1. Oleh:
dr. Indah Lisfi
Peserta PPDS Obsgyn
Referat Fetomaternal
Pembimbing :
Prof. Dr. Yusrawati, SpOG-KFM
PERUBAHAN GENETIK
& EPIGENETIK PADA
PREEKLAMPSIA
3. Epigenetik
Merupakan perubahan ekspresi gen tanpa perubahan
turun-temurun dalam urutan DNA .
Mencakup perubahan yang dapat dilakukan untuk
menghilangkan atau menambahkan molekul spesifik
DNA, yang memengaruhi cara gen diinterpretasikan oleh
sel nukleus.
Dapat terjadi de novo sebagai respons terhadap
pensinyalan seluler, faktor lingkungan, dan proses seluler
normal.
Dapat memiliki efek tinggi pada banyak proses organisme
dan seluler.
Metilasi DNA, modifikasi pascatranslasi histone, dan RNA
kecil dianggap sebagai sinyal epigenetik. Metilasi DNA
dapat memediasi beberapa dampak paparan intrauterin,
seperti hipertensi ibu.
4. Salah satu mekanisme hipoksia
gestasional.
EPIGENETIK
Memungkinkan respons adaptif
untuk mengubah lingkungan
plasenta pada PE.
Berperan dalam semua aspek fungsi
seluler replikasi, perbaikan kerusakan
progresi sel, transkripsi, metabolisme,
migrasi, dan kelangsungan hidup.
Ashraf et al (2022)
Proses epigenetik memainkan peran penting dalam
ekspresi gen selama perkembangan dan fungsi plasenta.
Mekanisme epigenetik terlibat dalam regulasi ekspresi gen
selama perkembangan dan dalam jaringan yang
berdiferensiasi metilasi DNA, biogenesis, dan aksi RNA
nonkode seperti microRNAs (miRNAs) dan modifikasi
histone.
5. Patogenesis Preeklamsia
& IUGR
● Preeklampsia terjadi pada usia kehamilan ≥ 20 minggu
dengan tekanan darah ≥ 140/90 mmHg dan protein urin ≥
300 mg/24 jam atau > +1 dipstick.
● Preeklampsia melibatkan disregulasi ekspresi gen dan
protein dalam jalur biologis utama yang mengendalikan
angiogenesis. Disregulasi ini didasari Metilasi CpG yang
berubah.
● Sitokin inflamasi, makanan, faktor genetik, invasi sel
trofoblas yang buruk, disfungsi endotel, stres oksidatif,
dan ketidakseimbangan antara faktor antiangiogenik dan
proangiogenik berhubungan dengan Preeklampsia
(PE).
6. Pada awal kehamilan, sel
sitotrofoblas menginvasi
arteri spiralis uterus
Lapisan endothelial arteri
spiralis diganti dengan cara
merusak jaringan elastis medial,
muskular, neural
Sebelum trimester kedua
berakhir, arteri spiralis dilapisi
seluruhnya oleh sitotrofoblas
Proses remodelling arteri spiralis menghasilkan
pembentukan sistema arterioral
Suplai volume darah signifikan untuk
kebutuhan pertumbuhan janin
Preeklampsia
Invasi arteri spiralis hanya terbatas pada desidua
proximal, 30%-50% arteri spiralis luput dari
proses remodeling trofoblas endovaskuler
Segmen myometrium arteri spiralis masih intak
dan tidak terdilatasi. Rerata arteri spiralis ibu
dengan preeklampsia 1,5x lebih kecil dibanding
diameter arteri normal.
Kegagalan dalam proses remodeling vaskuler
menghambart respon adekuat terhadap
kebutuhan suplai darah janin.
7. ● Tekanan darah ≥ 160/110 mmHg
● Proteinuria ≥ 5 gr/24 jam atau +3 dipstik
● Oliguria (< 500 ml dalam 24 jam)
● Nyeri epigastrium
● Gangguan visus dan serebral (penurunan tingkat kesadaran, nyeri
kepala, skotoma dan pandangan kabur)
● Edema paru dan sianosis
● Trombositopenia berat (<100.000 sel/mm3)
PREEKLAMPSIA
BERAT
9. EPIDEMIOLOGI
PREEKLAMPSIA
128.273/year
Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran
1 dari 25 kehamilan di Amerika Serikat (Center
for Disease Control and Prevention).
Kejadian preeklampsia tertinggi di antara lima
RSUD di DIY pada tahun 2017 berada di RSUD
Panembahan Senopati yaitu sebesar 16,8%
10. Chronic hypertension
History of preeclampsia
FAKTOR RESIKO PREEKLAMPSIA
Age > 35 years
Obesity
Multiple pregnancy
IVF
(Mayo Clinic, 2020)
11. Salah satu
penyebab PE
adalah metilasi
DNA abnormal
selama
plasentasi.
Gen HSD11B2
mengkode 11β hidroksil
steroid dehidrogenase
Tipe 2 (11β-HSD2) yang
berperan penting
dalam hipertensi. 11β-
HSD2 memiliki peran
penting dalam
pengaturan tekanan
darah dengan
mencegah aktivasi
reseptor
mineralokortikoid di
jaringan seperti testis
dan plasenta
Aktivasi reseptor
adenosin A2B
(ADORA2B) telah
terlibat dalam PE
yang memiliki dua
CpG yang tingkat
metilasinya juga
signifikan
berkorelasi dengan
polutan atmosfer.
METILASI DNA & PREEKLAMPSIA
Pada plasenta PE,
perubahan model
metilasi DNA
global terkait
dengan maternal
tekanan darah.
Terjadi metilasi
DNA gen RUNX3,
LINE-1, dan
HSD11B2.
12. PERUBAHAN METILASI PADA PE
Singkatan : ADORA2B, aktivasi reseptor adenosin A2B; AGT, angiotensinogen; CALCA, peptida terkait gen Kalsitonin;
DDAH1, Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase 1; ERVW-1, Retrovirus Endogen Grup W Anggota 1; HSD11B2,
Hidroksisteroid 11-Beta Dehidrogenase 2; IGF-1, faktor pertumbuhan seperti insulin 1; GARIS-1, elemen-1 diselingi
panjang; MMP-9, Matriks metalloproteinase-9; PE, preeklampsia; RUNX3, Faktor Transkripsi Terkait Runt 3; SPESP1,
protein segmen ekuator sperma 1; TBXAS1, tromboksan A sintase 1; VHL, Von Hippel Lindau
13. Modifikasi Histon pada PE
Jenis lain dari modifikasi epigenetik asetilasi histone,
khususnya histone H3 berkorelasi dengan peningkatan
aktivasi transkripsi gen terkait.
Berbagai penyakit, seperti PE atau iskemia plasenta,
terkait dengan perubahan asetilasi histone.
Terdapat penelitian yang menunjukkan bahwa efek
hipoksia akut pada modifikasi epigenetik global, terutama
modifikasi histone pada sel trofoblas plasenta BeWo in
vitro dan iskemia kronis pada modifikasi histone pada
plasenta hewan pengerat in vivo.
Ekspresi kima (enzim penghasil angiotensin II) terdeteksi
pada endotel pembuluh darah ibu dan meningkat pada
PE.
Pada sel endotel vaskular pada PE, kima meningkatkan
produksi angiotensin II melalui perubahan modifikasi
histon. Penghambatan histone deacetylase meningkatkan
generasi angiotensin II dan mempromosikan aktivasi
chymas.
14. miRNAs pada PE
Gangguan kehamilan seperti PE
dapat terjadi dengan ekspresi
miRNAs yang tidak normal
Renovasi arteri spiralis dan defisiensi
invasi trofoblas pada PE menyebabkan
hipoksia plasenta
miRNA memiliki dampak yang
diperlukan dalam pengaturan
perkembangan plasenta
15. Singkatan: 25-OH-VD, 25-hidroksi vitamin D; AKT, protein kinase B; ET-1, endotelin-1; miRNA, RNA mikro; MMP, matriks
metaloproteinase; PE, preeklamsia ; PI3K, fosfatidilinositol 3-kinase; RND3, keluarga Rho GTPase 3; SMAD4, Anggota Keluarga
SMAD 4
Disregulasi miRNA pada miRNA PE
16. miRNA: Angiogenesis Plasenta Klinis
Studi klinis dan eksperimental menunjukkan peran penting
angiogenesis plasenta selama kehamilan memastikan
aliran darah yang memadai dari plasenta ke janin dan
menyediakan substrat untuk perkembangan janin.
Sehingga, gangguan apapun pada angiogenesis plasenta
berkontribusi pada gangguan pertumbuhan janin yang
mengakibatkan BBLR dapat berkontribusi pada peningkatan
risiko CV.
Banyak miRNA yang terlibat dalam angiogenesis yang
menargetkan faktor pro-angiogenik tidak diatur dalam PE.
Terdapat penelitian bahwa miR-144 dan miR-29a
diekspresikan secara berlebihan pada PE.
Studi oleh peneliti melaporkan bahwa miR-16 dan miR-144
meningkat pada wanita dengan PE.
Ekspresi berlebih miR-16 dalam sel punca mesenkim
turunan desidua (dMSCs) mengurangi viabilitas dan aktivitas
proliferasi. Transfeksi dMSC dengan anti-miRNA-16
menunjukkan peningkatan viabilitas.
17. miRNA yang diekspresikan diferensial selama PE, yang memainkan peran utama
dalam angiogenesis plasenta
18. miRNA: sistem renin-angiotensin plasenta
Penelitian melaporkan sensitivitas terhadap ANG II
meningkat pada PE meskipun tidak ada peningkatan
tambahan pada ANG II yang bersirkulasi.
Jalur yang dimediasi kekebalan yang melibatkan
peningkatan produksi antibodi agnostik spesifik AT1R, AT1-
AA adalah pelakunya.
Pemberian AT1-AA eksogen dari wanita hamil pada hewan
pengerat hamil menyebabkan hipertensi, proteinuria,
kelainan plasenta, dan endoteliosis glomerulus berimplikasi
pentingnya dalam patofisiologi penyakit.
AT1-AAs menginduksi apoptosis pada plasenta tikus hamil,
eksplan plasenta vili manusia dan sel trofoblas.
Pada wanita dengan PE, peningkatan kadar AT1-AAs juga
berhubungan dengan peningkatan sFlt-1 dan penurunan
VEGF.
AT1-AA terkait dengan peningkatan produksi IL-6, endotelin,
dan stimulasi stres oksidatif plasenta.
19. miRNA yang diekspresikan diferensial selama PE, yang memainkan peran utama
dalam angiogenesis plasenta
20. miRNAs: produksi NO plasenta
NO adalah produk biologis yang disintesis dari L-arginin
oleh NOS.
NO adalah pengatur utama resistensi vaskular dan
perubahan hemodinamik selama kehamilan normal
dan PE.
Pada kehamilan normal terjadi peningkatan NO dan
NOS.
Terdapat penelitian bahwa tingkat sirkulasi NO,
aktivitas NOS plasenta dan nitrat dan nitrit secara
signifikan lebih rendah pada PE.
Wanita dengan PE menunjukkan peningkatan miR-221
dan miR-222, tetapi menunjukkan penurunan produksi
NO.
Level plasenta miRNA-155 juga meningkat pada PE,
miRNA-155 diindikasikan berkontribusi pada regulasi
eNOS.
22. miRNAs: Pengaturan Fungsi Trofoblas
Salah satu penyebab utama IUGR pada PE adalah invasi
trofoblas yang tidak adekuat dan remodeling arteri
spiralis.
Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa miR-195, miR-
376c atau miR-378a-5p mendorong proliferasi dan
invasi pada sel trofoblas dan eksplan plasenta dengan
menargetkan komponen jalur TGF-β yang mencakup
reseptor Activin tipe II (ActRIIA), reseptor aktivin- seperti
kinase 5 (ALK5) dan Nodal.
MiR-195 dan miR-376 diatur ke bawah pada wanita
dengan PE.
Overekspresi miR-376c dalam sel HTR8/SVneo
mendorong proliferasi, migrasi dan invasi sel trofoblas
dengan menekan jalur ALK5, Nodal dan TGF-β.
Penekanan miRNA ini mungkin merupakan salah satu
mekanisme yang berkontribusi terhadap pengurangan
proliferasi dan invasi arteri spiralis pada PE.
23. miRNA yang diekspresikan diferensial selama PE, yang memainkan peran utama
dalam regulasi fungsi trofoblas
24. KESIMPULAN
Perubahan epigenetik memainkan peran penting dalam
perkembangan dan perkembangan penyakit PE.
Proses pengaturan epigenetik seperti modifikasi histone,
mikroRNA dan metilasi DNA memainkan peran penting
dalam perkembangan plasenta termasuk kontribusi pada
pengaturan invasi trofoblas dan remodeling arteri spiralis.
Proses epigenetik yang mengarah pada perubahan ekspresi
gen plasenta pada PE memediasi efek hilir yang
berkontribusi pada perkembangan disfungsi plasenta,
mediator penting dalam permulaan PE, gangguan
pertumbuhan janin, dan IUGR.
Secara umum, terdapat hubungan genetik dan epigenetik
pada preeklamsia, yaitu metilasi DNA dalam preeeklamsia,
modifikasi Histon pada preeklamsia, dan miRNAs pada PE,
yang mencakup angiogenesis plasenta klinis, sistem renin-
angiotensis plasenta, produksi NO plasenta, serta
pengaturan fungsi trofoblas.
