4. 4
Введение
В связи с развитием высоких технологий в различных отрас-
лях человеческой деятельности все более возрастают требования
к стабильно обеспеченному качеству воздушной среды, в которой
осуществляется эта деятельность (чистые помещения). Парамет-
ры, характеризующие качество воздушной среды чистого поме-
щения могут быть самыми разнообразными – температура, влаж-
ность, давление, чистота. Упор делается на те параметры, которые
являются основополагающими для обеспечения каждого конкрет-
ного технологического процесса.
Как показывает мировая практика, наибольшие требования
предъявляются к чистоте воздушной среды – по концентрации
взвешенных частиц в единице объема воздуха и по максималь-
но допустимому количеству жизнеспособных микроорганизмов в
единице объема воздуха. Для стабильного обеспечения указанных
параметров невозможно применение обычных строительных вен-
тиляционных систем, стандартных инженерных решений. В этом
случае нужен комплексный подход, что приводит к необходимости
создания специальных инженерных сооружений – «ЧИСТЫХ ПО-
МЕЩЕНИЙ».
В нашей стране технология чистых помещений начала разви-
ваться лишь в 90-х годах прошлого столетия. Традиционно лиди-
рующее положение здесь занимала микроэлектроника. Постепен-
но все достижения обеспечения чистоты для микроэлектроники
становятся достоянием и других отраслей. Практически любая от-
расль промышленности, где используют высокие технологии, от
микроэлектроники и аэрокосмической промышленности до про-
изводства лекарственных средств и практической медицины, сей-
час немыслима без обеспечения технологической чистоты и, в ко-
нечном итоге, качества, надежности и безопасности производимо-
го продукта. В настоящее время чистые помещения применяются
также в биологической промышленности, биотехнологии, микро-
механике, пищевой промышленности и в смежных направлениях
этих областей.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
5. 5
1. ХАРАКТЕРИСТИКА ЧИСТОГО ПОМЕЩЕНИЯ
Применительно к России определение термина «чистое поме-
щение» дается в следующих нормативных документах:
• ГОСТ Р ИСО 14644-1–2002 «Чистые помещения и связан-
ные с ними контролируемые среды», часть 1, Классифика-
ция чистоты воздуха.
• ГОСТ Р 52249–2004 «Правила производства и контроля ка-
чества лекарственных средств».
• ОСТ 42-510–98 «Правила организации производства и кон-
троля качества лекарственных средств (GMP)».
Чистое помещение – это помещение, в котором контролиру-
ется концентрация аэрозольных частиц и которое построено и ис-
пользуется так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию
и накопление частиц внутри помещения, в нем при необходимости
контролируются другие параметры, такие, как температура, влаж-
ность, давление (рис. 1).
Рис. 1. Чистое помещение
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
6. 6
Чистое помещение предполагает наличие чистой атмосферы,
чистого газа, чистых поверхностей, чистого оборудования, чистой
продукции и чистой технологии.
Основные особенности и задачи чистого помещения:
1. В воздушной среде чистого помещения контролируется кон-
центрация частиц (и/или максимально допустимое количе-
ство жизнеспособных микроорганизмов).
2. В чистом помещении сведено к минимуму поступление ча-
стиц извне.
3. В чистом помещении сведено к минимуму выделение и
удержание частиц.
4. В чистом помещении контролируются и управляются другие
параметры воздушной среды – температура, влажность, дав-
ление.
5. В чистом помещении обеспечены параметры гигиениче-
ские – по необходимому притоку свежего воздуха.
6. В чистом помещении обеспечены такие параметры эргоно-
мические, как освещенность, уровень шума и др.
7. Защита продуктов от загрязнения.
8. Защита окружающей среды от загрязнения.
9. Создание защитной среды для людей, находящихся в поме-
щении.
10. Защита людей, находящихся в помещении, от микробов, пе-
реносимых людьми.
11. Защита окружающей среды от опасных продуктов.
12. Защита окружающей среды от микробов, переносимых
людьми.
Главнойхарактеристикойчистогопомещенияявляетсяегокласс,
который характеризует степень чистоты воздуха в нем. Классифи-
кация чистых помещений приведена в вышеупомянутых стандар-
тах и имеет ряд отличительных особенностей, применительно к
тем отраслям, где эти стандарты используются. Например, норми-
рованию количества жизнеспособных микроорганизмов в чистом
помещении придается большое значение в фармацевтической, пи-
щевой промышленности и в медицинской практике, а в микроэлек-
тронной промышленности этот параметр не является определяю-
щим (табл. 1).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
10. 10
Класс чистого помещения также сильно зависит от того, в каком
состоянии находится чистое помещение. ГОСТ ИСО 14644-1–2000
определяет три состояния чистого помещения:
1. Построенное чистое помещение (as-built).
2. Оснащенное чистое помещение (as-rest).
3. Эксплуатируемое чистое помещение (operational).
Для каждого из указанных состояний чистого помещения не-
обходимо свое минимально достаточное количество условий (по
возрастающей), при исполнении которых соблюдается заявленный
класс чистоты чистого помещения.
В основе архитектурно-строительных решений при создании
чистого помещения лежит принцип построения «комната в комна-
те» с формированием ограждающими элементами чистого поме-
щения двух зон внутри оснащаемых помещений:
1. Рабочей зоны чистого помещения, образованной простран-
ством, ограниченным: снизу – полом; с боковых сторон –
герметизированными стеновыми ограждающими конструк-
циями; сверху – герметизированными потолочными ограж-
дающими конструкциями. В рабочей зоне чистого помеще-
ния размещается технологическое оборудование, рабочий
продукт и обслуживающий персонал.
2. Технической зоны чистого помещения, образованной про-
странством между: потолочными ограждающими конструк-
циями чистого помещения и потолочными перекрытиями ис-
ходных помещений; герметизированными стеновыми ограж-
дающими конструкциями чистого помещения и стенами ис-
ходных помещений. В технической зоне чистого помещения
размещаются элементы систем комплекса технического обо-
рудования, обеспечивающие требуемые параметры воздуш-
ной среды.
Задача обеспечения чистоты в помещении наиболее эффектив-
но решается на основе всестороннего подхода, учитывающего как
специфические черты каждого конкретного помещения (объемно-
планировочные характеристики, технологическое назначение,
предъявляемые требования по чистоте и климатическим параме-
трам), так и особенности, характеризующие помещение как эле-
мент совокупности помещений. Это положение находит отраже-
ние в создании комплексов чистых помещений, основными прин-
ципами проектирования которых являются:
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
11. 11
1. Зонирование на функциональные модули помещений.
2. Создание физического барьера между модулями.
3. Создание физического барьера между модулями и строи-
тельными конструкциями здания.
4. Обеспечение требуемого расчетного воздухообмена.
5. Подготовка приточного воздуха с требуемыми параметрами
по влажности, температуре и микробиологической чистоте.
6. Рациональная организация перетоков воздуха из более чи-
стых модулей в менее чистые.
7. Распределение воздуха в модулях с организацией заданного
направления его движения, учитывающего особенности по-
мещения и технологического процесса.
8. Высокоэффективную очистку внутреннего воздуха модулей.
Конструктивное исполнение комплекса определяется конкрет-
ным назначением чистых помещений, их конфигурацией и раз-
мерами, действующими нормативными требованиями к воздуш-
ной среде. В общем виде поставляемые комплексы выполняются
по модульному принципу и включают в себя следующие функцио-
нальные системы и элементы:
1. Систему подготовки, обеззараживания и распределения воз-
духа.
2. Систему управления микроклиматом помещений.
3. Конструктив комплекса (конструктивные элементы для гер-
метизации помещений).
4. Медицинское, технологическое и инженерное оборудова-
ние, встраиваемое в конструктив комплекса.
2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ
Первые чистые помещения создавались в больницах. Истори-
ческим вкладом лорда Листера (Lord Lister) явилась его теория, со-
гласно которой бактерии становятся источником инфекции в про-
цессе хирургического вмешательства. Он считал, что удаление
бактерий из операционной палаты должно предотвратить возник-
новение инфекционных осложнений. Этот постулат явился науч-
ным обоснованием для разработки первых чистых помещений.
В 1860-е годы Листер добился значительного снижения инфек-
ционных осложнений в своей операционной в Королевской боль-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
12. 12
нице г. Глазго благодаря применению антисептического раствора
(карболовой кислоты), убивающего бактерии. Этим раствором он
обрабатывал инструменты, руки хирурга и хирургический разрез,
и пытался предотвратить аэрозольное распространение инфекции
путем распыления этого раствора в воздухе.
В то время операции проводились без защиты участвующих в
ней медиков не только стерильной, но даже простой чистой одеж-
дой. Нередко хирург вынужден был надевать старый халат, загряз-
ненный гнойно-кровавыми выделениями и бактериями. Он мог на-
деть фартук или рубашку, но они должны были использоваться для
защиты его от крови, а не для защиты оперируемого пациента от
бактерий, источником которых мог быть и сам хирург.
Предложенная Листером концепция снижения риска инфици-
рования при хирургическом вмешательстве представляла собой
антисептический метод, поскольку он был основан на применении
дезинфицирующего вещества, убивающего бактерии на бинтах,
руках хирурга и в окружающей среде операционной. Один из его
бывших ассистентов – сэр Вильям Мейсуон (William Macewan),
который сменил Листера на посту профессора хирургии в универ-
ситете г. Глазго, вместе с хирургами Германии и США развил идеи
Листера, перейдя к асептическим методам. Их асептический под-
ход предусматривал не уничтожение проникших в хирургический
разрез бактерий, а предупреждение возможности их проникнове-
ния туда. В практику вошло кипячение инструментов и перевязоч-
ных материалов, а хирурги и медицинские сестры следили за тща-
тельной обработкой рук для удаления с них бактерий. С 1900 г. ста-
ли использоваться хирургические перчатки, маски и халаты. Перед
операцией их стерилизовали паром, хотя и при более низких тем-
пературах и давлении, чем это делается сейчас. Эти методы яви-
лись базой для разработки чистых технологий, которые применя-
ются и сегодня.
До 1940-х годов в больницах стран с умеренным климатом при-
нудительная вентиляция применялась редко, а там, где это случа-
лось, она служила больше для создания комфорта, чем для сни-
жения загрязнений. Только по окончании Второй мировой вой-
ны (1945 г.) принудительная вентиляция стала внедряться в боль-
ницах именно с целью защиты от загрязнений. В это время нача-
лись исследования проблем, связанных с инфицированием людей
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
13. 13
содержащимися в воздухе частицами в ситуациях вынужденного
скопления людей, характерных для военного времени, например,
в подводных лодках, бомбоубежищах и армейских казармах. Ве-
роятность бактериологической войны потребовала исследования
распространения микроорганизмов, взвешенных в воздухе. Был
изобретен пробоотборник находящихся в воздухе бактерий, а во
время Второй мировой войны проводились исследования вентиля-
ции помещений и аэродинамики частиц.
К началу 1960-х годов было уже известно большинство осно-
вополагающих принципов, определяющих характеристики тур-
булентно вентилируемых помещений. Кроме того, было уста-
новлено, что люди являются источником находящихся в возду-
хе бактерий, которые переносятся на отшелушившихся части-
цах наружных кожных покровов, причем выяснилось, что спец-
одежда из рыхлой хлопчатобумажной ткани слабо препятствует
их распространению, и для спецодежды нужен более плотный
материал.
В 1960 г. Блоуэрс (Blowers) и Кру (Crew) предприняли попыт-
ку разработки «воздушного поршня» (т. е. однонаправленного воз-
душного потока, хотя они его так еще не называли), подаваемо-
го через воздухораспределитель, установленный по всему потолку
операционной палаты в г. Миддлсборо (Англия).
Помещения с большими объемами хорошо очищенного возду-
ха, подаваемого через потолочные воздухораспределители, стали
строиться в период с 1955 г. до начала 1960-х годов. Так, в нача-
ле 50-х годов компания Western Electric Сотр. в г. Уинсгон-Салем,
США, столкнулась с серьезной проблемой при производстве гиро-
скопов для ракет: браковалось почти 99 гироскопов из 100. Было
установлено, что главная причина брака – наличие пыли. Было ре-
шено, что производственное помещение должно быть «обеспыле-
но» ust free), и в 1955 г. компания AC Corporation закончила разра-
ботку и реализацию проекта. Его можно считать первым произ-
водственным помещением, отвечающим всем основным требова-
ниям чистого помещения. Персонал был одет в халаты из синтети-
ческого материала и в шапочки; для смены одежды было отведено
специальное помещение, оборудованное шкафами. Для ограждаю-
щих конструкций были выбраны строительные материалы, кото-
рые легко очищались и выделяли минимальное количество частиц.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
14. 14
Щели и углы были сведены к минимуму, напольные покрытия на
основе винила настилали с заведением на стены, а источники света
устанавливались в утопленном варианте, чтобы свести к миниму-
му места скопления пыли. Подаваемый кондиционированный воз-
дух фильтровался «абсолютными» фильтрами, способными задер-
живать 99,95% частиц размером 0,3 мкм; в помещении поддержи-
валось избыточное давление.
Заметной вехой в истории чистых помещений стала разработка
в 1961 г. концепции вентиляции с «однонаправленным», или «ла-
минарным» потоком воздуха, осуществленная в корпорации Sandia
(г. Альбукерк, Нью-Мехико, США). Разработка велась группой
специалистов, но наибольший вклад принадлежал Уиллису Уит-
филду (Willis Whitfield).
Находка Уитфилда заключается в том, что чистый воздух из
фильтров поддерживает в помещении чистоту. Воздух струится
со скоростью очень легкого ветерка через рабочий стол и далее
мимо тех, кто работает за ним. Работающие могут быть в обыч-
ной одежде и даже при желании курить. Перхоть, табачный дым,
графитовые крошки и другие образовавшиеся частицы переме-
щаются вместе с чистым воздухом, проходят через перфориро-
ванный пол и удаляются из помещения. Каждые 6 секунд в ком-
нате происходит смена очень чистого воздуха. При этом не воз-
никает условий для циркуляции частиц, в результате чего чистая
комната Уитфилда по крайней мере в 1000 раз чище, чем самые
чистые её соперницы.
Концепция вентиляции чистого помещения с помощью од-
нонаправленного потока воздуха была очень быстро реализо-
вана во многих отраслях промышленности, где имелась край-
няя необходимость в чистых помещениях высокой степени чи-
стоты.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
15. 15
3. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ НА ПРЕДПРИЯТИЯХ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Таблица 2
Модель безопасности
Последствия
Смертельный исход
Простой в течение рабочего дня
Травма, заболевание, подлежащие регистрации
Аптечка первой медицинской помощи
Потенциально опасное
происшествие
Материальный ущерб
Причины Поведение
Управление
и контроль
Ключевые элементы производственной гигиены
и техники безопасности
Организа-
цион
ное плани-
рование
и обеспече-
ние
Нормы
и правила
Профессио-
нальнаяпод-
готовка
Ответственность
и информация
об исполнении
Ожиданиеиучастие
Постановкацелей,планирование
мероприятий
Внедрениенормбезопасности
Безопасныеметодыведения
работы
Планированиебезопасных
условийтруда
Системыпрофессионального
обучениянарабочемместе
Тестированиетехникибезопас-
ности
Поведенческаяобратнаясвязь
Системаучетапроизводитель-
ности
Ценности
• Здоровье превыше всего
• Безопасностью и здоровьем можно управлять
• Каждую травму или болезнь можно и нужно
было предотвратить
• Безопасность и здоровье – ответственность
каждого
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
16. 16
Охрана и безопасность окружающей среды, безопасность тру-
да на местах и в центральном офисе – главная задача любого про-
изводства и особенно биологического.
Модель безопасности показывает (табл. 2), что основой любой ра-
боты на предприятии являются ценности, которые выражаются в здо-
ровье персонала. При несоблюдении правил техники безопасности не
исключается самое страшное последствие – смертельный исход.
4. ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ
Документация составляет неотъемлемую часть системы обе-
спечения качества. Руководства по GMP ЕС и ВОЗ требуют нали-
чия полного комплекта документации. Различные компании ис-
пользуют разные подходы к ведению документации, но необходи-
мым условием является ее соответствие лицензии на производство
и регистрационной документации на препараты, а также соблюде-
ние регуляторных требований.
Всю документацию предприятия можно разделить:
1. Документы системы качества.
2. Документы, которые связаны с производством и контролем
конкретной продукции.
3. Регистрационная документация на средства (лекарствен-
ные).
Важной частью этой документации являются методики. Одна
из самых важных методик системы качества – это методика, опи-
сывающая порядок составления, пересмотра и распределения всех
остальных письменных методик. Документы системы качества,
которые регламентируют требования к содержанию, форме, поряд-
ку согласования и утверждения различных видов документов мо-
гут называться методиками (или стандартными рабочими методи-
ками). Одной из таких методик должна быть методика по состав-
лению технологической документации.
Документы, которые связаны с производством и контролем кон-
кретной продукции, делятся на следующие категории:
1. Спецификации, устанавливающие требования и методы
испытаний для исходного сырья, материалов, промежуточ-
ной и готовой продукции. Они служат основой для оценки
качества.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
17. 17
2. Производственные рецептуры, технологические ин-
струкции и инструкции по упаковке, которые содержат
сведения об исходном сырье, материалах и устанавливают
все технологические процессы и операции по упаковке.
3. Методики, которые дают указания для выполнения опре-
деленных операций, например: очистки, переодевания, кон-
троля окружающей среды, отбора проб, испытаний, эксплу-
атации оборудования.
4. Протоколы, документально подтверждающие историю
каждой серии готовой продукции.
Во всех руководствах по GМР в дополнение к разделам, по-
священным требованиям к документам, много говорится о не-
обходимости составления письменных методик для специфи-
ческих аспектов производственного процесса. Все руководства
по GMP для выполнения определенных работ требуют наличия
«письменных методик». Список этих методик должен охваты-
вать все аспекты деятельности предприятия. Например, в одном
из рекомендательных документов ВОЗ представлен перечень
стандартных рабочих методик, который составили сообща три
ведущих производителя вакцин. Он насчитывает около 400 ме-
тодик.
Методики – это детальные письменные инструкции, определя-
ющие как осуществлять деятельность, то есть ту или иную про-
цедуру. И хотя в руководствах по GMP EC, PIC и ICH используют
в основном термин «письменные методики», а в Руководстве по
GMP ВОЗ – «стандартные рабочие методики», требования к их со-
держанию практически идентичны.
Методики должны содержать следующую информацию: цель и
область деятельности; что должно быть сделано и кем; когда, где и
как это должно быть сделано: какие материалы, документы и обо-
рудование должны быть использованы; каким образом протоколи-
руют и регистрируют выполнение.
Методики, описывающие порядок составления, пересмотра,
утверждения и обращения каждого вида документов, в том чис-
ле технологической документации, должны включать, как прави-
ло, следующие разделы:
1. Назначение, область применения.
2. Ответственность персонала.
3. Материалы и оборудование.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
18. 18
4. Процедура.
• Разработка документа.
• Оформление документа.
• Содержание документа.
• Согласование и утверждение.
• Распространение и изъятие.
• Пересмотр и внесение изменений (актуализация).
5. Приложения.
6. Литература.
Форма письменной методики должна быть определена пред-
приятием. Помимо указанных выше обязательных разделов в ме-
тодике должны быть приведены:
1. Наименование предприятия.
2. Номер и название методики.
3. Номер версии, номер документа, взамен которого вводится
данная методика.
4. Кем документ разработан, выдан и утвержден.
5. Даты утверждения и введения в действие.
Эту информацию приводят на первой странице, а на последую-
щих указывают только наименование предприятия, номер и крат-
кое название методики, а также номер версии. Страницы методики
последовательно нумеруют с указанием общего числа страниц.
Методики должны быть написаны с учетом того, что их будут
читать специалисты, подготовленные для выполнения данной про-
цедуры. То есть, при составлении методики требуется четкая ин-
струкция по выполнению утвержденной процедуры и нет необхо-
димости в многословных теоретических выкладках или объясне-
ниях.
Обычно первичный проект методики пишет специалист, вы-
полняющий ту или иную операцию или хорошо знающий ее.
Эксперты-контролеры проверяют содержание и завершенность
письменной методики, а специалисты из отделов контроля каче-
ства и отдела обеспечения качества подтверждают соответствие
всем требованиям уполномоченных органов.
Как приложение к каждой конкретной методике по определен-
ной на предприятии форме должны быть бланки для внесения дан-
ных. Такой бланк является документом, содержащим перечни, гра-
фы и формы для всех данных, которые необходимо зарегистриро-
вать во время выполнения процедуры. Причем заполнять бланк не-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
19. 19
обходимо полностью, не оставляя пустых граф. Если данные не
приводят, то необходимо ставить прочерк, но не оставлять пустые
места; если данные печатает прибор, то их необходимо вклеивать
или подшивать.
Производители могут использовать разные формы методик и
бланков в зависимости от организационной структуры предприя-
тия, специфики и сложности работ.
Различные Руководства по GМP используют разные термины
для определения технологической документации:
– Master Formulae (GMP ВОЗ);
– Master Production and Control Record (GMP США);
– Manufacturing Formulae and Processing Instruction (GMP
EC);
– Master Formulae and Processing Instruction (GMP Австралии);
– Производственные рецептуры и технологические инструк-
ции (Руководство 42-01–2001 «Лекарственные средства.
Надлежащая производственная практика»).
Однако независимо от названия, информация, которая долж-
на содержаться в данном документе, в основном одинакова во всех
руководствах. В соответствии с требованиями всех руководств по
GMP на каждый производимый препарат, каждую дозировку и каж-
дый объем серии необходимо иметь производственную рецептуру
и технологические инструкции, которые должны быть официально
утверждены. Допускается объединять производственную рецептуру
и технологические инструкции в один документ, который в Руковод-
стве 42-01–2001 был назван «технологическим регламентом».
Производственная рецептура должна включать:
а) название и код продукции;
б) описание лекарственной формы, дозировки препарата и объ-
ема серии;
в) перечень всего используемого исходного сырья с указанием
количества каждого; также должно быть приведено любое веще-
ство, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;
г) данные об ожидаемом выходе продукции с указанием допу-
стимых пределов.
Технологические инструкции должны включать:
а) данные о месте ведения процесса и оборудовании;
б) методики или ссылки на методики по подготовке оборудова-
ния (например, для очистки, монтажа, калибровки, стерилизации);
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
20. 20
в) технологические инструкции, подробно описывающие каж-
дое действие (например: проверку сырья, предварительную обра-
ботку, порядок загрузки сырья, время смешивания, температурные
режимы);
г) инструкции по любому контролю в процессе производства с
указанием предельных значений;
д) требования к хранению нерасфасованной продукции, вклю-
чая тару, маркировку и специальные условия хранения;
е) все подлежащие соблюдению меры предосторожности.
Инструкции по упаковке должны включать следующие све-
дения:
а) наименование препарата;
б) описание его лекарственной формы и дозировки;
в) количество препарата в окончательной упаковке;
г) полный перечень всех упаковочных материалов для серии
стандартного размера, включая количества, размеры и типы с ука-
занием кода;
д) образец или копию соответствующих печатных упаковочных
материалов и образцы, на которых показано, куда ставить номер
серии и срок годности продукции;
е) меры предосторожности, включая тщательную проверку
зоны и оборудования перед началом работы;
ж) описание процесса упаковки со всеми основными вспомога-
тельными операциями и используемым оборудованием;
и) подробное описание контроля в процессе производства с ин-
струкциями по отбору проб и допустимыми предельными значе-
ниями.
В настоящее время многие предприятия отрасли направляют
значительные усилия для перехода на работу по правилам GMP.
В 2004 г. Госстандартом России принят национальный стандарт
Российской Федерации ГОСТ Р 52249–2004 «Правила производ-
ства и контроля качества лекарственных средств». Стандарт яв-
ляется аутентичным переводом Правил производства лекарствен-
ных средств Европейского Союза (EC Guide to Good Manufacturing
Practice for Medicinal Products).
ГОСТ Р 52249–2004 – системообразующий стандарт. Для его
работы необходимы стандарты по различным направлениям (тех-
нологическое оборудование, стерилизация, чистые помещения,
управления качеством и др.) (рис. 2).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
21. 21
Рис. 2. Нормативные документы
5. ТИПЫ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ.
ПРОЕКТИРОВАНИЕ СИСТЕМ ВЕНТИЛЯЦИИ
И КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Существует два основных типа чистых помещений:
1. Турбулентно вентилируемые чистые помещения (помеще-
ния с неоднонаправленным потоком воздуха).
2. Чистые помещения с однонаправленным потоком воздуха
(помещения с ламинарным потоком воздуха).
В чистых помещениях с однонаправленным потоком использу-
ется большее количество воздуха, чем в турбулентно вентилируе-
мых чистых помещениях (рис. 3, 4).
В чистых помещениях по ИСО 14644-3 контролируются следу-
ющие параметры:
1. Концентрация частиц в воздухе.
2. Расход воздуха.
3. Скорость и однонаправленность потока воздуха.
4. Визуализация потоков воздуха.
5. Перепад давления между чистыми помещениями.
6. Герметичность ограждающих конструкций.
7. Целостность НЕРА фильтров.
8. Время восстановления.
9. Температура, относительная влажность и др.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
22. 22
Рис. 3. Чистое помещение с турбулентным потоком воздуха
Рис. 4. Чистые помещения с ламинарным потоком воздуха:
а – вертикальный поток воздуха через отверстия фальшпола;
б – горизонтальный поток воздуха через отверстия в стене
Возвратный воздух
Возвратный воздух
НЕРА-фильтр
НЕРА-фильтр
Приточный воздух
Приточный воздух
б
а
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
23. 23
Системы вентиляции и кондиционирования воздуха играют клю-
чевую роль в работе чистых помещений. В то же время именно на них
приходится наибольшее число ошибок в выполненных проектах. На-
ряду с разработкой планировочных решений они определяют, будет ли
проектируемое производство соответствовать своему назначению.
Основные функции системы вентиляции и кондиционирования
состоят в достижении и поддержании:
– заданных классов чистоты;
– перепадов давления между чистыми помещениями и вспо-
могательными зонами;
– требуемой скорости воздушного потока в зонах с однонаправ-
ленным потоком воздуха (в случае, если он решается за счет си-
стемы вентиляции, а не при помощи автономных установок);
– времени восстановления класса чистоты после внесения за-
грязнений в чистое помещение;
– параметров микроклимата (температуры и влажности);
– требуемого объема наружного воздуха по санитарно-
гигиеническим нормам, а также в удалении вредных ве-
ществ, образующихся в ходе технологического процесса, и,
в необходимых случаях, – дымоудалении при пожаре.
Эти требования должны выполняться для каждого чистого по-
мещения.
В системе вентиляции и кондиционирования участвует пять ти-
пов потоков воздуха:
1. Наружный – воздух в окружающей среде вне здания.
2. Приточный – воздух, поступающий в помещение через си-
стему вентиляции.
3. Вытяжной – воздух, выходящий из помещения через систе-
му принудительной вентиляции.
4. Рециркуляционный – воздух, направляемый вновь в си-
стему вентиляции.
5. Удаляемый – воздух, удаляемый за пределы здания систе-
мой принудительной вентиляции.
Следует учитывать также утечки воздуха из помещений с повы-
шенным давлением. Указанные типы потоков воздуха должны опре-
деляться для каждого помещения и системы в целом. На этой основе
рассчитывается баланс воздухообмена, результаты которого оформля-
ются в виде таблицы и наносятся на принципиальную схему вентиля-
ции и кондиционирования воздуха (рис. 5). Для регулирования балан-
са воздухообмена целесообразно устанавливать клапаны на притоке
и вытяжке.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
25. 25
Смысл построения баланса воздухообмена состоит в проверке
того, что суммарный объем воздуха, поступающего в помещение,
должен равняться суммарному объему воздуха, выходящего из по-
мещения. Нарушение этого условия ведет к невозможности обе-
спечения требуемых перепадов давления, трудности открывания и
закрывания дверей и пр.
Для каждого чистого помещения выполняется расчет приточно-
го и вытяжного воздуха, а также учитываются утечки воздуха (экс-
фильтрация – утечка воздуха в помещения с более низким давле-
нием, инфильтрация воздуха – поступление воздуха из помещения
с более высоким давлением).
Основные исходные данные для разработки проекта системы
вентиляции и воздуха чистых помещений:
1) планировочные решения с указанием классов чистоты и пе-
репадов давления;
2) назначение чистых помещений (чистых зон): защита про-
дукта и процесса, защита персонала и окружающей среды;
3) выделение вредных веществ;
4) выделение тепла и влаги от оборудования;
5) численность персонала;
6) характеристика климата района строительства.
Расход наружного воздуха рассчитывается из необходимости:
– обеспечения выполнения санитарно-гигиенических норм;
– компенсации удаляемого воздуха (как из отдельных поме-
щений за счет работы вытяжных установок, так и удаляемо-
го через систему кондиционирования);
– компенсации утечек из-за разности давления в чистых по-
мещениях и окружающей среде.
Расход наружного воздуха для всей системы вентиляции равен
сумме расходов воздуха для каждого помещения. Расход воздуха
для отдельного помещения равен сумме объемов воздуха, удаля-
емого местными вытяжными установками и потерь из-за утечек.
Эта сумма не должна быть меньше минимального расхода наруж-
ного воздуха по нормативным документам.
Приточный воздух выполняет следующие функции:
– обеспечение требуемого класса чистоты;
– обеспечение требований по микробиологической чистоте
воздуха там, где они предъявляются;
– подачу требуемого количества наружного воздуха;
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
26. 26
– удаление избытков теплоты и влаги и поддержание требуе-
мых параметров микроклимата в помещении;
– компенсация утечек воздуха из-за перепадов давления.
На требуемую кратность воздухообмена влияют все перечис-
ленные выше функции приточного воздуха. По каждой из них
определяется необходимая кратность воздухообмена и наиболь-
шее значение закладывается в проект.
Класс чистоты обеспечивается за счет многоступенчатой филь-
трации воздуха и выбора фильтров соответствующих классов, за-
данием скорости воздушного потока (для однонаправленного по-
тока воздуха), кратностью воздухообмена.
Кратность воздухообмена является расчетным показателем
для чистых помещений классов 6–9 ИСО. Существует два подхо-
да к определению кратности воздухообмена для обеспечения чи-
стоты.
Один из этих подходов – это использование рекомендаций, стан-
дартов и правил. Например, Рекомендации института окружающей
среды и технологии IEST США и ГОСТ Р ИСО 14644-4.
Следует отметить, что в указанных источниках содержатся за-
вышенные данные по кратностям воздухообмена, приводящие к
неоправданно дорогим решениям. Поэтому целесообразно поль-
зоваться расчетным методом, позволяющим определить кратность
воздухообмена исходя из специфики данного помещения.
В Правилах GMP ЕС, действовавших до 1997 года, существо-
вала рекомендация поддерживать кратность воздухообмена в зо-
нах С и D, равную 20 ч–1
. Это норма была заимствована из старого
стандарта США 209 В. С 1997 года она отменена в Правилах GMP
ЕС, поскольку современная техника чистых помещений позволяет
обеспечить такой уровень чистоты при меньших кратностях, опре-
делить которые – задача проектировщика.
Другой подход – применение расчетных методов. При проекти-
ровании нужно учитывать реальное выделение загрязнений персо-
налом и оборудованием. Это можно сделать при помощи расчет-
ных методов.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
27. 27
6. ПРОЕКТИРОВАНИЕ
И МОНТАЖ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ,
ПРОТОКОЛ ЧИСТОТЫ
При проектировании особое внимание уделяется тщательному
анализу технологии производства, планировочным решениям, си-
стеме вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовке воды.
Создание чистого помещения – это поиск оптимального решения,
сочетающего выполнение требований стандартов и Правил GMP для
высокотехнологичного производства и стремления сократить капи-
тальные и эксплуатационные затраты. Окончательный вариант про-
екта появляется в результате творческого поиска и анализа множества
возможных решений. Это особенно важно при реконструкции произ-
водств, когда в стесненных условиях старых зданий приходится соз-
давать чистые помещения высоких классов. Проектирование ведется
в соответствии со стандартами ИСО по чистым помещениям:
1. ГОСТ ИСО 14644-1–2002 «Чистые помещения и связанные
с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чи-
стоты воздуха».
2. ГОСТ Р ИСО 14644-4–2002 «Чистые помещения и связан-
ные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирова-
ние, строительство и ввод в эксплуатацию».
3. ГОСТ Р ИСО 14644-5–2005 «Чистые помещения и связанные
с ними контролируемые среды. Часть 5. Эксплуатация».
4. ИСО 14644-7–2004 «Чистые помещения и связанные с ними
контролируемые среды. Часть 7. Специальные устройства
обеспечения чистоты».
5. Правилами GMP (ГОСТ Р 52249–2004 «Правила производ-
ства и контроля лекарственных средств» и другими норма-
тивными документами.
Необходимая монтажная документация разрабатывается исхо-
дя из конструктивных особенностей ограждающих конструкций.
Монтаж и подготовка к вводу в эксплуатацию ведется с соблюде-
нием требований «протоколов чистоты» на основе собственного и
зарубежного опыта.
Комплекс работ включает в себя:
• общестроительные работы по подготовке площадки и вы-
полнение отделочных работ;
• монтаж чистых помещений;
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
28. 28
• укладка антистатических полов для чистых помещений;
• монтаж системы вентиляции и кондиционирования воздуха,
в том числе изготовление воздуховодов;
• оборудование средствами автоматизации и диспетчерского
контроля системы кондиционирования и параметров техно-
логического процесса, обвязка оборудования;
• оснащение средствами сигнализации.
Решения, заложенные в проекте чистых помещений, могут
быть реализованы только в случае правильного выполнения мон-
тажа с учетом специфики чистых помещений. Чистое помещение
отличается от любого другого тем, что его назначением является
поддержание заданного, искусственно создаваемого уровня чисто-
ты, превышающего чистоту окружающей среды. Эта окружающая
среда: люди, материалы, оборудование, внешний воздух и пр. с не-
избежной закономерностью стремятся нарушить чистоту помеще-
ния. В полной мере эта закономерность относится и к этапу строи-
тельства. Чтобы преодолеть ее и надежно обеспечить уровень чи-
стоты, нужны специальные меры.
К монтажу чистых помещений предъявляются те же требования,
что и к выполнению других строительных работ. В то же время мон-
таж чистых помещений имеет свои четко выраженные особенности.
1. Во-первых, это жесткие условия к готовности площадки к
монтажу и завершению всех подготовительных работ.
2. Во-вторых, до начала монтажа должны быть разработаны:
• монтажная документация;
• технология монтажа;
• протокол чистоты.
3. В-третьих, в процессе монтажа и после его завершения про-
водится проверка качества монтажа. Особую роль игра-
ет технологическая дисциплина персонала, его способность
выполнять специфические требования при работе в чистых
помещениях.
Эти факторы определяют специфику строительства чистых по-
мещений.
6.1. Готовность площадки к монтажу
Важную роль при строительстве чистых помещений играет
подготовительный этап. После его завершения должно быть обе-
спечено:
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
29. 29
1. Наличие полного комплекта монтажной документации.
2. Организация удобного складирования элементов, из кото-
рых будут собираться чистые помещения.
3. Укомплектованность исправными инструментами и прибора-
ми, обеспечение их сохранности в период проведения работ.
4. Ознакомление бригады монтажников с проектной и мон-
тажной документацией, относящейся к их компетенции.
5. Организация системы допуска на объект для того, чтобы на
площадку могли пройти только монтажники и лица, имею-
щие право доступа.
6. Обеспечение монтажников комплектами одежды для каж-
дого этапа монтажа.
7. Завершение всех общестроительных и отделочных работ.
8. Завершение монтажа системы воздуховодов с испытаниями
на герметичность.
9. Достаточное освещение по временной схеме.
10. Отопление всего объекта.
11. Уборка помещений, в которых будет выполняться монтаж.
Особое внимание следует уделить уборке помещений. На весь
период монтажа должны быть назначены лица, ответственные за
уборку и разработаны инструкции по уборке. Бригада монтажни-
ков должна быть обучена основам техники чистых помещений.
Подготовительный этап может занять значительно больше
времени, чем этап монтажа. На подготовительном этапе на пло-
щадке работают строители, монтажники системы вентиляции и
кондиционирования, электрики, связисты, сантехники и предста-
вители других специальностей. Обычно эти работы выполняют-
ся различными специализированными организациями. Необходи-
мо четко координировать их работу и взаимодействие.
Нужно помнить, что к монтажу чистых помещений можно при-
ступать только после завершения всех подготовительных работ, не
забегая вперед и проверяя выполнение каждого вида работ. Ни одной
подготовительной работы нельзя оставлять «на потом» помня, что
это создаст опасность загрязнения. Многие работы носят скрытый
характер и исправлять ошибки в дальнейшем будет крайне сложно.
6.2. Монтажная документация
Наиболее ярко специфика чистых помещений проявляется при
их монтаже из панелей заводского изготовления. Здесь и далее рас-
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
30. 30
сматриваются чистые помещения, собираемые из таких панелей.
Их основу составляют «сэндвич панели» из листового металла, за-
полняемые внутри минеральным волокном или пенополиурета-
ном, и металлические потолочные конструкции. Принцип монта-
жа сохраняется и для других конструкций, а также для других ме-
тодов строительства чистых помещений, в том числе с использо-
ванием влажных процессов. Монтажная документация дает в си-
стематизированном виде полную информацию для монтажников:
что, из чего и где монтировать.
В состав монтажной документации входят:
1. План чистых помещений с нанесением всех конструктив-
ных элементов (стеновые панели, окна, двери, передаточ-
ные камеры, вытяжные шахты, монтажные проемы и пр.).
2. План потолков с нанесением встраиваемых кассет с указа-
нием типа потолка (легкий, панельный, кассетный), приточ-
ных и вытяжных воздухораспределителей, ламинарных зон,
светильников, пожарных извещателей.
3. Чертежи основных узлов крепления.
4. Полная спецификация всех конструктивных элементов.
5. Развертки по стенам всех помещений.
Развертка дает наглядную картину будущей стены с указанием
размеров панелей и других конструктивных элементов, розеток,
выключателей сигнализации положения дверей, дверных доводчи-
ков, датчиков перепада давления, переговорных устройств и пр.
Установка этих элементов должна быть предусмотрена еще на эта-
пе проектирования. На основании проекта завод-изготовитель пане-
лей предусматривает прокладку коммуникаций внутри панелей.
6.3. Технология монтажа
Технология определяет как и в какой последовательности ве-
сти монтаж. Начальным этапом работы является нанесение необ-
ходимой разметки.
В первую очередь производится разметка плана чистых поме-
щений на полу монтажной площадки в соответствии с проектом.
Разметка, после проверки соответствия проектной документации,
переносится на потолок с помощью лазерного уровня и цветной
шнурки (специального строительного приспособления для нане-
сения цветных линий). После этого на полу и потолке размечаются
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
31. 31
места креплений, установки закладных деталей и опорных балок
под стеновые панели чистых помещений. После завершения раз-
метки выполняется собственно монтаж чистых помещений. По-
рядок сборки чистых помещений из конструкций заводского из-
готовления примерно одинаков для различных технических реше-
ний.
По ранее выполненной разметке к полу крепится опорная бал-
ка, а к плите перекрытия – закладные детали для последующей
сборки чистого помещения. К закладным деталям крепятся шпиль-
ки (диаметр 6–8 мм в зависимости от конструкции потолка) стро-
го определенной длины, которая зависит от высоты чистых поме-
щений. К этим шпилькам крепится каркас потолка чистых поме-
щений. Каркас потолка собирается на полу из заранее подготов-
ленных элементов, которые крепятся между собой стандартными
соединительными деталями. Затем готовая конструкция каркаса
подвешивается на шпильки. После этого конструкция крепится по
углам и проверяется ее соосность с опорными балками при помо-
щи лазерного уровня и отвеса.
Когда потолочный каркас зафиксирован, выполняется крепле-
ние радиусного профиля и профилей, предназначенных для со-
пряжения потолка и стеновых панелей с капитальными стенами
здания. Одновременно к опорным балкам крепятся фиксирующие
элементы, которые будут препятствовать смещению стеновых па-
нелей с опорных балок. Тяжелые элементы, которые устанавлива-
ются в потолочный каркас (например, ламинарные зоны), могут
крепиться к плите перекрытия с помощью индивидуальных за-
кладных деталей и шпилек, чтобы не создавать дополнительной
нагрузки на каркас потолка чистого помещения.
После завершения этих работ можно приступить к монтажу сте-
новых потолочных панелей, воздухораспределителей и светильни-
ков (рис. 6).
Перед монтажом стеновых панелей выполняется необходимая
подготовка:
1. С помощью специального шаблона намечаются и сверлятся
отверстия под замковый ключ, которым панели будут стяги-
ваться между собой.
2. По периметру панели срезается защитная пленка, чтобы не
создавались препятствия при последующей герметизации
стыков панелей.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
32. 32
3. К панели крепится заземляющий провод для отвода стати-
ческого электричества (в дальнейшем панели соединяются
в единую электрическую цепь).
Рис. 6. Монтаж воздухораспределителей и светильников
Монтаж выполняется следующим образом. Панель заводится в ра-
диусный профиль и опускается на опорную балку с фиксирующим
элементом, провода заземления соединяются от панели к панели, меж-
ду собой панели стягиваются в замке при помощи ключа. После мон-
тажа стеновых панелей устанавливаются дверные коробки, окна, пере-
даточные камеры. Затем подготавливаются посадочные места под вен-
тиляционные решетки, сигнализацию, выключатели, розетки, датчики
перепада давления и другие устройства, которые размещаются в сте-
нах и в потолке. Параллельно может выполняться укладка электриче-
ских сетей и установка приборов в посадочные места.
Возможна облицовка капитальных стен и перегородок легкими
одинарными панелями из листового материала, монтируемыми к
стене по каркасу или при помощи закладных деталей.
Полы могут укладываться как до монтажа стеновых панелей, так
и после него. По мнению авторов, более удачной является укладка по-
лов после завершения монтажа чистых помещений. Это позволяет из-
бежать повреждения полов при выполнении монтажных работ. Перед
укладкой полов следует провести вакуумную уборку основания пола
(пылесосом). Категорически запрещается уборка веником. Крупный
мусор и оставшиеся элементы конструкций выносятся вручную.
В практике строительства чистых помещений широко приме-
няются как наливные, так и виниловые (линолеумные) покрытия
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
33. 33
для пола. Перед укладкой виниловых покрытий на подготовлен-
ное основание наносится слой праймера, который заливает микро-
трещины и является основой для нанесения клеевого состава. По
нему наклеивается медная фольга для отвода статического элек-
тричества (при необходимости). Затем выполняется укладка пола.
Сопряжение пола и стеновой панели может выполняться как под
прямым углом, так по радиусу.
6.4. Протокол чистоты
Согласно ГОСТ Р ИСО 14644-4–2002 монтаж чистых помещений
следует выполнять в соответствии с протоколом чистоты, чтобы обе-
спечить достижение заданного класса чистоты чистых помещений.
В период строительства нужно уделять особое внимание под-
держанию чистоты на строительной площадке, организации рабо-
ты и одежде персонала, распределению производства работ во вре-
мени. Работы, являющиеся более сильными источниками загрязне-
ний, нужно выполнять до «чистых» операций, имеющих более вы-
сокую чувствительность к загрязнениям. Во время монтажа следу-
ет систематически собирать и удалять загрязнения, образующиеся
при выполнении строительных работ.
Могут применяться различные специальные защитные меры,
например повышение давления в критических зонах, создание вре-
менных экранов и стен, использование «бросовых» фильтров в си-
стеме подготовки воздуха. После завершения монтажа до установ-
ки НЕРА-фильтров следует «продуть» систему вентиляции. Осо-
бое внимание следует обратить на очистку упаковки поступающе-
го оборудования и материалов.
Основная идея протокола чистоты состоит в том, что нельзя до-
биться высокого класса чистоты без соблюдения требований чи-
стоты при строительстве. «Грязно» построенное помещение
нельзя привести в надлежащий порядок. Загрязнения, привнесен-
ные, накопленные и неубранные при строительстве, нельзя полно-
стью удалить в построенном чистом помещении при его подготов-
ке к пуску. Во время эксплуатации будут происходить неожидан-
ные выбросы скрытых загрязнений. Объем и содержание протоко-
ла чистоты зависят от класса чистого помещения. Наглядно схема
чистого строительства может быть представлена в виде таблицы, в
которой весь процесс строительства разделен во времени на шесть
этапов (табл. 3.)
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
