Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Ovulasyon induksiyonu ajanlarinin_secimi

5,607 views

Published on

  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Ovulasyon induksiyonu ajanlarinin_secimi

  1. 1. OVÜLASYON İNDÜKSİYONUNDA KULLANILAN İLAÇLARIN SEÇİMİ Doç. Dr. Muammer DOĞAN
  2. 2. OI-Amaç
  3. 3. <5 mm 10 mm 20 mm Recruitment Dominance FSH dependent Acquiring LH receptors Stimulating E2 Lowering FSH threshold Highly responsive to FSH & LH
  4. 4. <ul><li>-Antiöstrojenler ( CC,TMX) </li></ul><ul><li>-CC + dexamethazone </li></ul><ul><li>-İnsülin Sensitize Eden Ajanlar (Metformin vb) </li></ul><ul><li>-Aromataz İnhibitörleri (Letrozol,anastrazol) </li></ul><ul><li>-Gonadotropinler </li></ul><ul><ul><ul><li>( hMG,HP-hMG,HP-FSH,r-FSH,r-LH) </li></ul></ul></ul>
  5. 5. Antiöstrojenler <ul><li>Son 40 yıldır anovülasyonun ilk tedavi tercihidir. </li></ul><ul><li>N onsteroidal triphenylethylene derive sidir. </li></ul><ul><li>Ö strogen ik ve anti-östojenik özelliği vardır. (SERM benzeri) </li></ul><ul><li>İki farklı stereoizomerin rasemik karışımıdır. ( enclomiphene ve zuclomiphene ) </li></ul><ul><li>E nclomiphene daha potent anti-östrojenik isomer ve primer ovülasyon uyarıcı etkiden sorumludur. </li></ul>
  6. 6. CC <ul><li>Fekundite % 15 </li></ul><ul><li>Ovulasyon % 60-90 </li></ul><ul><li>Gebelik % 10-40 (End. ve Cx mukusa periferik antiöst.etki) </li></ul><ul><li>İkiz gebelik % 5-7 </li></ul><ul><li>Üçüz gebelik % 0.3 </li></ul><ul><li>OHSS % <1 </li></ul><ul><li>Holzer H,2006. </li></ul>
  7. 7. Antiöstrojenler <ul><li>Hipotalamustaki E reseptörlerine bağlanarak gonadotropin salgılanmasını uyarırlar. Normal feedback mekanizması etkilenir ve gonadotropinler artınca overlerden daha fazla follikül uyarımı olur. </li></ul>
  8. 8. CC
  9. 9. CC-YanEtki
  10. 10. CC / Plasebo (4 RCT) (Oligo-amenore/PCOS) <ul><li>CC tüm dozlarında </li></ul><ul><li>siklus başına PR </li></ul><ul><li>(OR 3.41, 95% CI 4.23 - 9.48) ve ovulasyon oranları </li></ul><ul><li>(OR 4.6, 95% CI 2.84 - 7.45) artar . Hughes E,2000. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1a] </li></ul>
  11. 11. TMX / CC <ul><li>PR TMX % 22 CC % 15 </li></ul><ul><li>( RR 1.45, 95% CI 0.58 - 3.63) </li></ul><ul><li>O vula syon TMX % 44 CC % 45% Boostanfar R,2001. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1b] </li></ul>
  12. 12. TMX & CC Kombine (1RCT) <ul><li>Siklus başına PR artmaz. </li></ul><ul><li>(% 8.6 Kombine, % 4.8 CC) </li></ul><ul><li> (RR 1.80, 95% CI 0.20-16.21). </li></ul><ul><li>Suginami H,1993. </li></ul><ul><li> [Evidence level 1b] </li></ul>
  13. 13. <ul><li>Ovulasyon çoğunlukla 50-100 mg dozda </li></ul><ul><li>Taymor ML,1990;The ESHRE Capri Workshop,1997. </li></ul><ul><li>Max doz 250 mg. </li></ul><ul><li>USG takibi veya P4 ölçümü tedavi başarısını etkilememektedir. </li></ul><ul><li>150 mg dozda ovulasyon olmaması CC rezistansı. Vandermolen DT,2001. </li></ul><ul><li>Tedavi başarısızlığı ile artmış BMI arasında anlamlı ilişki vardır. BMI >27.2 kg/m2 </li></ul><ul><li>Milsom SR,2002. </li></ul><ul><li>[Evidence level 2b] </li></ul>
  14. 14. <ul><li>Obez ve infertil kadınların kilo vermesi tüm OI modalitelerinde ovulasyon ve gebelik olasılığını arttırabilir. Clark AM,1998. [Evidence level 2b] </li></ul><ul><li>Maksimum 6 siklus -British National Formulary </li></ul><ul><li>CC tedavisinde kümülatif PR 6. siklustan sonra 12 siklusa kadar artış gösterebilmektedir. [Evidence level 2b] </li></ul><ul><li>12 siklustan fazla kullanım artmış over Ca riski. (RR 11.1, 95% CI 1.5 - 82.3). Rossing MA,2002 </li></ul><ul><li> [Evidence level 3] </li></ul>
  15. 15. CC - Özet <ul><li>WHO Grup II ’ de (h i potalami k-hipofizer disfonksiyon, Ör;PCOS) ovulasyon indüksiyonu için 6-12 ay CC (veya TMX) ilk tedavi seçeneğidir. Grade A </li></ul><ul><li>Çoğul gebelik olasılığı hastaya anlatılmalıdır. </li></ul><ul><li>Grade B </li></ul><ul><li>En azından ilk siklusta USG ile monitorizasyon yapılmalıdır. Böylece çoğul gebeliğe yol açmayacak minimal doz saptanabilir. GPP </li></ul>
  16. 16. CC V CC+Dexamethazone <ul><li>Over fonksiyonlarını, östrojenin hipofiz üzerindeki etkisini direkt suprese ederek veya serum growth hormon ve IGF düzeylerini indirekt arttırarak düzeltir. </li></ul><ul><li>CC-rezistan, DHEA-S normal PCOS olguları; </li></ul><ul><li>(CC 2X1 D3-7) V (Dex. 2mg D3-12) </li></ul><ul><li>Kombine grupta </li></ul><ul><li>Ovülasyon oranı ↑ (%15 V %75 P<0.001) </li></ul><ul><li>PR ↑ (%5 V %40 P<0.05) ElnasharA,2006 . </li></ul><ul><li>. </li></ul>
  17. 17. TMX <ul><li>Nonsteroidal SERM </li></ul><ul><li>CC’ den farklı olarak endometrial E reseptörlerine agonistik etkilidir. </li></ul><ul><li>Ovulasyon oranı (95% CI interval 0.51–1.11) ve gebelik oranları (95% CI 0.58–1.91). </li></ul><ul><li>açısından CC ile farklılık yoktur. Steiner AZ,2005 </li></ul><ul><li>Teorik olarak var gibi görünse de, TMX’ in CC’ e üstün anlamlı yararlı etkisi meta analizlerde gösterilememiştir. </li></ul>
  18. 18. Metformin <ul><li>Tip II DM tedavisinde kullanılan oral biguanide insülin sensitize eden ajan. </li></ul><ul><li>CC-rezistan PCOS olgular ve BMI > 25 kg/m2 plaseboya göre tek ajan metformin kullanımı klinik gebelik oranlarını arttırmazken, </li></ul><ul><li>Sadece CC yerine metformin ve CC’ ın birlikte kullanımı klinik gebelik oranlarını arttırmaktadır. </li></ul><ul><li>(OR 4.88; 95% CI 2.46 - 9.67). </li></ul>
  19. 19. Metformin-Klinik Kullanım <ul><li>Birinci basamak tedavi 4-6 ay süre ile </li></ul><ul><li>1500-2550 mg/gün </li></ul><ul><li>Beraberinde diet ve egzersiz </li></ul><ul><li>Klomifene dirençli olgular </li></ul><ul><li>CC den 1-2 ay önce başlanır </li></ul><ul><li>Son çalışmalarda daha kısa sürede de etkin olduğu gösterilmiştir </li></ul><ul><li>CC en düşük dozu ile ilave edilir. </li></ul><ul><li>Gonadotropinler ile kombine kullanım </li></ul>
  20. 20. Metformin <ul><li>Plaseboya göre tek ajan metformin kullanımı ovulasyonu indüklemektedir. </li></ul><ul><li>(OR 3.88; 95% CI 2.25 - 6.69). </li></ul><ul><li>Sadece CC kullanımına göre, metforminin CC ile birlikte kullanımının, ovulasyonun indüklenmesinde de etkin olduğu bulunmuştur. </li></ul><ul><li>(OR 4.41; 95% CI 2.37 - 8.22). </li></ul>
  21. 21. Metformin <ul><li>Bulantı, kusma GI rahatsızlık gibi önemli yan etkileri görülebilir. Lord JM,2003. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1a] </li></ul><ul><li>Yaşam tarzının iyileştirilmesinde adjuvan ajan olarak kullanılabilir. </li></ul><ul><li>CC-rezistans PCOS olgularında IVF tedavisi sırasında kullanımı, klinik gebelik oranlarını anlamlı olarak arttırmaktadır. Harborne L,2003. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1b–2b] </li></ul>
  22. 22. Metformin-Özet <ul><li>- Anovulat uar, CC’ a yanıt vermeyen ve BMI> 25 olan PCOS olgularında, CC’ e ovülasyon ve gebelik oranlarını arttığı için metformin eklenmelidir. Grade A </li></ul><ul><li>- Yan etkiler konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. GPP </li></ul>
  23. 23. AI-Etki Mekanizması <ul><li>Aromatizasyonun inhibisyonu </li></ul><ul><li>E yapımında azalma </li></ul><ul><li>FSH sekresyonunda artış ile follikül uyarımı Ayrıca E’ lere çevrilecek androjenlerin overde birikiminin folliküllerin FSH’ ya sensitivitesini arttırması Al-Fadhli R,2006; Jee BC,2006 </li></ul>
  24. 25. Al <ul><li>E res. azaltmazlar, endometriuma olumsuz etkileri yoktur. (CC’ den farklı) </li></ul><ul><li>Yarı ömürleri daha azdır (Letrozol 45 saat) </li></ul><ul><li>(CC 5-7 gün/ uzun süreli E reseptör azalması) </li></ul>
  25. 26. AI-Letrozol <ul><li>En yaygın kullanılan AI </li></ul><ul><li>CC ile karşılaştırıldığında; </li></ul><ul><li>daha kalın endometrium ve daha yüksek gebelik oranları (letrozole %16.7, CC %5.6) </li></ul><ul><li>Holzer H,2006 </li></ul><ul><li>Gebelik oranları 5 mg günlük dozda 2,5 mg’ a göre çoğul gebelik oranları artmaksızın daha fazla (%26.3 V %5.9 P<0.05). Al-Fadhli R,2006 </li></ul>
  26. 27. AI-Anastrazol <ul><li>Anastrozol (1mg-n=18) V Letrozol(2.5mg-n=22) </li></ul><ul><li>CC rezistans PCOS olguları (D 3-7) </li></ul><ul><li>End. Kalınlık 6.5mm V 8.2mm </li></ul><ul><li>Ovulasyon oranı % 60 V % 84.4 </li></ul><ul><li>Gebelik oranı % 9.7 V % 18.8 </li></ul><ul><li>Ortalama leading follikül sayısı benzer (1.7) </li></ul><ul><li>Çoğul gebelik yok </li></ul><ul><li>İdeal Anastrozol dozu hala belli değildir, 1mg günlük doz muhtemelen çok az gelmektedir. </li></ul><ul><li>Al-Omari WR,2004 </li></ul>
  27. 28. AI+Gnd <ul><li>Letrozol ile kombine gnd. sikluslarında ovulasyonu sağlayan gonadotropin dozu, gebelik oranları değişmeksizin sadece Gnd. kullanılan sikluslardan daha az bulunmuştur. </li></ul><ul><li> Jee BC,2006 </li></ul><ul><li>Letrozolun gnd. derecesinde etkin olduğu da savunulmaya başlanmıştır. Elnashar A,2006 </li></ul>
  28. 29. AI-Özet <ul><li>OI’ nda CC’ nin yerini alma yolundadırlar. </li></ul><ul><li>Letrozol optimal dozu 5mg-5 gün </li></ul><ul><li>CC’ e göre daha kalın endometrium, daha iyi gebelik oranları bildirilmektedir. </li></ul><ul><li>Gonadotropinler kadar etkin ve daha ucuzdurlar. Kafy S, Tulandi T;2007 </li></ul>
  29. 30. AI-Özet <ul><li>CC ve letrozol tedavisi sonrası konjenital malformasyon oranları benzerdir. </li></ul><ul><li>Letrozol’ un gonadotropinlerle kombine kullanımı, gebelik oranlarını etkilemeden, gonadotropin gereksinimini azaltmaktadır. </li></ul><ul><li> Kafy S, Tulandi T;2007 </li></ul>
  30. 31. <ul><li>CC’ den farklı olarak direkt overlere etki ederler. </li></ul><ul><ul><ul><li>hMG </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>HP-hMG </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>HP-FSH </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>r-FSH </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>r-LH </li></ul></ul></ul>Gonadotropin ler
  31. 32. Gonadotropinler <ul><li>WHO Grup I olgu grubunda FSH ve LH içeren hMG preparatlarının, sadece FSH içerenlere göre ovulasyonu sağlamada daha efektif olduğu bildirilmiştir. Shoham Z,1991. </li></ul><ul><li>[Evidence level 2a] </li></ul><ul><li>CC yanıt vermeyen PCOS olgularında ovulasyon indüksiyonu için gonadotropinler kullanılmalıdır. Nugent D,2000. </li></ul>
  32. 33. Gonadotropin Kullanımı Gün 7 14 21 28 hCG 150 IU 112.5 IU 75 IU hCG Foll.  10 mm 75 IU 112.5 IU 150 IU 6 12 75 IU hCG Foll.  14 mm ½ 75 IU 75 IU 112.5 IU 150 IU Kronik düşük do z step up Step down Sequential
  33. 34. HP-hMG V rFSH <ul><li>CC-rezistan WHO Grup II olgular </li></ul><ul><li>Düşük doz step-up proto k ol </li></ul><ul><li>Ovulasyon oranı % 85.7 V % 85.5 </li></ul><ul><li>Tek canlı doğum oranı benzer </li></ul><ul><li>OHSS riski nedenli iptal % 2.2 V % 9.8 </li></ul><ul><li>HP-hMG grubunda (LH aktivitesi) folliküler gelişimde daha az intermediate follikül gelişimi 1.0 V 1.9 </li></ul><ul><li>Platteau P,2006. </li></ul>
  34. 35. hMG V u-FSH (14 RCT) <ul><li>PR /siklus (OR 0.89; 95% CI 0.53 -1. 49) , </li></ul><ul><li>Çoğul gebelik oranı </li></ul><ul><li> (OR 0.62; 95% CI 0.11 - 3.58), </li></ul><ul><li>Abortus oranı (OR 0.85; 95% CI 0.24 - 2.95), Ovulasyon oranı/siklus </li></ul><ul><li> (OR 0.75; 95% CI 0.52 -1 .07) </li></ul><ul><li>OHSS/siklus (OR 0.85; 95% CI 0.40 - 1.81) açısından anlamlı farklılık yoktur. Nugent D,2000. [Evidence level 1a] </li></ul>
  35. 36. <ul><li>Aynı parametreler açısından gonadotropinlerin; </li></ul><ul><li>s.c, İM kullanımı, </li></ul><ul><li>Günlük ve gün aşırı kullanımı, </li></ul><ul><li>step-up ve standart rejim olarak kullanımı arasında da anlamlı farklılık yoktur. Nugent D,2000. [Evidence level 1a] </li></ul>
  36. 38. rFSH V u-FSH (4RCT) <ul><li>CC- rezistans PCOS olgularında; </li></ul><ul><li>PR (OR 0.95; 95% CI 0.64 -1 .41), </li></ul><ul><li>Abortus oranı (OR 1.26; 95% CI 0.59 - 2.70) Çoğul gebelik oranı (OR 0.44; 95% CI 0.16 - 1.21) </li></ul><ul><li>Ovulasyon oranı (OR 1.19; 95% CI 0.78 - </li></ul><ul><li>1.80) açısından anlamlı farklılık yoktur; Bayram N,2001. [Evidence level 1a] </li></ul>
  37. 39. rFSH-Protokol <ul><li>Aynı parametreler açısından FSH’ nın kr. düşük doz veya konvansiyonel rejim olarak kullanımı sonrasında da anlamlı farklılık gösterilememiştir. Bayram N,2001. </li></ul>
  38. 40. Gonadotropinler-Özet <ul><li>WHO Grup II ovulasyon bozukluklarında (CC-TMX rezistan PCOS olguları) tedavi gonadotropinlerle yapılmalıdır. Gebelik elde edilmesinde; hMG, u-FSH, ve rFSH benzer derecede etkindirler. Karar vermede maliyet göz önünde bulundurulmalıdır. </li></ul><ul><li>Grade A </li></ul>
  39. 41. Gnd/GnRH-a (3RCT) <ul><li>Gonadotropin tedavisi öncesi GnRH-a kullanımı, yalnız gonadotropin kullanımı ile IUI sikluslarında karşılaştırıldığında; gebelik (OR 1.50; 95% CI 0.72 - 3.12) , ovulasyon (RR 0.22; 95% CI 0.06-0.78) ve OHSS (OR 1.40; 95% CI 0.50 - 3.92) oranlarında farklılık saptanmamıştır. Hughes E,2000. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1a] </li></ul>
  40. 42. Gnd/GnRH-a <ul><li>GnRH-a, gonadotropin tedavisi sırasında birlikte kullanılırsa; OHSS riski anlamlı olarak artmaktadır. (OR 3.15; 95% CI 1.48 - 6.70) Abortus ve çoğul gebelik konusunda yeterli bilgi yoktur. </li></ul><ul><li>[Evidence level 1a] </li></ul>
  41. 43. Gnd/GnRH-a-Özet <ul><li>Gonadotropin kullanılan PCOS olgularında, GnRH-a’ nin tedavide birlikte kullanımı, gebelik oranlarını arttırmaksızın OHSS oranını arttırdığından önerilmez. Grade A </li></ul>
  42. 44. Gnd/GnRH-nt <ul><li>Gebelik oranlarında artış bildiren çalışmalar bildirilse de ; Antoine 2004, Gomez-Palomares JL2005 </li></ul><ul><li>Klinik gebelik oranları, endometrial kalınlık, follikül çapı, pik E2 düzeyi, mid-luteal P4 ve total gonadotropin dozu açısından istatiksel farklılık saptanmamıştır. Williams RS, 2004 </li></ul><ul><li>IUI zamanının ayarlanması, LH pikinin önlenmesi sonuçlar olumsuz etkilenmeden yapılabilirse de rutine girmemiştir. </li></ul>
  43. 45. OI-Monitorizasyon <ul><li>USG OI’ na folliküler yanıtın saptanmasında güvenli, etkin bir yöntemdir. Özellikle PCOS olgularındaki çoğul gebeliğin azaltılmasında E monitorizasyonuna tercih edilebilir. </li></ul><ul><li>[Evidence level 2b] </li></ul><ul><li>USG’ nin hCG zamanı fazla sayıda immatür follikül varlığını göstermesi OHSS gelişimini belirlemede çok değerlidir. [Evidence level 3] </li></ul><ul><li>l </li></ul>
  44. 46. OI-Monitorizasyon <ul><li>OI sırasında yapılan USG , siklus kararlarının % 88’ ini tek başına belirleyebilir. </li></ul><ul><li>[Evidence level 3] </li></ul><ul><li>E monitorizasyonu USG bilgisine ek bir katkı sağlamaz. [Evidence level 2b] </li></ul>
  45. 47. OI Monitorizasyon-Özet <ul><li>USG monitorizasyonu, gonadotropin tedavisi sırasındaki follikül sayı ve büyüklüğünü göstererek, çoğul gebelik ve OHSS riskini azaltır. </li></ul><ul><li>Grade C </li></ul>

×