Документ обсуждает ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4 (ФДЭ4), их роль в воспалительных процессах и клинические разработки, в частности рофлумиласта как высокоселективного ингибитора для лечения ХОБЛ. Рофлумиласт демонстрирует улучшение функции легких, снижение уровней маркеров воспаления и уменьшение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ в клинических испытаниях. Современные ингибиторы ФДЭ4 имеют меньше побочных эффектов по сравнению с предыдущими препаратами, что делает их более перспективными для лечения данного заболевания.

1. ИНГИБИТОРЫ ФДЭ4 – ОБОСНОВАНИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ

2. P P P P Подавление ФДЭ4 Адаптировано из: Rabe KF. Expert Rev Resp. Med 2010;4: 543–555. ФОСФОДИЭСТЕРАЗА-4 ИГРАЕТ ВАЖНУЮ РОЛЬ В ВОСПАЛЕНИИ АТФ 3 `5` цАМФ АМФ Воспаление ФДЭ4

3. Лейкоцит Изоформа ФДЭ Структурные клетки Изоформа ФДЭ Тучные клетки 4 , 7 Эозинофилы 4 , 7 Нейтрофилы 4 , 7 Моноциты 1, 3, 4 , 7 Макрофаги 1, 3, 4 , 5, 7 Т-клетки (CD4 + и CD8 + ) 3, 4 , 7 Гладкие мышцы дых. путей 1, 2, 3, 4 , 5, 7 Эпителиальные клетки 1, 2, 3, 4 , 5, 7, 8 Эндотелиальные клетки 2, 3, 4 , 5 Сенсорные нервы 1, 3, 4 Холинергические нервы 1, 3, 4 Адаптировано из : Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002 ;57:48-64. ФЕРМЕНТ ФДЭ4 ЭКСПРЕССИРУЕТСЯ В КЛЮЧЕВЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ КЛЕТКАХ, УЧАСТВУЮЩИХ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХОБЛ

4. РОФЛУМИЛАСТ – ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ФДЭ4 ЦИЛОМИЛАСТ ТЕОФИЛЛИН Неселективный, слабый ингибитор ФДЭ РОФЛУМИЛАСТ Подавляет подтип ФДЭ4 D больше, чем другие подтипы ФДЭ4 Высокоселективный ингибитор ФДЭ4 O C H 3 O O O N N N O O C H 3 N H N C H 3 N Cl Cl N O O O F H F

5. ДРУГИЕ ИНГИБИТОРЫ ФДЭ4 И ТЕОФИЛЛИН ОБЛАДАЮТ МЕНЬШЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧЕМ РОФЛУМИЛАСТ Адаптировано из : Wang D, Cui X. Int J COPD 2006 ;1:373-379. Подавление ФДЭ4 (IC 50 нмоль ) Доза для лечения ХОБЛ Рофлумиласт 0 , 8 0 , 5 мг 1 раз в сутки Циломиласт 120 15 мг 2 раза в сутки Ролипрам 1100 – Теофиллин >10 000 100-600 мг 1 раз в сутки

6. ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ N -ОКСИДА РОФЛУМИЛАСТА ОБЕСПЕЧИВАЕТ ОДНОКРАТНЫЙ ПРИЕМ ПРЕПАРАТА В СУТКИ Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010 ;23:235-256. Рофлумиласт N- оксид рофлумиласта Концентрация в плазме, нмоль Время, ч

7. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007 ;62;1081-1087. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ РОФЛУМИЛАСТА ИЗУЧАЛИ В 4-НЕДЕЛЬНОМ ПЕРЕКРЕСТНОМ ИССЛЕДОВАНИИ 2 недели период вхождения 4 недели 4-6 недель период вымывания 4 недели Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо Рофлумиласт 500 мкг Рофлумиласт 500 мкг Сбор мокроты Функция легких Сбор мокроты Функция легких Сбор мокроты Функция легких

8. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007 ;62;1081-1087. РОФЛУМИЛАСТ СНИЗИЛ УРОВНИ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ОБРАЗЦАХ МОКРОТЫ Общее число лейкоцитов Эластаза нейтрофилов IL-8 Плацебо Рофлумиласт % изменения числа лейкоцитов % изменения уровней маркеров воспаления

9. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007 ;62;1081-1087. РОФЛУМИЛАСТ УЛУЧШИЛ УРОВНИ ОФВ 1 ДО И ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ БРОНХОДИЛАТАТОРА ОФВ 1 до приема бронходилататора ОФВ 1 после приема бронходилататора ∆ =79 ,5 мл р=0,0001 Изменение ОФВ 1 от исходного уровня (мл) Плацебо Рофлумиласт ∆ = 68,7 мл р=0,018

10. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Много лет назад фосфодиэстераза 4 типа (ФДЭ4) была признана в качестве терапевтической мишени для противовоспалительных препаратов, поскольку она экспрессируется во многих воспалительных клетках Теофиллин – слабый, неспецифический ингибитор фосфодиэстераз, не оказывает специфичного действия на ФДЭ4 Применение предшествующих ингибиторов ФДЭ4 ограничивалось их низкой активностью и серьезными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота Современные ингибиторы ФДЭ4 обладают большим сродством к ФДЭ4 и менее часто приводят к побочным эффектам, чем ранее представленные препараты Рофлумиласт – первый ингибитор ФДЭ4, успешно созданный для лечения ХОБЛ

11. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РОФЛУМИЛАСТА В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

12. Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование III фазы 1 411 пациент с ХОБЛ получал лечение в течение 24 недель RECORD – 6-МЕСЯЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ С РАНЖИРОВАНИЕМ ДОЗ Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet. 2005 ;366:563-571. Период вхождения 4 недели 24 недели Период наблюдения Плацебо 1 р / сут Плацебо 1 р / сут Рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Рофлумиласт 250 мкг 1 р / сут Сальбутамол при необходимости; антихолинергические препараты короткого действия разрешались в постоянной дозе

13. RECORD – РОФЛУМИЛАСТ УЛУЧШИЛ ФУНКЦИЮ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНЬЮ ХОБЛ Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005 ;366:563-571. Время (недели) Плацебо Рофлумиласт 500 мкг Рофлумиласт 250 мкг Среднее изменение от исходного уровня для ОФВ 1 после приема бронходилататора (мл) * p<0,05 для сравнения с исходным уровнем

14. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005 ;366:563-571. RECORD – РОФЛУМИЛАСТ УМЕНЬШИЛ ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНЬЮ ХОБЛ Среднее число обострений на 1 пациента Плацебо Рофлумиласт 250 мкг Рофлумиласт 500 мкг

15. РОФЛУМИЛАСТ УЛУЧШИЛ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ (ВОПРОСНИК SGRQ ) Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005 ;366:563-571. Рофлумиласт 500 мкг Рофлумиласт 250 мкг Плацебо Время (недели) Улучшение Изменение общего балла по вопроснику SGRQ SGRQ – «Респираторный опросник госпиталя Святого Георгия» Предел среднего и стандартная ошибка среднего Р < 0,05, *** Р < 0,0001 для изменения в сравнении с исходным значением

16. Ранние исследования III фазы 1 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) Ключевые исследования 2 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Дополнительные исследования 3 M2-127-LABA (n=933) M2-128-LAMA (n=743) ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ РОФЛУМИЛАСТА 1. Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. 2. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM, et al. Lancet 2009 ;374:685–694. 3. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso, et al. Lancet 2009 ;374:695-703. LABA – длительно действующие β 2 - агонисты (ДДБА) LAMA – длительно действующие мускариновые антагонисты (ДДМА)

17. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОБОСТРЕНИЙ ОБОСТРЕНИЯ ХОБЛ КЛАССИФИЦИРОВАЛИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ : «Тяжелое» обострение ХОБЛ Требующее госпитализации и / или приводящее к смерти «Умеренное» обострение ХОБЛ Необходимо назначение пероральной или парентеральной терапии глюкокортикоидами Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; poster 12. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. 3. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso, et al. Lancet 2009 ;374:695-703.

18. ДИЗАЙН РАННИХ ИССЛЕДОВАНИЙ III ФАЗЫ M2-111 и M2-112 Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. Плацебо 1 р / сут Рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Плацебо 1 р / сут Период наблюдения, 30 дней Исходно 4 недели Лечение 52 недели Наблюдение Визит 0 Разрешалось сопутствующее лечение: ИКС (≤ 2000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент). Около 60% пациентов были на терапии ИКС. Р ПВ Р – рандомизация ПВ – последний визит ИКС – ингаляционные кортикостероиды

19. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В РАННИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Возраст ≥40 лет ХОБЛ по определению ATS (M2-111) или GOLD (M2-112) Отношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ ( после приема бронходилататора ) ≤70% ОФВ 1 ( после приема бронходилататора ) ≤50% от должных значений Фиксированная обструкция дыхательных путей ( только M2-112) Курение в прошлом или настоящем Клинически стабильное течение ХОБЛ Наличия обострений в анамнезе не требовалось Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; poster 12.

20. АНАЛИЗ ОБЪЕДИНЕННЫХ ДАННЫХ ВЫЯВИЛ БОЛЕЕ НИЗКУЮ ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РОФЛУМИЛАСТОМ Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; poster 12. Исследование M2-111 Исследование M2-112 Объединенный анализ (ретроспективно) Плацебо Рофлумиласт Число обострений на 1 пациента в год

21. Плацебо Рофлумиласт ВЛИЯНИЕ РОФЛУМИЛАСТА НА ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ БЫЛО НАИБОЛЬШИМ У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМ КАШЛЕМ И МОКРОТОЙ Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; poster 12. Число обострений на 1 пациента в год Все пациенты Пациенты с эмфиземой Пациенты с хр.бронхитом  эмфиземой

22. Подтверждающие однолетние основные исследования M2-124, M2-125 Пациенты с тяжелой / крайне тяжелой степенью заболевания Хронический кашель с мокротой в анамнезе Обострения в анамнезе ЭВОЛЮЦИЯ ПРОГРАММЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ РОФЛУМИЛАСТА ИДЕНТИФИКАЦИЯ ЦЕЛЕВОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ Анализ в подгруппах в ранних исследованиях III фазы M2-111, M2-112 Генерация гипотезы

23. ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ РОФЛУМИЛАСТА Ранние исследования III фазы 1 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513) Ключевые исследования 2 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Дополнительные исследования 3 M2-127-LABA (n=933) M2-128-LAMA (n=743) 1. Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. 2. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM, et al. Lancet 2009 ;374:685–694. 3. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso, et al. Lancet 2009 ;374:695-703. LABA – длительно действующие β 2 - агонисты (ДДБА) LAMA – длительно действующие мускариновые антагонисты (ДДМА)

24. ДИЗАЙН КЛЮЧЕВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ M2-124 и M2-125 Период вхождения 4 недели Двойное слепое, рандомизированное, в параллельных группах Простое слепое Лечение 52 недели Плацебо 1 р / сут Р ПВ Рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Период наблюдения 4 недели Визит 0 Наблюдение Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Сопутствующее лечение: ДДБА или антихолинергические препараты короткого действия. Целевая пропорция: ~ 50% всех пациентов на терапии ДДБА. Р – рандомизация ПВ – последний визит ДДБА – длительно действующий  2 -агонист

25. 12- МЕСЯЧНОЕ ОСНОВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: ПОПУЛЯЦИЯ И КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ДВА КЛЮЧЕВЫХ 12-МЕСЯЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТЫ ( ОБЩАЯ ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ: n=3091): ХОБЛ в сочетании с хроническим бронхитом * Обострения в анамнезе Тяжелая обструкция дыхательных путей (ОФВ 1 ≤50% от должных значений ) ПРЕПАРАТЫ : Рофлумиласт 500 мкг или плацебо, 1 раз в сутки Разрешался сопутствующий прием ДДБА или регулярный прием бронходилататоров короткого действия ПЕРВИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ : ОФВ 1 перед применением бронходилататора Частота обострений (умеренных или тяжелых) ДДБА: длительно действующий  2 -агонист *Хронический продуктивный кашель в течение 3 месяцев в каждые из 2 лет до исходного визита Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694.

26. 12- МЕСЯЧНОЕ КЛЮЧЕВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Объединенный анализ исследований M2-124 и M2-125 ОФВ 1 : объем форсированного выдоха за 1 сек. ФЖЕЛ: форсированная жизненная емкость легких 12- МЕСЯЧНОЕ КЛЮЧЕВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ Рофлумиласт (n=1537) Плацебо (n=1554) Средний возраст, лет (стат. откл.) 64 (9%) 64 (9%) Мужской пол, n (%) 1150 (75%) 1186 (76%) Курение сигарет, пачек в год 48 (25) 47 (23) Курят в настоящее время , n (%) 635 (41%) 643 (41%) ОФВ 1 до бронходилататора, л 1 , 01 1 , 02 ОФВ 1 после бронходилататора, л 1 , 10 1 , 11 ОФВ 1 до бронходилататора, % от должной 33 , 0 33 , 4 ОФВ 1 после бронходилататора, % от должной 36 , 1 36 , 4 ОФВ 1 после бронходилататора / ФЖЕЛ, % 42 ,3 42 , 0 Тяжесть ХОБЛ – Тяжелая степень ХОБЛ , n (%) – Крайне тяжелая степень ХОБЛ , n (%) 943 (61%) 463 (30%) 989 (64%) 440 (28%) Индекс массы тела, кг / м 2 25 , 8 25 , 7

27. РОФЛУМИЛАСТ ДОСТОВЕРНО УЛУЧШИЛ ФУНКЦИЮ ЛЕГКИХ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ В 12 МЕСЯЦЕВ Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. ОФВ 1 после приема бронходилататора Плацебо Рофлумиласт Среднее изменение ОФВ 1 , мл ОФВ 1 до приема бронходилататора

28. У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ РОФЛУМИЛАСТ, ФУНКЦИЯ ЛЕГКИХ УЛУЧШИЛАСЬ УЖЕ ЧЕРЕЗ 4 НЕДЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ * Статистически значимое различие Адаптировано из Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Исследование М2-124 Плацебо Рофлумиласт Среднее изменение ОФВ 1 после приема бронходилататора, л Время, недели Рофлумиласт Плацебо

29. ИНГИБИТОРЫ ФДЭ4 НЕ ОБЛАДАЮТ ОСТРЫМ БРОНХОДИЛАТИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ Адаптировано из: Grootendorst DC, Gauw SA, Baan R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2003 ;16:115-120. Плацебо Циломиласт Циломиласт+бронходилататор Плацебо Циломиласт Плацебо Циломиласт Время (часы) Среднее изменение ОФВ 1 , мл

30. РОФЛУМИЛАСТ ДОСТОВЕРНО СНИЗИЛ ЧАСТОТУ УМЕРЕННЫХ И ТЯЖЕЛЫХ ОБОСТРЕНИЙ Первичная конечная точка: частота обострений Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Средняя частота обострений, на 1 пациента в год Плацебо Рофлумиласт

31. НАИБОЛЬШАЯ ПОЛЬЗА РОФЛУМИЛАСТА НАБЛЮДАЛАСЬ У ПАЦИЕНТОВ С ЧАСТЫМИ ОБОСТРЕНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ Bateman E, Calverley PMA, Fabbri L, et al. Eur Respir J 2010 ;36:P4003. Ретроспективный объединенный анализ исследований M2-124 и M2-125 Плацебо Рофлумиласт Все пациенты Без частых обострений (< 2 обострения за предыдущий год) С частыми обострениями (≥ 2 обострения за предыдущий год) Средняя частота умеренных или тяжелых обострений в год

32. ПРИЕМ РОФЛУМИЛАСТА АССОЦИИРОВАЛСЯ С МЕНЬШЕЙ ЧАСТОТОЙ ОБОСТРЕНИЙ И БОЛЬШИМ ПЕРИОДОМ ВРЕМЕНИ ДО РАЗВИТИЯ ОБОСТРЕНИЙ Время до развития обострений * ( рофлумиласт против плацебо ) Первое : ОР 0 , 89 (p=0 , 019, n=1538) Второе : ОР 0 , 79 (p=0 , 001, n=759) Третье : ОР 0 , 73 (p=0 , 003, n=370) * Умеренные или тяжелые обострения ОР: относительный риск Ретроспективный объединенный анализ исследований M2-124 и M2-125 Bateman E, Calverley PMA, Fabbri L, et al. Eur Respir J 2010 ;36:P4003. Число обострений * за 12 месяцев Рофлумиласт Плацебо 2 11 , 5% (n=177) 13 , 6% (n=212) 3 5 , 9% (n=90) 6 , 8% (n=106) 4 2 , 4% (n=37) 3 , 5% (n=55) 5 1 , 0% (n=16) 2 , 1% (n=33)

33. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РОФЛУМИЛАСТА ПРИ ЕГО ДОБАВЛЕНИИ К БРОНХОДИЛАТАТОРАМ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

34. ДИЗАЙН КЛЮЧЕВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ M2-124 и M2-125 Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Период вхождения 4 недели Двойное слепое, рандомизированное, в параллельных группах Простое слепое Лечение 52 недели Плацебо 1 р / сут Р ПВ Рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Период наблюдения 4 недели Визит 0 Наблюдение Сопутствующее лечение: ДДБА или антихолинергические препараты короткого действия. Целевая пропорция: ~ 50% всех пациентов на терапии ДДБА. Р – рандомизация ПВ – последний визит ДДБА – длительно действующий  2 -агонист

35. РОФЛУМИЛАСТ ДОСТОВЕРНО СНИЗИЛ ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К ДДБА Запланированный анализ частоты обострений в подгруппе ДДБА Hanania NA, Brose M, Larsson T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A4435. Abstract. Средняя частота умеренных или тяжелых обострений, на 1 пациента в год ДДБА + плацебо ДДБА + рофлумиласт

36. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. ОФВ 1 до приема бронходилататора РОФЛУМИЛАСТ ДОСТОВЕРНО УЛУЧШИЛ ФУНКЦИЮ ЛЕГКИХ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К ДДБА ОФВ 1 после приема бронходилататора ДДБА + плацебо ДДБА + рофлумиласт ДДБА – длительно действующий  2 -агонист Среднее изменение ОФВ 1 , мл

37. Ключевые исследования 2 M2-124 (n=1523) M2-125 (n=1568) Дополнительные исследования 3 M2-127-LABA (n=933) M2-128-LAMA (n=743) ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ РОФЛУМИЛАСТА 1. Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. 2. Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM, et al. Lancet 2009 ;374:685–694. 3. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso, et al. Lancet 2009 ;374:695-703. LABA – длительно действующий β 2 - агонист (ДДБА) LAMA – длительно действующий мускариновый антагонист (ДДМА) Исследования ранней III фазы 1 M2-111 (n=1173) M2-112 (n=1513)

38. Тиотропий 18 мкг + Плацебо 1 р / сут Тиотропий 18 мкг + рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Р – рандомизация ПВ – последний визит ДИЗАЙН 6-МЕСЯЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ РОФЛУМИЛАСТА M2-128 Период вхождения 4 недели Двойное слепое, рандомизированное, в параллельных группах Простое слепое Лечение 24 недели Р ПВ Период наблюдения 4 недели Визит 0 Наблюдение

39. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Lancet 2009 ;374:695-703. 6-МЕСЯЧНОЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТЫ (N=743) ХОБЛ в сочетании с хроническим бронхитом * Умеренная или тяжелая обструкция дыхательных путей (ОФВ 1 40–70% от должной ) ПРЕПАРАТЫ : Рофлумиласт 500 мкг или плацебо 1 раз в сутки, в дополнение к тиотропию ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА : ОФВ 1 до применения бронходилататора ИССЛЕДОВАНИЕ M2-128 : ПОПУЛЯЦИЯ И КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ *Хронический продуктивный кашель в течение 3 месяцев в каждые из 2 лет до исходного визита

40. РОФЛУМИЛАСТ ДОСТОВЕРНО УЛУЧШИЛ ФУНКЦИЮ ЛЕГКИХ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К ТИОТРОПИЮ Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL ,et al. Lancet 2009 ;374:695-703. ОФВ 1 до приема бронходилататора ОФВ 1 после приема бронходилататора Среднее изменение ОФВ 1 , мл тиотропий тиотропий + рофлумиласт

41. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РОФЛУМИЛАСТА ПРИ ЕГО ДОБАВЛЕНИИ К ИНГАЛЯЦИОННЫМ КОРТИКОСТЕРОИДАМ

42. Лечение 24 недели Р ПВ Визит 0 Наблюдение ДИЗАЙН РАННИХ ИССЛЕДОВАНИЙ III ФАЗЫ M2-111 и M2-112 Плацебо 1 р / сут Плацебо 1 р / сут Рофлумиласт 500 мкг 1 р / сут Период наблюдения 30 дней Разрешалось сопутствующее лечение: ИКС (≤2000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент). Около 60% всех пациентов были на терапии ИКС. Р – рандомизация ПВ – последний визит ИКС – ингаляционный кортикостероид Исходный этап 4 недели Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161.

43. ИССЛЕДОВАНИЯ M2-111 И M2-112 : ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ Неопубликованные данные Сопутствующее лечение ИКС Без лечения ИКС Плацебо (n=813) Рофлумиласт (n=809) Плацебо (n=546) Рофлумиласт (n=518) Возраст, лет (диапазон) 64 (40-89) 65 (40-87) 65 (41-86) 64 (40-88) ОФВ 1 до приема бронходилататора , % от должной 32 (±9%) 32 (±10%) 34 (±10%) 34 (±11%) ОФВ 1 после приема бронходилататора , % от должной 36 (±10%) 36 (±10%) 38 (±10%) 38 (±11%) ОФВ 1 после приема бронходилататора /ФЖЕЛ, % от должной 41 (±11%) 41 (±11%) 43 (±11%) 43 (±11%)

44. Ретроспективный анализ объединенных данных M2-111 и M2-112 ИКС: ингаляционный кортикостероид РОФЛУМИЛАСТ СНИЗИЛ ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К БАЗОВОЙ ТЕРАПИИ ИКС Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; abstract 12. Available at: www.copdconferences.org Плацебо Рофлумиласт Все пациенты ИКС: да ИКС: нет Средняя частота обострений, на 1 пациента в год

45. РОФЛУМИЛАСТ СНИЗИЛ ЧАСТОТУ ОБОСТРЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; abstract 12. Available at: www.copdconferences.org Ретроспективный объединенный анализ в подгруппе пациентов с хроническим бронхитом в исследованиях M2-111 и M2-112 Все пациенты ИКС: да ИКС: нет Плацебо Рофлумиласт Средняя частота обострений, на 1 пациента в год ИКС: ингаляционный кортикостероид

46. РОФЛУМИЛАСТ НЕ УВЕЛИЧИЛ ЧАСТОТУ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ, ОБЫЧНО СВЯЗАННУЮ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИКС Неопубликованные данные Ретроспективный объединенный анализ исследований M2-111 и M2-112 Нежелательное явление Сопутствующее лечение ИКС Без лечения ИКС Плацебо (n=813) Рофлумиласт (n=809) Плацебо (n=546) Рофлумиласт (n=518) Кандидоз ротовой полости 11 (1 , 4%) 12 (1 , 5%) 1 (0 , 2%) 2 (0 , 4%) Дисфония 5 (0 , 6%) 1 (0 , 1%) 1 (0 , 2%) 0(0 , 0%) Фарингит 27 (3 , 3%) 19 (2 , 3%) 3 (0 , 5%) 6 (1 , 2%) Пневмония 45 (5 , 5%) 28 (3 , 5%) 9 (1 , 6%) 9 (1 , 7%)

47. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ранние клинические исследования, проведенные в широкой популяции пациентов, свидетельствуют о несомненном потенциале рофлумиласта в лечении ХОБЛ Ретроспективные анализы показали, что наибольшая польза рофлумиласта наблюдается у пациентов с тяжелой ХОБЛ в сочетании с хроническим бронхитом Ключевые исследования III фазы подтвердили эффективность рофлумиласта в этой популяции пациентов, продемонстрировав улучшение функции легких и уменьшение частоты обострений при добавлении препарата к поддерживающей терапии бронходилататорами

48. БЕЗОПАСНОСТЬ РОФЛУМИЛАСТА В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

49. РОФЛУМИЛАСТ ХОРОШО ПЕРЕНОСИЛСЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ Побочные эффекты, связанные с терапией рофлумиластом, обычно были легкими или умеренными Они возникали в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев разрешались при продолжении приема препарата Следует контролировать возможное изменение массы тела и нервно-психические события. * Выражены в виде процента от общей популяции исследования. Daxas ® EU SmPC. Available at www.Daxas.com Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные реакции * Диарея 5 , 9% Снижение массы тела 3 , 4% Тошнота 2 , 9% Боль в животе 1 , 9% Головная боль 1 , 7%

50. СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА, СВЯЗАННОЕ С ПРИЕМОМ РОФЛУМИЛАСТА, ВОЗНИКАЛО В ОСНОВНОМ В ПЕРВЫЕ 6 МЕСЯЦЕВ ЛЕЧЕНИЯ Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009 ;374:685–694. Плацебо Рофлумиласт Время, недели Среднее изменение массы тела, кг

51. НАИБОЛЕЕ ВЫРАЖЕННОЕ СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА НАБЛЮДАЛОСЬ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009 ;374:685–694. (supplementary webappendix) ИМТ: индекс массы тела Все пациенты С низким ИМТ ИМТ в норме Избыточная масса Ожирение Плацебо Рофлумиласт Среднее изменение массы тела, кг

52. Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A4473. ИБМТ: индекс бесжировой массы тела ИМТ: индекс массы тела МАССА ТЕЛА НА ФОНЕ ПРИЕМА РОФЛУМИЛАСТА СНИЖАЛАСЬ В ОСНОВНОМ ЗА СЧЕТ ЖИРОВОГО КОМПОНЕНТА Показатели массы, кг / м 2 Время, недели Тиотропий + плацебо (ИМТ) Тиотропий + плацебо (ИБМТ) Тиотропий + рофлумиласт (ИМТ) Тиотропий + рофлумиласт (ИБМТ)

53. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рофлумиласт в целом хорошо переносился в клинических исследованиях; большинство побочных эффектов были легкими или умеренными и преходящими У некоторых пациентов отмечалось снижение массы тела на фоне приема рофлумиласта Анализы показали, что наибольшее снижение массы отмечалось у пациентов с высоким ИМТ и происходило, в основном, за счет снижения жировой массы тела , а также было обратимым после отмены лечения рофлумиластом При лечении рофлумиластом необходим контроль за изменениями массы тела и нервно-психическими событиями

54. ДАКСАС ® В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

55. ЧТО ТАКОЕ ДАКСАС ® ? Daxas ® European SmPC. Available at www.Daxas.com Что ? Даксас ® ( рофлумиласт ) – первый пероральный, специально разработанный для лечения ХОБЛ противовоспалительный препарат для пациентов с тяжелой ХОБЛ, имеющих симптомы хронического кашля с мокротой, с частыми обострениями в анамнезе, получающих терапию бронходилататором Как ? Мощный и селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ4), Даксас ® обладает новым и уникальным механизмом действия, который нацелен на хроническое воспаление, лежащее в основе ХОБЛ

56. ЧТО ТАКОЕ ДАКСАС ® ? Daxas ® European SmPC. Available at www.Daxas.com Кому ? Даксас ® показан для поддерживающей терапии при тяжелой степени ХОБЛ, связанной с хроническим бронхитом у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе, в качестве дополнения к терапии бронходилататором Когда ? Даксас ® предназначен для приема внутрь 1 раз в день, независимо от приема пищи Зачем ? Даксас ® уменьшает частоту обострений и улучшает функцию легких в целевой популяции пациентов при добавлении к поддерживающей терапии бронходилататорами

57. Daxas ® European SmPC. Available at www.Daxas.com ДАКСАС ® – ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ОПРЕДЕЛЕННОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ Даксас ® достоверно снижает частоту обострений и улучшает функцию легких при добавлении к поддерживающей терапии бронходилататорами у пациентов : С тяжелой степенью ХОБЛ Симптомами хронического бронхита Частыми обострениями в анамнезе

58. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ( ОТ A ДО F , ПО ПЕРВОМУ АВТОРУ ) Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lancet 2004 ;364:985-996. Barnes PJ. Chemokines in COPD. In: Stockley RA, Rennard SI, Rabe K, Celli B, editors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Oxford, England: Blackwell Publishing; 2007 :860. Bateman E, Calverley PMA, Fabbri L, et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: pooled data from pivotal 12-month studies . Abstract presented at the European Respiratory Society Annual Congress 2010 . P4003. Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000 ;55:114-120. Boschetto P, Quintavalle S, Miotto D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures. J Occupational Med and Toxicology 2006 ;1:11. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009 ;135:975-982. Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:154-161. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009 ;374:685-694. Celli BR, MacNee W, ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004 ;23:932-946. Decramer M, Celli B, Kesten S et al. Frequency of exacerbations adversely impacts the course of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A1526. Donaldson GC and Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006 ;61:164-168. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson J-A, et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005 ;6:98. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009 ;374:695-703. Fletcher C and Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977 ; 1:1645-1648.

59. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ( ОТ G ДО M , ПО ПЕРВОМУ АВТОРУ ) Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007 ;30:467-471. Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002 ;57:48-64. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com Groenewegen KH, Schols AMWJ, Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003 ;124:459-467. Grootendorst DC, Gauw SA, Baan R, et al. Does a single dose of the phosphodiesterase 4 inhibitor, cilomilast (15mg), induce bronchodilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Pulm Pharmacol Ther 2003 ;16:115-20. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007 ;62;1081-1087. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, et al. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009 ; 64:894-900 . Hanania NA, Brose M, Larsson T, et al. Efficacy of roflumilast in patients receiving concomitant treatments for chronic obstructive pulmonary disease over 12 months. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A4435. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010 ;23:235-256. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001 ;297:267-279. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350:2645-2653. Hogg J. Why does airway inflammation persist after the smoking stops. Thorax 2006 ;61:96-97 . Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 2006 ;173:71-78. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010 ;363:1128-38. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. Chronic bronchitic symptoms are associated with worse symptoms and greater exacerbation frequency in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A1533. McIvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur Respir Rev 2007 ;16:105-112. Martinez FJ, Rabe KF, Wouters EFM, et al. Time course and reversibility of weight decrease with roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A4441. Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. COPD7 2010; abstract 12. Available at: www.copdconferences.org

60. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ( ОТ N ДО Z , ПО ПЕРВОМУ АВТОРУ ) Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006 ;173:1114–1121. Pauwels R, Calverley P, Buist AS, et al. COPD exacerbations: the importance of a standard definition. Respir Med 2004 ;98:99-107. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007 ;29:527-534. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Roflumilast – an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005 ;366:563-571. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010 ;4:543–555. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care M ed 1994 ;150:1646-1652. Saetta M, Turato G, Facchini FM, et al. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis. A m J Respir Crit Care Med 1997 ;156:1633–1639. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999 ;160:S17-S20. Salvi SS, Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease in non-smokers. Lancet 2009 ;374;733-743. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmilk A, et al. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000 ;161:1608-1613. Seemungal TAR, Hurst JR and Wedzicha JA. Exacerbation rate, health status and mortality in COPD – a review of potential interventions. Int J COPD 2009 ;4:203-223. Silver H, Blanchette CM, Roberts M, et al. Prevalence of comorbidities in patients hospitalised for COPD exacerbations and impact on inpatient mortality and hospital expenditures. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A5943. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005 ;60:925-931. Vestbo J, Prescott E and Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV 1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996 ;153:1530–1535. Wang D, Cui X. Evaluation of PDE4 inhibition for COPD. Int J COPD 2006 ;1:373-379. Wedzicha JA and Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007 ;370:786-796. World Health Organization. COPD Fact Sheet No 315. 2009 . www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html World Health Organization. Chronic respiratory diseases. Accessed 2010 . http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html Wouters EFM. Economic analysis of the Confronting COPD survey: an overview of results. Respir Med 2003 ;97:S3-S14. Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A4473.

61. ДАКСАС ® ЕВРОПЕЙСКАЯ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ( избранное ) – 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT DAXAS 500 MICROGRAMS FILM-COATED TABLETS . 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION EACH TABLET CONTAINS 500 MICROGRAMS OF ROFLUMILAST. EXCIPIENT: THIS PRODUCT CONTAINS 199 MG LACTOSE MONOHYDRATE PER FILM-COATED TABLET. FOR A FULL LIST OF EXCIPIENTS, SEE SECTION 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM FILM-COATED TABLET (TABLET).YELLOW, D-SHAPED FILM-COATED TABLET, EMBOSSED WITH “D” ON ONE SIDE. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 THERAPEUTIC INDICATIONS DAXAS IS INDICATED FOR MAINTENANCE TREATMENT OF SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) (FEV 1 POST-BRONCHODILATOR LESS THAN 50% PREDICTED) ASSOCIATED WITH CHRONIC BRONCHITIS IN ADULT PATIENTS WITH A HISTORY OF FREQUENT EXACERBATIONS AS ADD ON TO BRONCHODILATOR TREATMENT. 4.2 POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION POSOLOGY THE RECOMMENDED DOSE IS ONE TABLET OF 500 MICROGRAMS ROFLUMILAST ONCE DAILY. DAXAS MAY NEED TO BE TAKEN FOR SEVERAL WEEKS TO ACHIEVE ITS EFFECT (SEE SECTION 5.1). DAXAS HAS BEEN STUDIED IN CLINICAL TRIALS FOR UP TO ONE YEAR. SPECIAL POPULATIONS ELDERLY (65 YEARS AND OLDER) NO DOSE ADJUSTMENT IS NECESSARY. RENAL IMPAIRMENT NO DOSE ADJUSTMENT IS NECESSARY. HEPATIC IMPAIRMENT THE CLINICAL DATA WITH DAXAS IN PATIENTS WITH MILD HEPATIC IMPAIRMENT CLASSIFIED AS CHILD-PUGH A ARE INSUFFICIENT TO RECOMMEND A DOSE ADJUSTMENT (SEE SECTION 5.2) AND THEREFORE DAXAS SHOULD BE USED WITH CAUTION IN THESE PATIENTS. PATIENTS WITH MODERATE OR SEVERE HEPATIC IMPAIRMENT CLASSIFIED AS CHILD-PUGH B OR C SHOULD NOT TAKE DAXAS (SEE SECTION 4.3). PAEDIATRIC POPULATION THERE IS NO RELEVANT USE OF DAXAS IN THE PAEDIATRIC POPULATION (UNDER 18 YEARS). METHOD OF ADMINISTRATION FOR ORAL USE. THE TABLET SHOULD BE SWALLOWED WITH WATER AND TAKEN AT THE SAME TIME EVERY DAY. THE TABLET CAN BE TAKEN WITH OR WITHOUT FOOD. 4.3 CONTRAINDICATIONS HYPERSENSITIVITY TO ROFLUMILAST OR TO ANY OF THE EXCIPIENTS (SEE SECTION 6.1). MODERATE OR SEVERE HEPATIC IMPAIRMENT (CHILD-PUGH B OR C). 4.4 SPECIAL WARNINGS AND PRECAUTIONS FOR USE ALL PATIENTS SHOULD BE INFORMED ABOUT THE RISKS OF DAXAS AND THE PRECAUTIONS FOR SAFE USE AND SHOULD BE GIVEN A PATIENT CARD BEFORE STARTING DAXAS. RESCUE MEDICINAL PRODUCTS ROFLUMILAST IS AN ANTI-INFLAMMATORY SUBSTANCE INDICATED FOR MAINTENANCE TREATMENT OF SEVERE COPD ASSOCIATED WITH CHRONIC BRONCHITIS IN ADULT PATIENTS WITH A HISTORY OF FREQUENT EXACERBATIONS AS ADD ON TO BRONCHODILATOR TREATMENT. IT IS NOT INDICATED AS RESCUE MEDICINAL PRODUCT FOR THE RELIEF OF ACUTE BRONCHOSPASMS. WEIGHT DECREASE IN 1-YEAR STUDIES (M2-124, M2-125), A DECREASE OF BODY WEIGHT OCCURRED MORE FREQUENTLY IN PATIENTS TREATED WITH DAXAS COMPARED TO PLACEBO-TREATED PATIENTS. AFTER DISCONTINUATION OF DAXAS, THE MAJORITY OF PATIENTS HAD REGAINED BODY WEIGHT AFTER 3 MONTHS. BODY WEIGHT OF UNDERWEIGHT PATIENTS SHOULD BE CHECKED AT EACH VISIT. PATIENTS SHOULD BE ADVISED TO CHECK THEIR BODY WEIGHT ON A REGULAR BASIS. IN THE EVENT OF AN UNEXPLAINED AND CLINICALLY CONCERNING WEIGHT DECREASE, THE INTAKE OF DAXAS SHOULD BE STOPPED AND BODY WEIGHT SHOULD BE FURTHER FOLLOWED-UP.

62. ДАКСАС ® ЕВРОПЕЙСКАЯ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ( избранное ) – 2 PSYCHIATRIC DISORDERS DAXAS IS ASSOCIATED WITH AN INCREASED RISK OF PSYCHIATRICDISORDERS SUCH AS INSOMNIA, ANXIETY, NERVOUSNESS AND DEPRESSION. RARE INSTANCES OF SUICIDAL IDEATION AND BEHAVIOR, INCLUDING COMPLETED SUICIDE, HAVE BEEN OBSERVED IN CLINICAL TRIALS (SEE SECTION 4.8). THEREFORE, THE RISKS AND BENEFITS OF STARTING OR CONTINUING TREATMENT WITH DAXAS SHOULD BE CAREFULLY ASSESSED IF PATIENTS REPORT PREVIOUS OR EXISTING PSYCHIATRIC SYMPTOMS OR IF CONCOMITANT TREATMENT WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS LIKELY TO CAUSE PSYCHIATRIC EVENTS IS INTENDED. PATIENTS SHOULD BE INSTRUCTED TO NOTIFY THEIR PRESCRIBER OF ANY CHANGES IN BEHAVIOR OR MOOD AND OF ANY SUICIDAL IDEATION. MOREOVER, DAXAS IS NOT RECOMMENDED IN PATIENTS WITH A HISTORY OF DEPRESSION ASSOCIATED WITH SUICIDAL IDEATION OR BEHAVIOR. PERSISTENT INTOLERABILITY WHILE ADVERSE REACTIONS LIKE DIARRHOEA, NAUSEA, ABDOMINAL PAIN AND HEADACHE MAINLY OCCUR WITHIN THE FIRST WEEKS OF THERAPY AND MOSTLY RESOLVE ON CONTINUED TREATMENT, DAXAS TREATMENT SHOULD BE REASSESSED IN CASE OF PERSISTENT INTOLERABILITY. THIS MIGHT BE THE CASE IN SPECIAL POPULATIONS THAT MAY HAVE HIGHER EXPOSURE, SUCH AS IN BLACK, NON-SMOKING FEMALES (SEE SECTION 5.2) OR IN PATIENTS CONCOMITANTLY TREATED WITH THE CYP1A2 INHIBITOR FLUVOXAMINE OR THE DUALCYP3A4/1A2 INHIBITORS ENOXACIN AND CIMETIDINE (SEE SECTION 4.5). THEOPHYLLINE THERE ARE NO CLINICAL DATA TO SUPPORT THE CONCOMITANT TREATMENT WITH THEOPHYLLINE FOR MAINTENANCE THERAPY. THEREFORE, THE CONCOMITANT TREATMENT WITH THEOPHYLLINE IS NOT RECOMMENDED. LACTOSE DAXAS TABLETS CONTAIN LACTOSE. PATIENTS WITH RARE HEREDITARY PROBLEMS OF GALACTOSE INTOLERANCE, THE LAPP LACTASE DEFICIENCY OR GLUCOSE-GALACTOSE MALABSORPTION SHOULD NOT TAKE THIS MEDICINAL PRODUCT. SPECIAL CLINICAL CONDITIONS DUE TO LACK OF RELEVANT EXPERIENCE, TREATMENT WITH DAXAS SHOULD NOT BE INITIATED OR EXISTING TREATMENT WITH DAXAS SHOULD BE STOPPED IN PATIENTS WITH SEVERE IMMUNOLOGICAL DISEASES (E.G. HIV INFECTION, MULTIPLE SCLEROSIS, LUPUS ERYTHEMATOSUS, PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY), SEVERE ACUTE INFECTIOUS DISEASES, CANCERS (EXCEPT BASAL CELL CARCINOMA), OR PATIENTS BEING TREATED WITH IMMUNOSUPPRESSIVE MEDICINAL PRODUCTS (I.E.: METHOTREXATE, AZATHIOPRINE, INFLIXIMAB,ETANERCEPT, OR ORAL CORTICOSTEROIDS TO BE TAKEN LONG-TERM; EXCEPT SHORT-TERM SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS). EXPERIENCE IN PATIENTS WITH LATENT INFECTIONS SUCH AS TUBERCULOSIS,VIRAL HEPATITIS, HERPES VIRAL INFECTION AND HERPES ZOSTER IS LIMITED. PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE (NYHA GRADES 3 AND 4) HAVE NOT BEEN STUDIED AND THEREFORE TREATMENT OF THESE PATIENTS IS NOT RECOMMENDED. 4.5 INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION INTERACTION STUDIES HAVE ONLY BEEN PERFORMED IN ADULTS. A MAJOR STEP IN ROFLUMILAST METABOLISM IS THE N-OXIDATION OF ROFLUMILAST TO ROFLUMILAST N-OXIDE BY CYP3A4 AND CYP1A2. BOTH ROFLUMILAST AND ROFLUMILAST N-OXIDE HAVE INTRINSIC PHOSPHODIESTERASE 4 (PDE4) INHIBITORY ACTIVITY .

63. ДАКСАС ® ЕВРОПЕЙСКАЯ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ( избранное ) – 3 THEREFORE, FOLLOWING ADMINISTRATION OF ROFLUMILAST, THE TOTAL PDE4 INHIBITION IS CONSIDERED TO BE THE COMBINED EFFECT OF BOTH ROFLUMILAST AND ROFLUMILAST N-OXIDE.CLINICAL INTERACTION STUDIES WITH CYP 3A4 INHIBITORS ERYTHROMYCIN AND KETOCONAZOLE SHOWED INCREASES OF 9% OF THE TOTAL PDE4 INHIBITORY ACTIVITY (I.E. TOTAL EXPOSURE TO ROFLUMILAST AND ROFLUMILAST N-OXIDE). INTERACTION STUDIES WITH CYP1A2 INHIBITOR FLUVOXAMINE, AND THE DUAL CYP3A4/1A2 INHIBITORS ENOXACIN AND CIMETIDINE RESULTED IN INCREASES OF THE TOTAL PDE4 INHIBITORY ACTIVITY OF 59%, 25% AND 47%, RESPECTIVELY. A COMBINATION OF DAXAS WITH THESE ACTIVE SUBSTANCES MIGHT LEAD TO AN INCREASE OF EXPOSURE AND PERSISTENT INTOLERABILITY. IN THIS CASE, DAXAS TREATMENT SHOULD BE REASSESSED (SEE SECTION 4.4). ADMINISTRATION OF THE CYTOCHROME P450 ENZYME INDUCER RIFAMPICIN RESULTED IN A REDUCTION IN TOTAL PDE4 INHIBITORY ACTIVITY BY ABOUT 60%. THEREFORE, THE USE OF STRONG CYTOCHROME P450 INDUCERS (E.G. PHENOBARBITAL, CARBAMAZEPINE,PHENYTOIN) MAY REDUCE THE THERAPEUTIC EFFICACY OF ROFLUMILAST. CO-ADMINISTRATION WITH THEOPHYLLINE RESULTED IN AN INCREASE OF 8% OF THE TOTAL PDE4 INHIBITORY ACTIVITY (SEE SECTION 4.4). IN AN INTERACTION STUDY WITH AN ORAL CONTRACEPTIVE CONTAINING GESTODENE AND ETHINYL OESTRADIOL, THE TOTAL PDE4 INHIBITORY ACTIVITY WAS INCREASED BY 17%. NO INTERACTIONS WERE OBSERVED WITH INHALED SALBUTAMOL, FORMOTEROL, BUDESONIDE AND ORAL MONTELUKAST, DIGOXIN, WARFARIN, SILDENAFIL AND MIDAZOLAM. CO-ADMINISTRATION WITH AN ANTACID (COMBINATION OF ALUMINIUM HYDROXIDE AND MAGNESIUM HYDROXIDE) DID NOT ALTER THE ABSORPTION OR PHARMACOKINETICS OF ROFLUMILAST OR ITS N-OXIDE. 4.6 FERTILITY, PREGNANCY AND LACTATION PREGNANCY THERE ARE LIMITED AMOUNT OF DATA FROM THE USE OF ROFLUMILAST IN PREGNANT WOMEN. STUDIES IN ANIMALS HAVE SHOWN REPRODUCTIVE TOXICITY (SEE SECTION 5.3). DAXAS IS NOT RECOMMENDED DURING PREGNANCY AND IN WOMEN OF CHILDBEARING POTENTIAL NOT USING CONTRACEPTION. ROFLUMILAST HAS BEEN DEMONSTRATED TO CROSS THE PLACENTA IN PREGNANT RATS. BREASTFEEDING AVAILABLE PHARMACOKINETIC DATA IN ANIMALS HAVE SHOWN EXCRETION OF ROFLUMILAST OR ITS METABOLITES IN MILK. A RISK TO THE SUCKLING CHILD CANNOT BE EXCLUDED. DAXAS SHOULD NOT BE USED DURING BREAST-FEEDING. FERTILITY IN A HUMAN SPERMATOGENESIS STUDY, ROFLUMILAST 500 MICROGRAMS HAD NO EFFECTS ON SEMEN PARAMETERS OR REPRODUCTIVE HORMONES DURING THE 3-MONTH TREATMENT PERIOD AND THE FOLLOWING 3-MONTH OFF-TREATMENT PERIOD. 4.7 EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES DAXAS HAS NO INFLUENCE ON THE ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES. 4.8 UNDESIRABLE EFFECTS IN CLINICAL COPD STUDIES , APPROXIMATELY 16% OF PATIENTS EXPERIENCED ADVERSE REACTIONS WITH ROFLUMILAST (COMPARED TO 5% IN PLACEBO). THE MOST COMMONLY REPORTED ADVERSE REACTIONS WERE DIARRHOEA (5.9%), WEIGHT DECREASED (3.4%), NAUSEA (2.9%), ABDOMINAL PAIN (1.9%) AND HEADACHE (1.7%). THE MAJORITY OF THESE ADVERSE REACTIONS WERE MILD OR MODERATE. THESE ADVERSE REACTIONS MAINLY OCCURRED WITHIN THE FIRST WEEKS OF THERAPY AND MOSTLY RESOLVED ON CONTINUED TREATMENT. WITHIN THE FOLLOWING TABLE, ADVERSE REACTIONS ARE RANKED UNDER THE MEDDRA FREQUENCY CLASSIFICATION: VERY COMMON (≥1/10); COMMON (≥1/100 TO <1/10); UNCOMMON (≥1/1,000 TO <1/100); RARE (≥1/10,000 TO <1/1,000); VERY RARE (<1/10,000), NOT KNOWN (CANNOT BE ESTIMATED FROM THE AVAILABLE DATA). WITHIN EACH FREQUENCY GROUPING, ADVERSE REACTIONS ARE PRESENTED IN ORDER OF DECREASING SERIOUSNESS.

64. ДАКСАС ® ЕВРОПЕЙСКАЯ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ( избранное ) – 4 ADVERSE REACTIONS WITH ROFLUMILAST IN CLINICAL COPD STUDIES IMMUNE SYSTEM DISORDERS HYPERSENSITIVITY (UNCOMMON). ENDOCRINE DISORDERS GYNAECOMASTIA (RARE). METABOLISM AND NUTRITION DISORDERS WEIGHT DECREASED, DECREASED APPETITE (COMMON). PSYCHIATRIC DISORDERS INSOMNIA (COMMON), ANXIETY (UNCOMMON), DEPRESSION, NERVOUSNESS (RARE). NERVOUS SYSTEM DISORDERS HEADACHE (COMMON), TREMOR, VERTIGO, DIZZINESS (UNCOMMON), DYSGEUSIA (RARE). CARDIAC DISORDERS PALPITATIONS (UNCOMMON). RESPIRATORY, THORACIC AND MEDIASTINAL DISORDERS RESPIRATORY TRACT INFECTIONS - EXCLUDING PNEUMONIA (RARE). GASTROINTESTINAL DISORDERS DIARRHOEA, NAUSEA, ABDOMINAL PAIN (COMMON), GASTRITIS, VOMITING, GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE, DYSPEPSIA (UNCOMMON), HAEMATOCHEZIA, CONSTIPATION (RARE). HEPATOBILIARY DISORDERS GAMMA-GT INCREASED, ASPARTATE AMINOTRANSFERASE (AST) INCREASED (RARE). SKIN AND SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS RASH (UNCOMMON), URTICARIA (RARE). MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS MUSCLE SPASMS AND WEAKNESS, MYALGIA, BACK PAIN (UNCOMMON), BLOOD CREATINE PHOSPHOKINASE (CPK) INCREASED (RARE). GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS MALAISE, ASTHENIA, FATIGUE (UNCOMMON). IN CLINICAL STUDIES, RAREINSTANCES OF SUICIDAL THINKING AND BEHAVIOR (INCLUDING COMPLETED SUICIDE) WERE REPORTED. PATIENTS SHOULD BE INSTRUCTED TO NOTIFY THEIR PRESCRIBER OF ANY SUICIDAL IDEATION (SEE ALSO SECTION 4.4) . 4.9 OVERDOSE IN PHASE I STUDIES, THE FOLLOWING SYMPTOMS WERE OBSERVED AT AN INCREASED RATE AFTER SINGLE ORAL DOSES OF 2,500 MICROGRAMS AND ONE SINGLE DOSE OF 5,000 MICROGRAMS (TEN TIMES THE RECOMMENDED DOSE): HEADACHE, GASTROINTESTINAL DISORDERS, DIZZINESS, PALPITATIONS, LIGHT-HEADEDNESS, CLAMMINESS AND ARTERIAL HYPOTENSION. IN CASE OF OVERDOSE, IT IS RECOMMENDED THAT THE APPROPRIATE SUPPORTIVE MEDICAL CARE IS PROVIDED. SINCE ROFLUMILAST IS HIGHLY PROTEIN BOUND, HAEMODIALYSIS IS NOT LIKELY TO BE AN EFFICIENT METHOD OF ITS REMOVAL. IT IS NOT KNOWN WHETHER ROFLUMILAST IS DIALYSABLE BY PERITONEAL DIALYSIS. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS . 6.1 LIST OF EXCIPIENTS CORE LACTOSE MONOHYDRATE MAIZE STARCH POVIDONE (K90) MAGNESIUM STEARATE COATING HYPROMELLOSE 2910 MACROGOL 4000 TITANIUM DIOXIDE (E171) IRON OXIDE YELLOW (E172) . 6.2 INCOMPATIBILITIES NOT APPLICABLE. 6.3 SHELF LIFE 2 YEARS. 6.4 SPECIAL PRECAUTIONS FOR STORAGE THIS MEDICINAL PRODUCT DOES NOT REQUIRE ANY SPECIAL STORAGE CONDITIONS. 6.5 NATURE AND CONTENTS OF CONTAINER PVC/PVDC ALUMINIUM BLISTERS IN PACKS OF 10, 30, OR 90 FILM-COATED TABLETS. NOT ALL PACK SIZES MAY BE MARKETED. 6.6 SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL NO SPECIAL REQUIREMENTS. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER NYCOMED GMBH, BYK-GULDEN-STRAßE 2, D-78467 KONSTANZ, GERMANY . 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/10/636/001: 10 TABLETS PACK EU/1/10/636/002: 30 TABLETS PACK EU/1/10/636/003: 90 TABLETS PACK . 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 05/07/2010 DETAILED INFORMATION ON THIS MEDICINAL PRODUCT IS AVAILABLE ON THE WEBSITE OF THE EUROPEAN MEDICINES AGENCY HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU