kuliah farmakologi endokrin

1. Endokrin & MetabolikEndokrin & Metabolik

5. Mekasime Kerja Obat AntidiabetikMekasime Kerja Obat Antidiabetik
• Insulin: tingkatkan glucose uptake dan utilisasi
lemak di otot dan jaringan lemak; tingkatkan
sintesis glikogen hepar; hambat glikoneogenesis
hepar; hambat lipolisis dan sintesis protein.
• Sulfonilurea: rangsang sekresi dan penglepasan
insulin oleh pankreas; tingkatkan jumlah
reseptor insulin di membran sel.
• Biguanide (metformin): hambat glukoneogenesis
hepar; tingkatkan utilisasi glukosa perifer krn
peningkatan sensitifitas insulin perifer; hambat
absorpsi glukosa di usus.

6. • Acarbose: hambat α-glucosidase usus, perlambat
pencernaan & absorpsi sukrose dan kanji.
• Thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone): aktifkan
peroxisome proliferator acivated receptor gamma
(PPARγ) di inti sel  tingkatkan sensitifitas insulin,
kurangi curah glukosa dari hati, dan tingkatkan
metabolisme glukosa perifer.
• Analog metiglinide (repaglinide, nateglinide): tutup kanal
K+ yg ATP-sensitive di sel beta pankreas  rangsang
sekresi dan penglepasan insulin postprandial

13. Pengobatan Hiperglikemia KetosisPengobatan Hiperglikemia Ketosis
AkutAkut
• Keadaan gawat yg perlu segera diobati: koreksi
dehidrasi; infus insulin segera turunkan kadar
gula; koreksi asidosis berat dgn bikarbonat,
pelihara K+; obati penyebab (misal infeksi).
• Tandakan ada defisiensi berat insulin, lanjutkan
teratur pemberian insulin yg dosisnya
disesuaikan dengan tinggi gula darah sesuai
sliding scale

14. Pengobatan Hyperosmolar Non-Pengobatan Hyperosmolar Non-
Ketotic HyperglycemiaKetotic Hyperglycemia
• Kadang disertai coma, hypernatremia.
• Prinsip pengobatan sama spt hyperglycemia
ketoacidosis. Berikan cairan isotonik utk 3 jam
pertama, lanjutkan dgn cairan hipotonik bila
masih hipernatremia, sampai Na+ < 150 mmol/l;
turunkan kadar gula <16 mmol/l dengan insulin;
lanjutkan dgn obat oral; beri heparin krn ada
risiko trombosis; hentikan furosemide atau
fenitoin sbg precipitating factors.

15. Pengobatan Hipoglikemia AkutPengobatan Hipoglikemia Akut
• Hipoglikemia akut adalah efek samping obat
antidiabetik, dgn gejala pusing, bingung, lambat
befikir, sempoyong, berkeringat, palpitasi, haus,
dan moncong bergetar.
• Bila tak sadar, beri glucagon atau dextrose 50%
iv; bila krn sulfonylurea, infus dextrose 10% iv.
• Bila sadar, berikan berikan dextrose/gula
peroral, diikuti dgn makanan ringan

16. Pengobatan DM JangkaPengobatan DM Jangka
PanjangPanjang
• Dapat dgn: diet saja, diet + antidiabetik oral,
diet+insulin, atau diet + insulin + antidiabetik
oral. Tujuannya adalah turunkan kadar gula (<10
atau 4-8 mmol/l, cegah hiperglikemia atau
hipoglikemia.
• Kombinasi diet dan antidiabetik oral
diindikasikan utk DM type-2 (NIDDM). Mulai dgn
metformin/sulfonylurea, bila perlu tambahkan
antidiabetik oral lain. Perhatikan ES masing-
masing obat dan interaksinya dgn obat lain.

17. Pengobatan DM dengan InsulinPengobatan DM dengan Insulin
• Diindikasikan utk DM type-1 (IDDM), DM type-2 yg tak
terkendali dgn diet dan antidiabetik oral, diabetes
sekunder, atau yg terkomplikasi dengan penyakit lain.
• Dimulai dgn dosis awal 0.5 IU/kgBB, 2/3 LA/IA + 1/3 SA,
2/3 pagi dan 1/3 sore hari. Bila diberikan di rumah mulai
dgn 0.25 IU/kgBB. Dosis >1 IU tandakan resistensi
insulin.
• Dosis lanjutan: 1) IA + SA diberikan bersama pagi dan
sore; 2) IA/LA sebelum tidur+ SA pagi; 3) LA pagi,
dgn/tanpa SA pagi; 4) LA pagi + SA pagi & sore

18. Masa Kerja (jam) Sediaan HumanMasa Kerja (jam) Sediaan Human
InsulinInsulin
Sediaan Onset Peak Duration
Rapid
Soluble/ 0.5 2-4 6-12
Neutral I
I Aspart 0.25 1-2 4-6
I lispro 0.25 1-2 4-6
Glusiline - 1-2 2-3
Intermediate
Isophane (NPH) I 1-2 3-8 12-20
I zinc susp. 1-2 6-12 16-30
(mixed/crystalline)
Slow/Long Acting
Protamine zinc 4-6 14-20 20-36
Untralente 4-6 16-18 24-36
Glargine 2-5 5-24 18-24

20. Mekanisme Kerja ObatMekanisme Kerja Obat
HipolipidemikHipolipidemik
• Statins: hambat aktifasi hydroxymethylglutaryl
coenzyme A (HMGCoA)  hambat sintesis
kolesterol hati  kolesterol & LDL plasma ↓
reseptor LDL hati ↑  LDL plasma ↓
• Fibrat: aktifkan reseptor α peroxisome
proliferator (PPARα) di nukleus sel hati, otot,
makrofag, jantung  TG↓, HDL↑, LDL↓
• Niacin: aktifkan reseptor adipocyt  aktifitas
lipase↓  katabolisme TG↓  suplai FFA hati↓
 sintesis TG&VLDL hati↓; tingkatkan t1/2
apoA1  HDL↑

29. Thyroid dan Obat AntithyroidThyroid dan Obat Antithyroid
• Hormon thyroid adalah rangkaian asam amino yang berisi iodin,
pelihara pertumbuhan dan homeostasis metabolik, pengaruhi fungsi
hampir semua organ. Efeknya diperantarai oleh reseptor di inti sel
 pengaruhi transkripsi gen; ada pula berbagai efek nongenomik.
• Dua kelainan kel.thyroid: perubahan bentuk/ukuran (nodul, goiter);
perubahan sekresi hormon (hyper- dan hypothyroidism).
• Hypothyroidism diobati dengan penggantian hormon;
hyperthyroidism diobati dengan berbagai obat antithyroid.
• Kel. thyroid hasilkan 2 hormon: thyroxine (T4) dan triidothyronine
(T3). Kel. thyroid mensintesis, menyimpan, mengeluarkan, dan
mengkonversikan hormon thyroid.
• Kadar hormon thyroid darah diatur oleh thyrotropin, melalui
mekanisme feed-back.
• Metabolisme terutama di hati

30. 7 Langkah Sintesis, Penyimpanan,7 Langkah Sintesis, Penyimpanan,
Pengeluaran, dan Konversi ThyroidPengeluaran, dan Konversi Thyroid
1. Uptake ion I; dihambat oleh ClO4
-
, SCN-
.
2. Oksidasi I dan iodinasi gugus tyrosyl thyroglobulin;
dihambat oleh PTU & methimazole.
3. Coupling iodothyrosine hasilkan iodothyronine;
dihambat oleh PTU & methimazole.
4. Resorpsi thyroglobulin ke dalam sel; dihambat oleh
colchicine, Li2+
, I-
, cytochalasine.
5. Pengeluaran T4 & T3 ke darah: dihambat oleh I-.
6. Recycling I; dihambat oleh dinitrotyrosine.
7. Konversi T4 ke T3; dihambat oleh PTU.

32. Sirkulasi, Metabolisme, danSirkulasi, Metabolisme, dan
Ekskresi Hormon ThyroidEkskresi Hormon Thyroid
• Dalam darah thyroxin terikat dengan TBG; 95% iodin
adalah T4, hanya 5% sbg T3. Ikatan dgn protein plasma
halangi eliminasi dan tentukan t1/2; T3 dan T4 bebas masuk
ke jaringan dan aktif.
• Estrogen, methadone, clofibrate, 5-FU, heroin,
tamoxifen, dan SERM tingkatkan ikatan thyroxin dgn
TBG; steroid, androgen, l-asparaginase, salisilat, asam
mefenamat, antikonvulsan, dan furosemide turunkan
ikatan tsb.
• T1/2 6-8 hari, memendek pd hyperthyroidism, dan
memanjang pd hypothyroidism.
• T4 & T3 dikonyugasi di hati, diekskresi di cairan empedu,
sebagian direabssorpsi di usus.
• Di jaringan T4  T3  T2 dan T1.

33. Regulasi Fungsi ThyroidRegulasi Fungsi Thyroid
• Sintesis dan pengeluaran T4 & T3 dari kel thyroid
dirangsang oleh TSH (thyrotropin) ; pengeluaran TSH
dari hipofise anterior dirangsang oleh TRH dan dihambat
oleh somatostatin, dopamine, dan kortikosteroid.
• Kadar T4 dan T3 yang tinggi hambat sintesis dan
pengeluaran TRH dan TSH (mekanisme umpan balik).
• Intake iodin yang cukup perlu untuk pertahankan fungsi
normal thyroid. Intake yang rendah kurangi produksi T4 &
T3  TSH dikeluarkan berlebihan, timbulkan hiperplasia
dan hipertrofi.
• Defisiensi iodin yang berat timbulkan hypothyroidism dan
cretinism. Defisiensi ringan dan sedang hasilkan efisiensi
dimana terutama T3 yang disintesis dan tidak timbulkan
defisiensi.

34. Kerja Hormon ThyroidKerja Hormon Thyroid
• T3 terikat kuat dengan reseptor inti  modulasi transkripsi gen dan
sintesis protein. T4 juga diikat longgar oleh reseptor tetapi tak
pengaruhi transkripsi; T4 bertindak sbg prohormon, sumber sintesis
T3.
• Efek T3 di perifer adalah merangsang: pertumbuhan otak, tingkatkan
konsumsi O2 jaringan, kekuatan dan kecepatan kontraksi myokard,
lipolisis dan lipogenesis, metabolisme kolesterol, resistensi insulin.
• Thyrotoxicosis adalah kondisi dimana T4 & T3 bebas tinggi dalam
darah; hyperthyroidism adalah peningkatan sintesis dan
pengeluaran hormon yb berlebihan karena kel thyroid hiperaktif
(uptake iodin meningkat seperti pada Grave’s disease).
• Hipofungsi thyroid yg berat, karena defisiensi iodin, timbulkan
myxedema. Hipofungsi terjadi pula pd chronic autoimmune
thyroiditis (Hashimoto’s disease).

35. Penggunaan Hormon ThyroidPenggunaan Hormon Thyroid
• Indikasi utama adalah sbg replacement therapy hypothyroidism dan
cretinism, dan supresi TSH pd kanker thyroid.
• Levothyroxine sodium (L-T4) sintetik terpilih utk replacement therapy
krn masa kerja panjang dan potensi konsisten.
• L liothyronine sodium (L-T3) sintetik bekerja lebih cepat, berguna
untuk coma myxedema dan Ca thyroid sebelum pemberian I131.
• Campuran diberikan bila dengan L-T4 saja gejala tak terkontrol,
tetapi T3 darah dapat tinggi krn T4  T3.
• Tujuan replacement adalah agar TSH dalam kisaran normal.
Replacement yg berlebihan turunkan TSH osteoporosis dan
difungsi jantung.
• L-T4 digunakan pula pada nodular thyroid diseases  supresi TSH
 cegah pembesaran nodule.
• Tersedia T3 dan T4 hewan dengan aktifitas biologik yang bervariasi;
kurang disukai.

36. Obat AntithyroidObat Antithyroid
Empat kelompok obat penghambat sintesis,
pengeluaran, dan kerja hormon thyroid:
1. Antithyroid, hambat sintesis hormon thyroid.
2. Penghambat ionik, hambat mekanisme
transport iodin.
3. Iodin kadar tinggi, hambat pengeluaran
hormon thyroid.
4. Iodin radioaktif, rusak kelenjar thyroid dengan
radiasi.

37. Antithyroid, Penghambat SintesisAntithyroid, Penghambat Sintesis
Hormon ThyroidHormon Thyroid
• Turunan thioureylene: propylthiouracil (PTU),
methimazole, dan carbimazole.
• Mekanisme kerja: hambat peroksidase, hambat
terikatnya iodin ke gugus tyrosyl thyroglobulin; hambat
gugus iodothyrocil membentuk iodothyronine.
• PTU hambat sebagian deiodinasi T4 menjadi T3 di perifer,
methimazole dan carbimazole tidak. PTU berguna utuk
pengobatan hyperthyroid berat/thyroid storm.
• Waktu paruh: PTU 75 menit, methimazole dan
carbimazole 4-6 jam.
• ESO: agranulositosis reversibel.

38. Indikasi Obat AntithyroidIndikasi Obat Antithyroid
• Obat antithyroid digunakan utk: 1) terapi definitif, remisi
spontan penyakit Grave; 2) bersama iodin radioaktif,
sementara efek radiasi belum terlihat; 3) tekan gejala,
persiapan operasi.
• Efek terlihat setelah 3-6 minggu, respon tgt dosis, besar
goiter, dan kadar T3 sebelum pengobatan. Overtreatment
hasilkan hypothyroid, turunkan dosis. Undertreatment
hasilkan gagal terapi: goiter tak susut, gejala klinis
bertahan.
• Thyrotoxicosis pd wanita hamil dan menyusui diberi
antithyroid dosis rendah.
• Propranolol dan antagonis kalsium berguna sbg adjuvan
utk tekan gejala.

39. Penghambat IonikPenghambat Ionik
• Adalah anion penghambat pengikatan ion iodin oleh kel
thyroid.
• Thiocyanate hambat organifikasi iodin. Dihasilkan dari
Na nitroprusside dan hidrolisis glikosida alam; kadarnya
tinggi dalam darah setelah makan daun kubis dan
merokok; perburuk hypothyroidism.
• Perklorat (ClO4
-
) hambat masuknya iodide ke dalam
thyroid. Dosis kecil (750 mg) digunakan utk peny Grave
dan thyrotoxicosis krn amiodarone. Dosis besar
timbulkan anemia aplastik. Perklorat terdapat dalam air
minum, tetapi tak bahaya.
• Lithium, obat mania, turunkan produksi T4 dan T3, dapat
timbulkan hypothyroidism.

40. Iodida (Jodida, garam jodium)Iodida (Jodida, garam jodium)
• Cara kerja: hambat resorpsi thyroglobulin ke dalam sel; hambatan
akut sintesis iodothyrosine dan iodothyronine; hambat pengeluaran
hormon thyroid.
• Kebutuhan harian iodin adalah 1-2μg.
• Garam jodium 1.5-150 mg/hari turunkan sedikit kadar T4 & T3
plasma, tingkatkan sedikit TSH. Berbagai sediaan oral, topikal, dan
zat kontras radilogik lepaskan iodine dalam plasma dan dapat
timbulkan hypothyroid.
• Respon hyperthyroidism terhadap iodida adalah cepat dan nyata,
terlihat dalam 24 jam. Pengeluaran hormon turun, sintesis kurang,
vaskularisasi susut, kelenjar heras, sel mengecil, colloid kumpul di
folikel, iodin yang terikat naik. Efek bertahan 10-15 hari sesudah
pemberian berulang, keluhan & gejala hyperthyroid reda.
• Terapi iodide tak kontrol seluruh gejala; setelah beberapa waktu
efeknya sirna; bila terapi diteruskan, hyperthyroidism kambuh.

41. • Indikasi: prebedah thyroidectomi, setelah
hyperthyroidism dikontrol dengan antithyroid;
krisis thyrotoxic, bersama dengan antithyroid
dan propranolol; proteksi thyroid dari hujan
radioaktif krn kebocoran instalasi nuklir.
• Solutio Lugol 5-10%, per tetes berisi 6.3 mg
iodine, diberikan peroral 3-5 tts tiga kali sehari,
diserab sbg iodida di usus.
• ES (intoksikasi kronik, tgt dosis, reversibel): rasa
kecap baal, mulut dan tenggorokan rasa
terbakar, salivasi, iritasi bronkus

42. Iodin Radioaktif (131I)Iodin Radioaktif (131I)
• 123
I, sinar γ digunakan utk thyroid scans dengan t1/2 13 jam.
• 131
I dengan sinar γ dan partikel β, tersimpan di colloid,
dilepaskan perlahan, keluarkan partikel β yg destruktif
hanya thd sel parenkim thyroid. Efek radiasi tgt dosis.
• Indikasi: hyperthyroidism, Ca thyroid; terutama usia
lanjut yang berpenyakit jantung.
• Kelebihan: terhindar dari operasi, tak hospitalisasi
• Kerugian: efek lambat dan delayed hypothyroidism

43. Growth Hormon (Recombinant GH)Growth Hormon (Recombinant GH)
• Efek fisiologik: stimulasi pertumbuhan tulang panjang,
tingkatkan densitas tulang, tingkatkan massa otot,
tingkatkan GFR, stimulasi pembentukan adpocyt, kerja
anti insulin (turunkan utilisasi glukosa, tingkatkan
lipolisis, rangsang glukoneogenesis), rangsang insulin-
like GF (IGF-1)  efek anabolik dan pertumbuhan.
• Indikasi: anak kate termasuk sindrom Turner, CRF,
dewasa dgn defisiensi GH, HIV cachectic, malabsorbsi
pd short bowel syndrome. Tak utk antiageing therapy.
• Respon klinik dipantau dengan IGF-1
• ES: hipertensi intrakranial dgn papilledema & gangguan
penglihatan, DM-type 2, scoliosis, gynecomastia, dll.

44. ProlactinProlactin
• Efek fisiologik: induksi pertumbuhan & diferensiasi epitel ductus dan
kelenjar mamae.
• Prolactin tak punya indikasi terapetik. Hyperprolactinemia adalah
gejala yang menyertai penyakit di hipotalamus dan hipofise anterior,
akibat dari hambatan aktifitas dopaminergik, CRF, hypothyroidism
dgn TSH yg tinggi.
• Gejala hiperprolaktinemia atau hyperprolactinoma: galactorrhoea,
amorrhoea, infertilitas.
• Produksi prolactin dapat dihambat dengan aktifasi reseptor
dopamine D2.
• Agonis reseptor dopamine D2 (bromocriptin, pergolide, dan
cabergoline) adalah pengobatan awal prolactinoma dan
hyperprolactinemia. Cara kerja: hambat pengeluaran prolactin
spontan dan yang diinduksi oleh TRH.