабильное (без перепадов) лифорния, США) впервые для клини-
В чем уникальность КБР? ПРЛ-ингибируюшее влияние КБР, вы- ческой практики были предложены
сокая частота случаев достиже- согласованные «Рекомендации по
ния полной и стойкой нормопро- диагностике и управлению прола-
лактинемии, минимальная веро- ктином» (Casanueva, 2006). В этом
ятность первичной рефрактерно- документе в разделе, касающемся ле-
сти к лечению КБР. Более того, паци- чебной тактики, указано, что для пер-
енты с нередкой резистентностью к вичной терапии пролактином должны
БРК и другим неселективным агони- назначаться такие агонисты дофами-
стам только при переводе на КБР дают на, как БРК и КБР. Но препараты КБР
ожидаемую положительную реакцию имеют превосходство по критериям
на медикаментозное лечение (как ми- лучшей переносимости и удобства
нимум в половине случаев). С появле- применения, а БРК остается актуаль-
нием такой альтернативы они пере- ным для ситуаций ограниченного
стали нуждаться в более агрессивном, бюджета (поскольку тогда он имел
но не более эффективном лечении у единственное преимущество – был де-
нейрохирурга или радиолога; шевле).
4) КБР, как и его прототип, наряду с Годом позже появился еще один до-
КБР (1-ethyl-3-(3'-dimethylamino- антигормональной активностью кумент – консенсус Французского
propyl)-3-(6'allylERGOLINE-8'-Beta- в случае ПРЛ-секретирующей аденомы общества эндокринологов (Bruea,
CArbonyl)-urea diphosphate) – произ- гипофиза любого размера и любой 2007). В нем проблема ГПРЛ отражена
водное спорыньи, селективный аго- распространенности проявляет само- шире, даны рекомендации не только в
нист рецепторов дофамина, избира- стоятельную противоопухолевую отношении опухолей, но и по другим
тельно воздействует на D 2-рецепторы, (химиотерапевтическую) актив- вариантам синдрома. И вновь по воп-
плотность которых которых особен- ность, превосходящую БРК, – чаще и росу медикаментозной терапии про-
но высока на ПРЛ-секретирующих быстрее вызывает явное сокращение звучало аналогичное указание: «КБР
клетках аденогипофиза. Пролактотро- объема/максимального диаметра аде- стал лечением первой линии в сравне-
поциты (как здоровые, так и гипертро- номы (не менее чем на 50% от исход- нии с БРК». При этом наряду с лучшей
фированные и даже в состоянии опу- ного), чаще обусловливает полное ис- переносимостью важно учитывать ин-
холевой трансформации) под влияни- чезнование объективных признаков формацию и о его более высокой эф-
ем КБР снижают клеточную актив- опухоли при контрольной визуализа- фективности.
ность – и функциональную, и росто- ции гипофиза посредством магнитно- КБР приводит к уменьшению разме-
вую. Именно в связи с тем, что он не резонансной/спиральной компью- ров опухоли у большинства больных с
способен связываться с 4 другими под- терной томографии. Данная антипро- пролактиномами (Bevan, 1994). Сооб-
типами рецепторов, которые локали- лиферативная активность имеет серь- щалось, что при использовании КБР
зованы в других областях головного езные молекулярно-морфологиче- снижается уровень ПРЛ и уменьшают-
мозга и на периферии и участвуют в ские доказательства, обнаруживаемые ся размеры опухоли у 73% больных с
регуляции иных функций человече- в удаленной аденоматозной ткани (ре- макроаденомами (Biller, 1996). Этот
ского организма, КБР обладает рядом дукция клеточного и нуклеарного препарат может оказаться эффектив-
существенных клинически значимых объема, торможение ядерного митоза ным при пролактиномах, резистент-
отличий от неселективных аналогов: и трансмембранного секреторного ных к БРК (Colao, 1997). В крупном
1) у него практически отсутствуют механизма – экзоцитоза ПРЛ, перива- двойном слепом испытании Webster
внегипофизарные эффекты, которые скулярный фиброз, частичный кле- (1994 г.) у 459 женщин с микропролак-
в виде побочного действия столь час- точный некроз и т.д.). тиномами и аменореей сравнивали
то сопровождают терапию другими В настоящее время КБР применяет- результаты лечения КБР (0,5–1 мг в не-
дофаминомиметиками и нередко слу- ся для лечения гормонально-актив- делю) и БРК (2,5–5 мг 2 раза в сутки).
жат причиной отказа от их приема со ных опухолей гипофиза, избыточно Нормализация уровня ПРЛ наблюда-
стороны пациентов из-за непереноси- секретирующих не только ПРЛ (про- лась в 1,4 раза чаще у принимавших
мости; лучшая переносимость КБР лактинома), но и гормон роста (сома- селективный агонист дофамина КБР,
– одна из важных характеристик пре- тотропинома), или адренокортико- чем у лечившихся неселективным БРК
парата, определяющая высокую при- тропный гормон (кортикотропино- (83 и 59% соответственно), восстанов-
верженность больных выполнению ма), или тиреотропный гормон (тиро- ление половой функции – у 72 и 52%, а
врачебных предписаний; тропинома), или при смешанной исчезновение галактореи – у 90 и 78%
(множественной) гормональной ги-
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
2

3. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНД ОКРИНОЛОГ И Я
соответственно. КБР реже вызывает
Рис. 1. Динамика публикаций, посвященных разным аспектам ПРЛ-зависимой пато-
побочное действие и переносится логии и ее лечения: 1971–2010 гг. (база данных PUBMED/MEDLINE).
больными лучше, чем БРК.
В наиболее крупной отечественной 1800
работе последних лет (Л.Дзеранова, 1600
2007) распределение дозировок КБР,
обеспечивших достижение нормаль- 1400
ного содержания ПРЛ в сыворотке
1200
крови, оказалось следующим: у 55% –
0,5 мг, у 20% – 1 мг, у 12% – 1,5 мг, у 9% 1000
– 2 мг и только у 4% – более 2 мг в не-
делю. Иными словами, в ежедневном 800
приеме на протяжении всей недели не
600
нуждаются 96% пациенток (1–4 дня
прием препарата, 1–6 дней перерыв), 400
но лишь в одном из 20 случаев возни-
кает потребность в назначении 5 и бо- 200
лее доз в неделю. При этом из 318 жен- 0
щин монотерапия КБР привела к нор-
мализации уровня общего ПРЛ у 72% -200
больных, а уровня мономерного ПРЛ 1971–1975 1976–1980 1981–1985 1986–1990 1991–1995 1996–2000 2001–2005 2006–2009
(биологически активного) – у 83%; ме- – БРК 84 1442 1799 1597 1262 909 607 388
диана концентраций последнего сни-
– КБР 0 0 1 21 53 167 261 331
зилась в 4 раза (с 1380 до 317 мЕД/л).
– ГПРЛ 38 634 1125 1044 768 679 755 658
Восстановление менструального цик-
– пролактинома 0 40 231 355 456 507 472 384
ла наблюдалось в 77% случаев, галакто-
рея уменьшилась или исчезла у 63%
пациенток, у 25% наступила беремен- стами дофамина определяется по не- и сопряжено с риском развития спе-
ность. Среди 205 пациенток с опухо- возможности нормализации уровня цифичных для них осложнений (ран-
левой ГПРЛ (у 142 микроаденома, у 63 ПРЛ и/или уменьшения аденомы на них и отдаленных). Ведется активная
макроаденома) терапия КБР привела к 50% и более от стартовой величины ее разработка новых фармакологиче-
существенному (в среднем на 1/3) со- максимального диаметра (Molitch, ских подходов к этой категории боль-
кращению размеров опухоли: медиана 2005). ных (аналоги соматостатина, селек-
объема аденомы уменьшилась со 101 В отношении продукции ПРЛ тера- тивные модуляторы эстрогеновых ре-
до 64 мкл. пия оказывается неэффективной в цепторов, ингибиторы ароматазы, ан-
Наш опыт оценки эффективности 25–50% случаев при использовании тагонисты рецептора к ПРЛ, генотера-
КБР в лечении ГПРЛ, основанный на БРК, тогда как при оценке эффектив- пия, ростовой фактор нервов, молеку-
1378 наблюдениях (577 макроаденом ности КБР резистентность к терапии лярная терапия), но прогноз на ско-
и 801 микроаденома). Длительная те- отмечается в 2 раза реже – у 5–18% па- рейшее завершение и внедрение пока
рапия КБР (в среднем около 3 лет) со- циентов (Verhelst, 1999; Molitch, 2003; сомнителен, требуются дальнейшие
провождалась нормализацией опухо- Gillam, 2006). В отечественной выбор- исследования (И.И.Дедов, 2004).
левой продукции ПРЛ у 84% больных, ке резистентность к терапии КБР по Вместе с тем на фоне приема КБР в
причем особенно эффективной по эффекту на продукцию ПРЛ выявлена большинстве случаев наблюдается до-
этому признаку она оказалась при только у 5% пациентов, причем она не статочно хорошая переносимость с
опухолях менее 1 см, чем при более была связана с феноменом макропро- развитием меньшего числа побочных
крупных (отношение шансов – ОШ – лактинемии (Л.Дзеранова, 2007). В от- эффектов, чем при назначении агони-
2,4 в пользу КБР при микропролакти- ношении эффекта на размеры опухо- стов дофамина I поколения. Исходя из
номах по сравнению с прогнозом для ли резистентность к БРК оценивается этого, основным советом при реше-
макроаденом; 95% доверительный ин- на уровне 1/3 случаев, а КБР – только нии данного вопроса следует считать
тервал – ДИ – 1,7–3,4; p=10 -7). В то же 5–10% (Gillam, 2006). перевод на КБР или дальнейшее увели-
время мощность собственно противо- Но особенно в таких, пусть даже и чение дозы КБР. Если на фоне увеличе-
пухолевого эффекта КБР от исходного нечастых случаях закономерен воп- ния дозы начинается снижение уров-
размера аденомы не зависела и про- рос о дальнейшем выборе способа ре- ня ПРЛ, сохраняется тенденция к
явилась в среднем в 3/4 проанализи- абилитации пациентки. Данная ситуа- уменьшению размеров имеющейся
рованных случаев (Д.Е.Шилин, 2003). ция на сегодняшний день остается со- пролактиномы, а также отсутствуют
Примечательно, что в исчерпываю- вершенно нерегламентированной, т.е. выраженные побочные эффекты, то
щем обзоре литературы, появившемся каждый раз право на индивидуальное данную тактику следует считать целе-
на 50 страницах через 3 года за рубе- решение остается за лечащим врачом. сообразной (Дзеранова, 2007) (рис. 2).
жом, на выборке, пополнившейся еще И каждый раз ему придется взвешенно И хотя истинная ремиссия (гормо-
414 случаями лечебного применения оценить и избрать лишь 1 из 5 воз- нально-морфологическая) еще не на-
КБР при ГПРЛ, авторы пришли к ожи- можностей: 1) попытаться перевести ступила, у части пациентов наступает
даемым выводам: КБР эффективнее пациента на альтернативный препа- клиническое улучшение (особенно
аналогов (Gillam, 2006). рат (и в этом случае выбор, вне сомне- касающееся позитивной динамики га-
ний, за КБР), 2) увеличить дозу сверх лактореи, бесплодия, церебральной
Резистентность к каберголину обычной (с риском столкнуться с до- симптоматики и слабости).
Терминологически унифицирован- зозависимым побочным эффектом),
ное определение понятия «резистент- 3) послать на операцию, 4) на лучевую Вопросы безопасности терапии ГПРЛ
ность (рефрактерность, нечувстви- терапию, 5) отказаться от любого ле- каберголином
тельность) к дофаминомиметику» по- чения в ожидании регистрации новых Случаи тяжелой лекарственной не-
ка не принято. Но в большинстве про- технологий. Но немедикаментозное переносимости на фоне приема КБР,
веденны х исследований, ставивших лечение (оперативное и лучевое), которые потребовали бы отказа от те-
своей целью оценить и оптимизиро- имеющееся в распоряжении совре- рапии встречаются исключительно
вать консервативную терапию ГПРЛ, менного врача, не всегда позволяет до- редко (менее 3% против 6–8% на БРК).
отсутствие эффекта от лечения агони- стичь стойкой ремиссии заболевания Менее серьезные побочные эффекты, к
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 15

4. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНД ОКРИНОЛОГ И Я
жается – с 46 до 12% (p<0,001). Этот
Рис. 2. Клинические эффекты КБР (Дзеранова, 2007). «парадоксальный прогресс» в лучшую
сторону следует в первую очередь свя-
– до лечения – после лечения зать с оптимизацией дозового режима
(Д.Е.Шилин, 2003). Частота любых по-
бочных эффектов при лечении КБР
приблизительно в 2 раза ниже, чем при
лечении квинаголидом, и в среднем в 3
раза ниже, чем при лечении БРК (рис.
3). Так, лечение КБР эффективно у 8 из
10 пациенток с непереносимостью
БРК. Частота тяжелых побочных явле-
ний среди женщин, получавших КБР, в
2 раза ниже такового в результате при-
Нарушение
Головокружения
Бесплодие
Головные боли
Слабость, утомляемость
менструального цикла
Снижение либидо
Снижение потенции
Увеличение массы тела
Галакторея
Сонливость
менения БРК.
Что касается влияния КБР на разви-
тие плода, то в исследовании Robert
(1996 г.), включившем 226 беремен-
ных женщин с пролактиномами, ко-
торым проводилась терапия КБР для
индукции овуляции и на протяжении
беременности, было показано, что
Рис. 3. Неблагоприятные явления, развившиеся с частотой не менее 1% за 8 нед в КБР не повышает риск многоплодной
ходе двойного слепого испытания КБР в сравнении с БРК у 452 пациенток с ГПРЛ или эктопической беременности, не
(Webster, 1994). вызывает нарушения развития плода.
Установлено: пациентки с экстрасел-
Нарушение зрения лярными опухолями гипофиза, нечув-
Ринит – БКР (n=231) ствительные к БРК, могут быть пере-
Артралгии ведены на КБР и после зачатия. Дока-
Боль – КБР (n=221) зано отсутствие необходимости пре-
Зуд рывания беременности в случая х
Угри приема КБР во время гестации
Дисменорея (Gillam, 2006).
Боль в груди В связи с важностью хорошей пере-
Сердцебиение носимости при любом виде фармако-
Постуральный отек терапии, внимание привлекают и слу-
Гипотензия
чаи побочного эффекта со стороны
Приливы
сердечных клапанов (кардиальная
вальвулопатия с пролапсами и их
Нервозность
кальцификацией/регургитацией), ко-
Нарушение концентрации
торый доказан как осложнение лече-
Бессонница
ния КБР при болезни Паркинсона.
Тревога
Этот вопрос послужил поводом для
Анорексия особо жесткой ревизии в рамках спе-
Сонливость циальных испытаний: окончательно
Депрессия он пока не решен.
Периферический отек По предварительным данным, у па-
Периорбитальный отек циенток с проблемами ГПРЛ в более
Недомогание молодом (репродуктивном) возрасте
Гриппоподобные симптомы и которые получают дозы КБР, как
Обморок правило, на порядок (в 10 раз!) мень-
Усталость ше, чем пожилые больные в невроло-
Астения гической практике, эти риски ни-
Парестезия чтожно малы. Тем не менее, многие
Вертиго авторы рекомендуют соблюдать до-
Головокружение полнительную осторожность при
Головная боль первичном назначении КБР даже в
Зубная боль малых дозах – путем исключения ис-
Раздражение горла
ходной клапанной патологии (карди-
альный анамнез, эхокардиографиче-
Метеоризм
ский – ЭхоКГ – скрининг до приема
Диарея
первой таблетки), а в процессе дли-
Сухость во рту
тельной терапии включить в стан-
Рвота
дартный мониторинг безопасности
Диспепсия контрольную ЭхоКГ ежегодно; особо
Боль в животе взвешенно относиться к наращива-
Запоры нию дозы при компенсированных
Тошнота формах исходно выявленных малых
аномалий развитий сердца (Colao,
0 10 20 30 40 50
2008; Valette, 2008; Wakil, 2008; de Jong,
2009; Biller, 2010), которые даже в об-
тому же нередко имеющие преходя- копления опыта лечения КБР и стан- щей популяции достаточно распро-
щий характер, встречаются значитель- дартизации его режима) частота небла- странены; вести таких пациентов сов-
но чаще. В последние годы (по мере на- гоприятных явлений неуклонно сни- местно с кардиологом.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
4

5. Отмена терапии ГПРЛ
каберголином: возможно ли РУ: ЛСР-001307/09 от 20.02.2009
излечение?
Ранее широкое распространение имела концепция пожиз-
ненной терапии дофаминомиметиками. Мы впервые пред-
ставляем результаты собственного поиска и совокупного
анализа 25 исследований, в которых сопоставляются данные
о частоте ремиссии гипоталамо-гипофизарной патологии
(выздоровления?), установленной по стойкому сохранению
нормопролактинемии у 963 пациенток с ГПРЛ на протяже-
нии длительного времени (годы) после отмены терапии КБР
или БРК, которая сама по себе проводилась до этого также
длительно (см. таблицу).
Нами установлено, что только после терапии КБР, но не
БРК, несмотря на сходство их химического строения, меха-
низмов лечебного воздействия на гипофиз, сроков примене-
ния и других условий терапии и пробной отмены, может на-
ступить длительная и полная ремиссия синдрома ГПРЛ (как
по клиническим данным, так и по лабораторно-инструмен-
тальным), которая по частоте превышает вероятность спон-
танного улучшения болезни. Так, достоверные различия
шансов наступления подобной ремиссии со счетом 2,6 (при
95% ДИ 1,9–3,4; p=10-7) была в пользу терапии КБР против
БРК. В результате терапии БРК шансы на длительную ремис-
сию не отличались от таковых при спонтанном течении
ГПРЛ, а после применения КБР разница в сравнении с нико-
гда не получавшими никакого лечения имела явную тенден-
цию в сторону предполагаемого преимущества селективно-
го агониста (ОШ 1,8 при 95% ДИ 0,9–3,8; p=0,08). Очевидно,
дальнейшее изучение этого феномена после количественно-
го укрупнения обеих групп сравнения (особенно группы не-
леченых) проявит эти различия более контрастно. Примеча-
тельно, что наши выводы близки тем, которые при независи-
мом метаанализе 16 исследований на меньшей по численно-
Вынужденная остановка
сти, но более однородной выборке были получены в недавно физиологической лактации и
опубликованной работе Dekkers (2010 г.).
С позиций доказательной медицины особый интерес пред- лечение гиперпролактинемии
ставляют также впервые публикуемые данные о некоторых
фармакоэкономических аспектах терапии ГПРЛ дофамино-
миметиками. Признано, что наиболее показательна величина
снижения атрибутивного риска путем расчета ЧБНЛ (McQuay
Каберголин по доступной цене
и Moore, 1997). Этой аббревиатурой, в литературе последних
лет, обозначают такое «число больных, нуждающихся в лече-
нии», которого достаточно для возникновения 1 случая бла-
гоприятного исхода, вызванного именно этим лечением, а не
другими факторами (спонтанным течением болезни, иным
лекарственным средством). Оно вычисляется делением 1 на
разницу между частотой позитивных исходов в результате ле-
чения (ЧИЛ) и частотой таких же исходов в контроле (ЧИК):
ЧБНЛ=1/(ЧИЛ-ЧИК). Его величина, близкая к единице, озна-
чает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого
больного, получающего лечение. Хотя такие значения теоре-
тически возможны, практически они почти не встречаются, а
ЧБНЛ в интервале первого десятка указывает на высокую эф-
фективность медикаментозного вмешательства. В нашем слу-
чае ЧБНЛ составляет 7 пациентов для достижения КБР-инду-
цированного излечения сверх возможности спонтанной ре-
миссии (ЧИЛ КБР 212/455=0,47, ЧИК без терапии 13/40=0,33)
и 4–5 – для демонстрации преимущества большей пользы
именно КБР по отношению к возможности ремиссии, вы-
званной классовым или случайным эффектом любого дофа-
миномиметика (ЧИК БРК 129/508=0,25).
На основании данных последнего времени касающихся дли-
тельного применения КБР в терапии синдрома ГПРЛ в допол-
нение к его уже известным преимуществам по критериям эф-
фективности, безопасности, удобства и пр. можно предпола-
гать почти у половины больных наличие шансов на достиже-
ние полноценной и долговременной ремиссии заболевания.
Реклама для специалистов
Каберголин – 25 лет Дата выпуска/утверждения рекламы - сентябрь 2012 г
спустя: от Имеются противопоказания. Перед назначением необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению
препарата Агалатес
инновационной
субстанции до
первого генерика
Фармацевтическая компания «Тева» получила 08.03.2007 г.
одобрение Комитета по пищевым продуктам и лекарствен-
ным средствам FDA (США) на право производства и ме-

6. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНД ОКРИНОЛОГ И Я
Частота клинико-лабораторной ремиссии синдрома ГПРЛ при естественной эволюции и в результате терапии дофаминомиметиками
Авторы, год публикации Число случаев Длительность, мес Количество пациентов
(микро-/макро-/ с нормопролактинемией (%)
неопухолевые) терапии без терапии/отмены
Спонтанная ремиссия Koppelman и соавт., 1984 25 (25/0/0) Без лечения В среднем 136 8 (32) клиническая ремиссия
(4 работы) Sisam и соавт., 1987 38 (38/0/0) – В среднем 32 21 (55) клиническая ремиссия
Всего... 63 29 (46,0)
Schlechte и соавт., 1989 30 (?/0/?) – В среднем 62 10 (35)
Jeffcoate и соавт., 1996 10 (?/0/?) – До 180 3 (30)
Всего... 40 13 (32,5)
БРК (17 работ) Eversmann и соавт., 1979 6 (6/0/0) В среднем 7 ? 0
Sobrinho и соавт., 1981 2 (0/2/0) В среднем 6 ? 0
Coculescu и соавт., 1983 2 (2/0/0) В среднем 8 ? 0
Johnston и соавт., 1983 37 (?/?/19) 12–72 0,5 2 (5)
Zarate и соавт., 1983 16 (?/?/0) В среднем 24 24 6 (38)
Johnston и соавт., 1984 13 (5/6/2) В среднем 44 1–12,5 1 (8)
Maxson и соавт., 1984 7 (7/0/0) >12 2 0 (0)
Mattei и соавт., 1984 17 (0/3/14) В среднем 11–18 В среднем 7–8 3 (18)
Moriondo и соавт., 1985 36 (36/0/0) В среднем 12 До 30 8 (22)
Winkelmann и соавт., 1985 40 (5/35/0) В среднем 62 В среднем 22 7 (18)
Liuzzi и соавт., 1985 30 (0/30/0) В среднем 58 В среднем 21 1 (3)
Ho и соавт., 1985 7 (7/0/0) В среднем 63 В среднем 29 4 (57)
Wang и соавт., 1987 24 (15/4/5) В среднем 24 12–48 5 (21)
Rasmussen и соавт., 1991 75 В среднем 24 >6 33 (44)
van’t Verlaat и соавт., 1991 12 (0/12/0) Медиана 60 12 10 (8)
Jeffcoate и соавт., 1996 31 (?/0/?) ? ? 11 (35)
Passos и соавт., 2002 131 В среднем 47 В среднем 44 27 (21)
Biswas и соавт., 2005 22 (22/0/0/) Медиана 36 >12 11 (50)
Всего... 508 129 (25,4)
КБР (6 работ) Ferrari и соавт., 1992 65 (42/7/15) Медиана 14 3–24 44 при лечении 2 г. (67)
Muratori и соавт., 1997 26 (26/0/0) 12 В среднем 49 5 (19)
Cannavó и соавт., 1999 37 (26/11/0) 24 12 5 (14)
Di Sarno и соавт., 2000 39 (23/16/0) 12 12 4 (10)
Biswas и соавт., 2005 67 (67/0/0) Медиана 36 >12 21 (31)
Colao и соавт., 2007 221 (115/79/27) В среднем 39–43 В среднем 44–57 133 (60)
Всего... 455 212 (46,6)
дицинского применения первого женское здоровье, а также минималь- сервативной терапии, опирающейся
генерика (генерического препа- ной стоимости и удобства режима на современный селективный агонист
рата) КБР. В России он зарегистриро- приема для пациентов препарат мо- дофамина, в настоящее время доступ-
ван под названием Агалатес 20.02.09 г. жет быть рекомендован к широкому ный по своей стоимости, каковым стал
Появившись в аптеках через год, он внедрению: в работу гинекологов, эн- КБР (Агалатес).
стал наиболее привлекательным для докринологов, других врачей, занима-
специалистов и пациентов с пролак- ющихся репродуктивной медициной. Список использованной литературы:
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Син-
тиномами и неопухолевой ГПРЛ по дром гиперпролактинемии. М.: Триада, 2004.
признаку доступной стоимости. Вместо заключения 2. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у
Агалатес: таблетки по 0,5 мг КБР во 24 ноября 2009 г. в рамках Всерос- женщин и мужчин: клиника, диагностика, лече-
ние. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2007.
флаконах темного стекла в количестве сийского конгресса «Современные тех- 3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс
8 – для терапии ГПРЛ, 2 – для подавле- нологии в эндокринологии» сообща- В.В. Гиперпролактинемия у мужчин и женщин. М.:
ния послеродовой лактации по меди- лось о начальном этапе создания обще- Колор Ит Студио, 2007.
4. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. Создана Всерос-
цинским показаниям. По состоянию российской базы данных «Регистр па- сийская база данных пациентов с пролактинсек-
на с ен тя брь 2 0 12 г. , исходя из мини- циентов с пролактинсекретирующими ретирующими аденомами гипофиза. Труд. пац.
2009; 7 (12): 4–5.
мальных розничных цен в аптечной аденомами гипофиза (пролактинома- 5. Осипова А.А. Агонисты дофамина – парлодел,
сети Москвы (информация сайта med- ми)». В настоящее время в базу внесены норпролак и достинекс в коррекции нарушений
lux.ru), Агалатес имеет преимущество по данные по 1012 пациентам из 20 субъе- репродуктивной системы у пациенток с пролак-
тиномами гипофиза. Гинекология. 2001; 3 (4).
цене 1 упаковки и, как следствие, по ктов РФ (в 2006 г. в регистре был всего 6. Рациональная фармакотерапия заболеваний эн-
стоимости 1 года терапии перед 41): 68% учтенных опухолей гипофиза докринной системы и нарушений обмена веществ.
оригинальным каберголином. Стоимость составили микроаденомы, 32% – мак- Руководство для практикующих врачей. Под общ.
ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Литтерра, 2006.
1 года терапии Агалатесом составляет роаденомы (Мельниченко, 2009). На 7. Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметики
около 11.5 тыс.руб., оригинальным самом деле их намного больше. в терапии патологии полового развития. Фарма-
каберголином – около 20 тыс.руб. Цель формирования данного реги- тека. 2003; 11 (74): 39–45.
8. Biller BM, Molitch ME, Vance ML et al. Treatment of
Другими словами, при синдроме ГПРЛ стра – улучшение качества медицин- prolactin-secreting macroadenomas with the once-
лечение КБР препаратом Агалатес стало ской помощи этой категории больных weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin Endocrinol
доступнее при сохранении во всех регионах России. Его основ- Metab 1996; 81: 2338.
9. Bruea T, Delemerb B, the members of the French Soci-
эффективности и безопасности терапии. ные задачи – оценка потребности, до- ety of Endocrinology (SFE) work group on the consen-
Агалатес существенно расширяет ступности и эффективности совре- sus on hyperprolactinemia. Diagnosis and manage-
ment of hyperprolactinemia: expert consensus –
возможности современного выбора менных методов диагностики и лече- French Society of Endocrinology. Ann d’Endocrinologie
терапии при синдроме первичной ния больных с пролактиномами, а так- 2007; 68: 58–64.
ГПРЛ любого генеза. С учетом доказан- же принятие общероссийского кон- 10. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA et al. Guide-
lines of the Pituitary Society for the diagnosis and man-
ной безопасности КБР в его составе, сенсуса по тактике выявления, обсле- agement of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;
максимальной эффективности (в том дования и лечения таких больных. 65: 265–73.
числе, противоопухолевой), дополни- Создание единой системы монито- 11. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. Prolactin-
omas resistant to standard dopamine agonists respond
тельных благоприятных эффектов на ринга должно также способствовать to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol
выявлению пролактином на более Metab 1997; 82: 876–83.
ранних стадиях развития заболевания. 12. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. With-
drawal of long-term cabergoline therapy for tumoral
Это позволит с оптимизмом ожидать and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med
максимальной эффективности кон- 2003; 349 (21): 2023–33.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
18

7. 13. Colao A, Di Sarno A, Guerra E et al. Predictors of remission of 16. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in 19. Ricci E, Parazzini F, Motta T et al. Pregnancy out- come after
hyperprolactinaemia after long-term with- drawal of cabergoline the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 2006; 27 (5): cabergoline treatment in early weeks of ges- tation. Reprod T oxicol
therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 485–534. 2002; 16 (6): 791–3.
2007; 67 (3): 426–33. 17. Imran SA, Ur E, Clarke DB. Managing prolactin- secreting 20. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, Ferrari CI. Pregnancy outcome
14. Dekkers OM, Lagro J, Burman P et al. Recurrence of adenomas during pregnancy. Can Fam Physi- cian 2007; 53 (4): after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod
hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine ago- nists: 653–8. Toxicol 1996; 10 (4): 333–7.
systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 18. Kharlip J, Salvatori R, Yenokyan G, Wand GS. Recur- rence of 21. Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. A comparison of cabergoline
95 (1): 43–51. hyperprolactinemia after withdrawal of long- term cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic
15. Diagnosis and Management of Pituitary Disorders. Eds. therapy. J Clin Endocrinol Metab amenorrhea. Cabergoline Compar- ative Study Group. N Engl J Med
B.Swearingen, B.M.K.Biller. Humana Press, 2008. 2009; 94 (7): 2428–36. 1994; 331: 904–9.