Опыт применения брентуксимабаведотина при лимфоме Ходжкина в клинической практике

1. Опыт применения
брентуксимаба ведотина при
лимфоме Ходжкина в
клинической практике
Н.Б.Михайлова
CIC725

2. Этапы лечения лимфомы Ходжкина
и брентуксимаб
•1-ая линия терапии: пока только
клинические исследования
ABleoVD vs ABrentoVD
у пациентов с распространенными стадиями
лимфомы Ходжкина
В нашей группе у всех, за исключением 1-ого
пациента в группе ABleoVD получена ремиссия.

3. Новые модификации BEACOPP
с включением брентуксимаба ведотина
BrECAPPBrECAPP
брентуксимаб ведотин
вепезид
циклофосфан
доксорубицин
прокарбазин
преднизолон
BrECADDBrECADD
брентуксимаб ведотин
вепезид
циклофосфан
доксорубицин
дакарбазин
дексаметазон
Borchmann et al, Blood, 2015, 126:580
BEACOPP

4. Этапы лечения лимфомы Ходжкина
и брентуксимаб
2-ая линия терапии: до 30% от всех заболевших пациентов
2-ая линия - это тест на химиочувствительность
Bartlett, N.L. (2008) Current Opinion in Hematology,, 15, 408-414
Moskowitz et al, Haematology, 124, 645–652.2004.
+ответ
Высокодозная ХТ с
аутоТГСК
-ответ
Высокодозная ХТ с
аутоТГСК
 Краткосрочные
ремиссии
 Увеличение
кумулятивной
токсичности

5. ПХТ Препараты
Общий
ответ
«Против»
DHAP
Цисплатин, цитарабин,
дексаметазон
88 % Органотоксичность
ICE
Ифосфамид, карбоплатин,
дексаметазон
85%
Неудачи мобилизации
(14 % vs. 4% DHAP)
IGEV
Ифосфамид, гемцитабин,
винорельбин
81 %
Длительность лечения
(12 нед.)
IVA
Ифосфамид, этопозид,
доксорубицин
76%
Высокая доза
антрациклинов
DexaBEAM
Дексаметазон, цитарабин,
BCNU, мелфалан, этопозид
Проводятся
РКИ
Токсичность, высокая
летальность,
перекрестная
резистентность
(BEAM), неудачи
мобилизации
Схемы «salvage» - терапии

6. Птушкин ВВ, Усс АЛ, Афанасьев БВ,
Караманешт ЕЕ, Жуков НВ, Миланович НФ,
Михайлова НБ, Коренькова ИС, Демина ЕА,
Змачинский ВА, Бородкин СВ
- Республиканский Центр гематологии и
трансплантации костного мозга. Минск, РБ
- Отделение трансплантации костного мозга РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН. РФ, Москва
- Кафедра гематологии, трансфузиологии и
транспланталогоии С-Пб ГМУ им. И.П. Павлова. РФ,
Санкт-Петербург
- Киевский центр трансплантации костного мозга.
Киев, Украина
Птушкин В.В.и др. , Cellular Therapy and Transplantation,2008,V1, N1, p.43-48

7. Непосредственная эффективность
лечения
Эффект лечения
Индукционная
химиотерапия
Высокодозная
химиотерапия
Полная ремиссия 21,2%
25%
57,4%
68,2%Сомнительная
полная ремиссия
3,8% 10,8%
Частичная
ремиссия
46,8% 15,9%
Стабилизация 12,8%
28,2%
10,8%
15,9%
Прогрессирование 15,4% 5,1%
Птушкин В.В.и др. , Cellular Therapy and Transplantation,2008,V1, N1, p.43-48

8. R.Chen et al, Biol Blood Marrow Transplant,2015 Dec;21(12):2136-40
Брентуксимаб ведотин как терапия
«спасения» перед аутоТГСК у пациентов
с р/р лимфомой Ходжкина

9. La Casce et al. ASH 2014
Брентуксимаб ведотин + бендамустин как
терапия «спасения» перед аутоТГСК у
пациентов с р/р лимфомой Ходжкина

10. Исследование I/II фазы: определение
дозолимитирующей токсичности,
максимально переносимой дозы и уровня
ответа на комбинацию BV + ESHAP
[BRESHAP] в качестве 2-й линии терапии у
пациентов с р/р лимфомой Ходжкина
этопозид (40 мг/м2
/день в/в, 1-4 дни)
солюмедрол (250 мг/день в/в,1-4 дни)
доксарубицин (2 г/м2
в/в, 5-й день)
цисплатин (25 мг/м2
/день в/в,1-4 дни)
3 дозы: 0.9, 1.2 или1.8 мг/кг в/в в
1-й день
ХТХТ брентуксимаб ведотинбрентуксимаб ведотин
 исследование продолжается
 включено 28 пациентов
 17 пациентов подошли к этапу аутоТГСК
 у всех получен трансплантат
 у 16 достигнута полная ремиссия
Ramon Garcia-Sanz et al, Blood. 2015 , 126:582

11. регистрация
выбывание из
исследования
PET-КT
PET-КT
наблюдение
КT/сбор ГСК для ТГСК
PET-КT
2 цикла BV-
DHAP
Стаб/прогр
3ий
цикл BV-DHAP
аутоТГСК
ЧО/ПО
Courtesy of Anton Hagenbeek, MD, PhD.
Брентуксимаб + DHAP: Европейское исследование BRaVE
Рецидив или рефрактерность к первой линии терапии у
пациентов с лимфомой Ходжкина
брентуксимаб и
DHAP в полной
дозе сочетаются
- 12 из12ти
пациентов достигли
ПЭТ – негативной
ПР после 3х циклов
BV-DHAP и
получили аутоТГСК
брентуксимаб и
DHAP в полной
дозе сочетаются
- 12 из12ти
пациентов достигли
ПЭТ – негативной
ПР после 3х циклов
BV-DHAP и
получили аутоТГСК
- полный анализ
был
представлен :
ISHL , Cologne ,
Oct. 2016
- полный анализ
был
представлен :
ISHL , Cologne ,
Oct. 2016

12. Бессобытийная выживаемость
пациентов с ЛХ после аутоТГСК
(НИИ ДОГиТ)
0 5 10 15 20 25
годы
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Бессобытийнаявыживаемость
Всего 192 пациентов

13. ОбщаявыживаемостьпациентовЛХ
всравненииотколичествалинийХТдоауто-ТКМ
n-166
2линииХТ n-130
3иболее
линийХТ n-36
0 5 10 15 20 25
Годы
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
ОВ
Бессобытийнаявыживаемостьпациентов
сЛХвсравненииотколичествалиний ХТ
n-166
2линииХТ n-130
3иболее
линий ХТ n-360 5 10 15 20 25
Time
-0,1
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
БВ
Выживаемость пациентов ЛХ
При смене терапии спасения (2 и
более режимов) выживаемость
после аутоТГСК такая же как при
прогрессировании на момент ТГСК
Выживаемость пациентов ЛХ после аутоТГСК
ПР
ЧР
СЗ
Прогрессия0 5 10 15 20 25 30
годы
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Общаявыживаемость
медиана
наблюдения
2,1года
р=0,000
n=48
n=55
n=33
n=65

14. DaysafterHSCT
CumulativeProportionSurviving
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000
2 lines of chemotherapy n=5
3 lines of chemotherapy n=18
4 lines of chemotherapy n=11
Общая выживаемость пациентов с
лимфомой Ходжкина
в зависимости от количества линий терапии
2002 год

15. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ . получивших терапию
брентуксимабом после аутоТГСК
AETHERA Trial
J. Sweetenhem et al., 57th ASH Annual Meeting, 2015, abstract 3172
НИИ ДОГиТ: с 2012 по 2016 г.
Консолидация после аутоТГСК: 8 пациентов с высоким риском
рецидива
5 – ремиссия
3 - рецидив: из них 1-аллоТГСК, 1- повторное лечение
брентуксимабом, 1 - иммунотерапия

16. Лимфома Ходжкина: рецидив после аутоТГСК - предвестник
плохого прогноза
Martínez et al. Ann Oncol, 2013
общая выживаемость

17. Автор химиотерапия Кол-
во
Медиана
возраста, годы
N2 ответ Медиана
длительности
ответа
Baetz et al. GDP, Phase II 23 36 (19–57) 0 ORR = 69% NR
Bartlett et al. GVD, Phase I/II 91 33 (19–83) 40 ORR = 70%,
CR = 19%
EFS = 10%
(4 yr)
Gopal et al. GCD, Phase II 14 32 4 ORR = 86%,
CR = 50%
NR
Moskowitz et al. Bendamustine,
Phase II
35 34 (21–75) 27 ORR = 53%,
CR = 33%
5 mo
Corazzelli et al. Bendamustine,
retrospective
41 33 (18–84) 35 ORR = 78%,
CR = 29%
9.3 mo (for pts
in CR)
Традиционная терапия «спасения»
рецидива после аутоТГСК у пациентов с
лимфомой Ходжкина (гемзар-
содержащие режимы)
Jethava Y et al.,Hematol Oncol Stem Cell Ther (2017)
.,

18. Терапия «спасения» после аутоТГСК
новыми препаратами
автор препараты N1 Медиана
возраста
N2 Уровень ответа Медиана
длительности
ответа
Ansell et al. Nivolumumab 23 35 (20–54) 18 ORR = 87%,
CR = 17%
NR
Younes et al. Brentuximab vedotin, Phase I 42 36 (20–87) 33 ORR = 38%,
CR = 24%
9.7 mo
Younes et al. Brentuximab vedotin, Phase I/II 102 31 (15–77) 102 ORR = 75%,
CR = 34%
20.5 mo for
patients in CR
LaCasce et al. Brentuximab + bendamustine, Phase II 55 36 (19–79) NR ORR = 93% NR
Forero-Torres et al. JAK inhibition/PI3 kinase inhibition 9 34 13 ORR = 67% NR
Younes et al. Mocetinostat, Phase II 51 34 (19–68) 43 ORR = 33% NR
Younes et al. Panobinostat, Phase II 129 32 (18–75) 129 ORR = 27%,
CR = 4%
6.9 mo
Kirschbaum et al. Vorinostat, Phase II 25 42 (20–71) 11 ORR = 4% NR
Christian et al. Panobinostat + lenalidomide, Phase I 7 31 (24–72) 3 ORR = 33% NR
Böll et al. Lenalidomide, Phase II 42 NR NR ORR = 46% NR
Fehniger et al. Lenalidomide, Phase II 38 34 (25–63) 33 ORR = 19%,
CR = 16%
15 mo
Fehniger et al. Lenalidomide, Phase II 42 38 (20–83) 31 ORR = 30% 8.2 mo
Johnston et al. Everolimus, Phase II 19 37 (27–68) 16 ORR = 47%,
CR = 5%
7.2 mo
Jethava Y et al.,Hematol Oncol Stem Cell Ther (2017)

19. НИИ ДОГиТ 2
Регистрационное
исследование 1
Всего пациентов 123 102
Медиана возраста (диапазон) 26 (10-62) 31 (15-77)
Первичнорезистентные/ранний рецидив
(%)
89 (72) 72(71)
Медиана, проведенных ранее линий
терапии (диапазон)
5 (3-10) 3.5 (1-13)
аутоТГСК в анамнезе (%) 72 (58.3) 102 (100)
Рецидив ≤ 1 года после аутоТГСК, n (%) Нет данных 72 (71)
1
Chen R. et al, Blood, 2016; July, 18
2
К.Лепик и соавт, 2016 абстр Х Трансплантация ГСК
Характеристика пациентов,
получивших брентуксимаб в
качестве терапии «спасения»

20. Ответ на терапию брентуксимабом
Общий
ответ
70%
Медиана длительности
ответа 7,0 месяцев
Нежелательные явления
Ответ на терапию
брентуксимабом и
переносимость

21. Адцетрис (Брентуксимаб ведотин)
1.8 мг/кг
Внутривенно за 30 минут
Без премедикации
Зарегистрирован в
России в феврале 2016
года

22. Числобольных
Циклы лечения
Время наступления лучшего ответа:
терапия брентуксимабом (НИИ
ДОГиТ)

23. Время, месяцы
Время, месяцы
Chen R. et al, Blood, 2016; July, 18
n=121
Медиана наблюдения 16 мес.
Регистрационное
исследование
НИИ ДОГиТ
ОВ=72%
К.Лепик и соавт, 2016 абстр Х Трансплантация ГСК
Общая выживаемость пациентов с
р/р лимфомой Ходжкина после
терапии «спасения» брентуксимабом

24. n=104
месяцы месяцы
Беспрогрессивная выживаемость
пациентов с р/р лимфомой Ходжкина
после терапии «спасения»
брентуксимабом
Медиана
выживаемости 8,2
мес.
Медиана
выживаемости 9.3
мес.
Chen R. et al, Blood, 2016; July, 18 К.Лепик и соавт, 2016 абстр Х Трансплантация ГСК

25. Общая и безрецидивная выживаемость
пациентов с р/р течением лимфомы
Ходжкина: лучший ответ на терапию
брентуксимабом
Безрецидивнаявыживаемость
Время, месяцы
P=0,000
54,2%ПО
ЧО 22,9%
93,3%ПО
ЧО58,5%
СЗ66,7%
64,7%ПЗ
p=0,01
Общаявыживаемость
Время, месяцы

26. Бессобытийная выживаемость
после терапии брентуксимабом
(НИИ ДОГиТ)
Событие:
• рецидив/прогрессия,
• следующая линия
терапии (аутоТГСК,
аллоТГСК,
химиотерапия,
иммунотерапия)
Медиана 7,9 мес
19,4%
n=104

27. 15 пациентов из 102 остаются в ремиссии через 5 лет
13 из 15 пациентов сохраняют полную ремиссию
6 пациентам из 15 выполнена аллоТГСК
9 пациентов из 15 получали только брентуксимаб ведотин
Время наблюдения с момента введения 1-й дозы препарата
Базисное клиническое исследование II фазы по
применению брентуксимаба ведотина у пациентов с
резистентной формой ЛХ и рецидивом заболевания:
данные 5-летнего наблюдения
Chen R. et al, Blood, 2016; July, 18

28. Общая выживаемость пациентов с ЛХ
после терапии брентуксимабом: allo vs no
allo
(НИИ ДОГиТ)
Время, месяцы
Медиана 27 мес
Медиана не
достигнута
аллоТГСК
Без аллоТГСК
n=121

29. Преодоление рефрактерности
в лечении лимфомы Ходжкина
сочетание

30. Выводы
 Высокодозная ХТ эффективна у химиочувствительных пациентов
 Брентуксимаб ведотин эффективен у пациентов с резистентной формой лимфомы Ходжкина, в том числе у
тяжело предлеченных
 Медиана длительности ответа на брентуксимаб у пациентов с резистентными формами лимфомы
Ходжкина составляет около 10 месяцев
 Результаты аутоТГСК могут быть улучшены при применении консолидирующей терапии брентуксимабом
ведотином
 Сочетание брентуксимаба ведотина с другими препаратами (бендамустином) может быть перспективным
и изучается в настоящее время.

31. Благодарность
CIC725
• Работа выполнена под руководством директора НИИ ДОГиТ
проф. Афанасьева Б.В.
• В работе участвовали сотрудники НИИ ДОГиТ
• Особая благодарность:
• Лепику К.В.
• Кондаковой Е.В.
• Алянскому А.Л.
• Поповой М.О.
• Козлову А.В.
• Борзенковой Е.С.
• Студентам: Виговской Е, Давыдовой Е, Федоровой Л.