Osteoporosi e ter antiandrogenica

1. L’osteoporosi indotta da terapia androgeno -
soppressiva nel carcinoma prostatico
Giancarlo Comeri

2. Effetti collaterali della ADT
• A breve termine
– Vampate di calore
– Riduzione della libido
– Impotenza
• A lungo termine
– Riduzione della massa muscolare
– Riduzione della densità minerale ossea (BMD)
– OSTEOPOROSI E FRATTURE OSSEE
– Anemia

3. Osteoporosi - definizioni
• Osteoporosi conclamata: presenza di fratture e BMD
inferiore a -2,5 Deviazioni Standard (SD) rispetto al
valore medio del picco di massa ossea di donne giovani e
sane (T-Score)
• Osteoporosi: BMD inferiore a -2,5 SD
• Osteopenia: BMD compreso fra -1 SD e -2,5 SD
• Normalità: BMD superiore a -1 SD

4. Prevalenza dell’osteoporosi
• USA (popolazione bianca)
– 16 % nelle femmine
– 5 % nei maschi
– Almeno 1 frattura vertebrale osteoporotica nel
corso della vita

5. Osteoporosi nel maschio: epidemiologia
• Rischio cumulativo di frattura del femore dopo i 50 anni:
– USA 6% /17,5% F) Nelton, 1982
– Canada 2,4% (9% F) Martin, 1981
• Prevalenza fratture femorali sopra i 65 anni (USA): da 4
a 5/1000 (F da 8 a 19/1000) – Bacon, 1989
• Mortalità (USA) associata a frattura femorale (> 75 aa):
30 % (9 % F) – Myers, 1991
• Riduzione densità minerale ossea (BMD): dal 5% al 10%
per decade – Davis, 1991; Orwoll, 1990

6. Osteoporosi e rischio di fratture
• Nel maschio il rischio di fratture sembra sussistere con
BMD più elevata di quanto dimostrato nella donna
• Relazione fra massa ossea totale e rischio di frattura non
è ancora stato studiato nel maschio
• Il rischio di frattura correlato a caduta è meno evidente
nel maschio che nella femmina

7. Rischio di fratture nei pazienti in ADT rispetto alla
popolazione generale
• Incidenza fratture in maschi normali sopra i 70 anni:
1/100
• Incidenza fratture in maschi in ADT (stessa età):
9/181 (Oefelein, 2001)
• Rischio circa 5 volte maggiore

8. Osteoporosi e metastasi
• Fattori chemiotattici liberati fisiologicamente dai processi
di rimodellamento (accentuati nell’osteoporosi) sembrano
favorire l’attecchimento delle cellule neoplastiche da Ca
mammario

9. Cause di osteoporosi nel maschio
• Età
• Fattori genetici
• Ipogonadismo
• Riduzione androgeni (età correlata)
• Riduzione estrogeni (età correlata)
• Assenza di attività aromatasica
• Alterazione recettori estrogeni
• Calo peso corporeo
• Fumo
• Idiopatica
• Malattie sistemiche
• Farmaci
• Stile di vita
• Immobilizzazione
• Terapia androgeno soppressiva per Ca prostata

10. Fratture osteoporotiche da ADT: segnalazioni in
letteratura
• Stephan, 1989: 1 frattura osteoporotica postorchiectomia
• Townsend, 1997: 11 fratture osteoporotiche su 224
pazienti sottoposti a ADT (4,9%)
• Daniell, 1997: 8 fratture osteoporotiche su 49 pazienti
con orchiectomia da più di 5 anni (16,2%)
• Oefelein, 2001: su 181 pazienti in ADT
– 4% fratture osteoporotiche dopo 5 anni
– 20% fratture osteoporotiche dopo 10 anni

11. Fratture osteoporotiche da ADT
• Incidenza attesa in USA: 2000 casi/anno
di cui il 25 % in pazienti con deprivazione
androgenica
Pavlovich e Pitts, 1996

12. Fattori di rischio associati a fratture scheletriche da
ADT (analisi multivariata)
• Mesi di soppressione androgenica p 0,001
• Indice di massa corporea (Kg/m2) p 0,018
• Peso (Kg) p 0,048
• Androgeno-indipendenza p 0,10
• Razza p 0,12
Oefelein, 2001

13. Osteoporosi in relazione a diversi trattamenti ormonali
Osteoporosi Castrazione MAB Antiandrog Estrogeni
Manifestaz ++ +++ - -
Grado ++ +++ - -
Presentaz
Riduz BMD + ++ - -
Rischio fr +++ ++ - -
BMD nel t si si no no

14. Riduzione della BMD dopo ADT
• Meillefest, 1999:
– Vertebre lombari - 7,1 % (18 mesi
– Collo femorale - 6,6 % (18 mesi)
• Daniell, 1997:
– Collo femorale - 2,5 – 17 % (1 e 2 anni)
• Diamond, 2001
– Vertebre lombari - 5,7 % (6 mesi) (QCT)
– Collo femorale - 2,1 % (6 mesi) (DXA)

15. Riduzione massa ossea in funzione della durata
della ADT
• A livello lombare BMD si riduce in media di 0,03
gr/cm2/anno ADT
• A livello del femore e del polso non vi è correlazione
significativa fra durata ADT e riduzione BMD
Wei et al, 2000

16. Velocità di decremento BMD dopo ADT
• Mediamente 4 % all’anno nei primi 2 anni
• Mediamente 2 % all’anno dopo il 4° anno
Daniell, 2000

17. Antiandrogeni non steroidei e metabolismo osseo
• Bicalutamide (in ratte ovariectomizzate)
– Abolisce l’effetto protettivo sullo scheletro
dell’androstenedione (Lea, 1998)
• Bicalutamide (nel topo maschio)
– Riduce il peso delle vescicole seminali
– Non modifica BMD (Broulik, 1997)

18. Antiandrogeni non steroidei e metabolismo osseo
• La flutamide sopprime, in colture di osteoblasti, la
produzione di IL-6 favorente il riassorbimento osseo
(Hofbauer, 1999)
• Nello stesso tempo blocca ormone DHT per
competizione recettoriale favorendo la perdita di osso
(Marte, 1998)
• In ratte ovariectomizzate la flutamide riduce la
formazione di osso ma NON modifica il riassorbimento
(Goulding, 1996)

19. Osteoporosi maschile e ormoni sessuali
• 346 maschi stratificati secondo l’età, fra 29 e 90 anni
– T totale - 30 %
– E (estradiolo e estrone) - 12 %
– T libero - -64 %
– E libero - 46 %
Kohsla, 1998

20. Osteoporosi: PTH e NTx urinario
(N-telopeptide collagene tipo I)
PTH NTx
• Maschi (346, 21-94 anni) + 84 % +77%
• Femmine (304, 29-90 anni) + 64 % + 80 %
Kohsla et al, 1998

21. Osteoporosi e ormoni sessuali
• Analisi univariata
– Livelli di T ed E biodisponibili, sia nell’uomo che nella donna
correlano
• Positivamente con BMD
• Negativamente con NTx urinario
• Analisi multivariata
– Il livello di E biodisponibile è l’unica variabile indipendente in
grado di predire osteoporosi sia nella donna dopo la menopausa
che nel maschio
Kohsla et al, 1998

22. BMD e androgeni circolanti nell’anziano
• Nessuna correlazione fra T libero e BMD
(analisi univariata e multivariata) in 140
maschi fra 55 e 90 anni
Rapado, 1999

23. Azione degli ormoni sessuali sul tessuto osseo
• Androgeni
– Sviluppo scheletrico
– Dimorfismo sessuale
• Estrogeni + androgeni
– Rimodellamento continuo
Hansen, 1998

24. Azione biologica degli ormoni sessuali sul tessuto
osseo
• Androgeni
– Stimolano la formazione ossea
– Riducono il riassorbimento (funzione
antagonizzata da flutamide)
• Estrogeni
– Riducono il riassorbimento
Pederson, 1999

25. Azione biologica degli androgeni
• Stimolo degli osteoblasti
– Proliferazione
– Differenziazione
– Mineralizzazione
(Az. diretta su AR + az. indiretta mediante TGF-β, IL-1β, IGFs)
• Inibizione riassorbimento osseo
(Az. indiretta mediante inibizione espressione gene IL-6 e
conseguente inibizione reclutamento precursori osteoclasti
Venderschneren et al., 1995, Bellido et al., 1995

26. Azione androgeni vs estrogeni nell’omeostasi scheletrica del maschio
Testosterone
5-α-reduttasi Aromatasi (presente
negli osteoblasti umani)
DHT 17-β-estradiolo
Androgeno-recettori Estrogeno-recettori
(presente negli osteoblasti umani) (presente negli osteoblasti umani)
Prevenzione della perdita di massa ossea nei
ratti orchiectomizzati

27. Metabolismo steroidi sessuali a livello osseo
• Aromatizzazione androgeni estrogeni cruciale per
mantenere “rimodeling” osseo nel maschio
• Inibitori aromatasi
– < BMD
– > markers turnover osseo
– < formazione ossea periostale
– > riassorbimento endostale
• 17-β estradiolo (ma non testosterone)
– > BMD
– < markers turnover
– Nel deficit ereditario di aromatasi per mutazione omozigote gene e nella
mutazione omozigote gene ER-α
Vanderschueren, 1996 e 1997 – Carani, 1997

28. Variazione ormoni sessuali in corso di terapia con
LHRHa (Leuprolide)
Baseline 24 settimane 48 settimane p
Testosterone
355 + 25 14 + 2 51 + 39 < 0,001
(mcgr/dl)
Estradiolo
26 + 2 7+1 7+2 < 0,001
(pgr/ml)

29. Ruolo degli estrogeni nel tessuto osseo dopo la
pubertà
• In ratti orchiectomizzati prevengono l’osteoporosi
• In transessuali
– Ciproterone acetato induce riduzione BMD
– Ciproterone + estrogeni normalizzano BMD
• In maschi trattati con LHRH-a impediscono riduzione
BMD
Lips, 1989 – Suzuki, 1998

30. Effetto terapeutico degli androgeni su BMD
• Ipogonadismo primitivo (< BMD)
– Testosterone a lungo termine aumenta BMD del 26 %
(massimo incremento dopo un anno di terapia)
• Eugonadici osteoporotici
– BMD vertebrale aumenta del 5 % in 6 mesi
– BMD femorale nessun incremento
• Femmine di ratto ovariectomizzate
– DHEA aumenta BMD dell’8 % sopra il normale
– DHEA + flutamide nessuno stimolo su BMD (effetto
mediato da AR)
Behre, 1997 – Anderson, 1996 – Martel, 1998

31. Terapia estrogenica e massa ossea
• Riduzione dell’osteoporosi con estrogeni coniugati in un
uomo con deficienza di aromatasi (Bilezikian, 1998)
• Nessuna perdita ossea in 16 uomini trattati con estrogeni
per Cap (Erikson, 1995)

32. Terapia estrogenica e tromboembolia
Dietilstilbestrolo 3mg/die versus leuprolide
Non differenza statisticamente significativa nel determinare
tromboembolismo
New Engl J Med, 1984

33. Terapia estrogenica e Cap
• Nessuna forma di endocrinoterapia par il Ca prostatico ha
dimostrato di essere superiore al dietilstilbestrolo alla
dose di 1 mg/die
• Nessun caso di frattura osteoporotica riportato in corso di
terapia estrogenica
• Rischio cardiovascolare

34. Terapie proposte per l’osteoporosi
• Attività fisica
• Calcio / vitamina D
• Calcitonina
• Tiazidici
• Fluoro
• Bifosfonati

35. Bifosfonati struttura chimica generale
OH R1 OH
O P P O
OH R1 OH

36. Osteoporosi maschile – studi con bifosfonati
• Diamond, 1998 – Etidronato
– BMD lombare + 7,8 %
• Orwoll, 1999 – Alendronato x os 10 mg/die – doppio cieco – 2
anni
– BMD lombosacrale + 7%
– BBMD femorale +2%
• Diamond, 2001 – Pamidronato 90 mg e.v. – doppio cieco – 6 mesi
– crossover
– BMD lombare + 7,8 % + 1,5 %
– BMD femorale + 2 % + 0,9 %
• Smith, 1991 – Pamidronato 60 mg e.v. ogni 3 mesi – random – 48
settimane (leuprolide vs leuprolide + pamidronato) – BMD L-S
– Leuprolide - 8,5 % + 1,8 %
– Leuprolide + Pam - 2,0 % + 2,0 %

37. Pamidronato 90 mg e.v. (1 somm.) vs placebo –
risultati a 6 mesi (21 pa crossover + 10 XRT)
• Pamidronato
– BMD (QCT) lombare + 7,8 % + 1,5 % (79,4  85,6 mg/cm3) [p =
0,0005]
– BMD (DXA) femorale + 2 % + 0,9 % (0,98  1,0 mg/cm2) [p = 0,02]
• Placebo
– BMD (QCT) lombare - 5,7 % + 1,6 % [p = 0,001 vs terapia]
– BMD (DXA) femorale - 2,3 % + 0,7 % [p = 0,02 vs terapia]
Diamond, 2001

38. Pamidronato 90 mg vs placebo – Markers
• Proteina Gia ossea (siero) = decremento del 16,8 % +
5,9 % in meno rispetto al placebo (p < 0,01)
• Idrossiprolina urinaria = decremento del 18,5 % + 12,8
% in meno rispetto al placebo (p < 0,01)
Diamond, 2001

39. Prevenzione della perdita ossea durante ADT per
CaP con Pamidronato
• Soggetti arruolati: 47
• Valutabili: 4
• Durata trattamento (settimane): 48
• Trattamento (random):
– Leuprolide depot trimestrale + Casodex = 22
– Leuprolide depot trimestrale + Casodex + Pamidronato = 21
• Eventi avveresi da pamidronato (artralgie e febbre) = 3/21
Smith, 2001

40. Acido zoledronico: 1 singola somministrazione riduce
stabilmente il turn-over osseo e implementa la BMD
nell’osteoporosi postmenopausale (Reid, 2001)
Pazienti arruolati = 351
Random: ac. Zoledronico vs placebo
Regime BMD colonna BMD femore
4 x 0,25 mg q 3 mesi + 5,1 % + 3,1 %
4 x 0,50 mg q 3 mesi + 4,9 % + 3,1 %
4 x 1,0 mg q 3 mesi + 4,3 % + 3,2 %
2 x 2,0 mg q 6 mesi + 4,3 % + 3,6 %
1 x 4,0 mg q 1 anno + 4,6 % + 3,3 %

41. Osteoporosi da ADT nel CaP – conclusioni 1
• Lo studio della BMD deve divenire parte
integrante del follow-up dei pazienti in ADT
• La BMD andrebbe valutata ogni sei mesi

42. Osteoporosi da ADT nel CaP – conclusioni 2
• I bifosfonati stanno dimostrando nei primi studi
controllati di essere efficaci nel bloccare la perdita di
massa ossea e nell’aumentare la BMD rispetto al placebo
• Pososno essere utilizzati nella prevenzione della perdita
di BMD
• Il pamidronato, a parità di risultati, può essere
somministrato anche 1 sola volta ogni 6 mesi, con scarsi
effetti collaterali
• Lo zoledronato promette di poter essere utilizzato
addirittura in monosomministrazioni annuali, in dosaggi
molto ridotti, data la sua potenza, la più elevata fra i
bifosfonati fin qui studiati

43. Perché non segnalazioni prima dell’89 ?
• Aumento dei casi trattati con ADT (aumento della vita
media e aumento della patologia)
• Aumento della sopravvivenza per inizio più precoce della
ADT
• Scomparsa della terapia estrogenica (con relativa
possibile prevenzione dell’osteoporosi)

44. Pazienti a rischio di complicanze dell’osteoporosi
• Prospettiva di lunga sopravvivenza (v. ripresa
biochimica di malattia dopo P.R. o RT)
• BMD già ridotta da altri fattori prima dell’inizio della
ADT (razza, peso, tabacco, attività fisica etc.)

45. Obesità e ADT
• Riduzione BMD più rapida rispetto ai non obesi

46. Orwoll, End and Metab Cl. of N.Am, 1998

47. Cauley, Osteoporos int, 2000

48. Diamond, Cancer, 2001

49. Diamond, Cancer, 2001

50. Smith, New Engl J. Med, 2001

51. Smith, New Engl J. Med, 2001

52. Smith, New Engl J. Med, 2001

53. Smith, New Engl J. Med, 2001

54. Smith, New Engl J. Med, 2001

55. Smith, New Engl J. Med, 2001

56. Daniell, J. Urol, 2000

57. Daniell, J. Urol, 2000

58. Oefelein, J. Urol, 2001

59. Oefelein, J. Urol, 2001

60. Oefelein, J. Urol, 2001

61. Grazie per
l’attenzione !