denosumab in the treatment of osteoporosis

1. PROLIA IN CLINICA-
O NOUA FORTA PENTRU
PREVENIREA
FRACTURILOR
RO-DB-AMG-024-2011-OCT
Conf. Dr. Carmen Gabriela Barbu
Brasov, Apr.24.2015

2. Ce profil are pacientul nostru?
1-factori de risc
Selectati de medici… autoselectati…
1500 pacienti trimisi in Clinica Elias/Parhon pentru tratament 1200 pacienti trimisi in Clinici de
endocrinologie in cadrul unei campanii
adresate direct pacientilor
C. Barbu, C.Poiana, A. Roman and S.Fica
ISCD IOF Joint Meeting March 2009, Orlando

3. Ce profil are pacientul nostru?
2-cauze secundare de osteoporoza (bazat pe istoric in momentul
dg)
19%
8%
2%
40%
5%
2%
2%
2%
16%
0% 2% 2%
hyperthyroid.
PHP
SHP
premature ovarian
failure
RA
SA
Aromatase inhib
DM
Corticoter
Lupus
C. Poiană, C. Barbu, A. Roman, D. Ioniţă, A. Stefanopol, C. Ştefan, M. Gascan, M. Carşote and S. Fica
Secondary causes of osteoporosis in 869 patients treated for osteoporosis in Romania,
ISCD Anual Meeting san Antonio, 2010
N=869 pc
tratati in PNO
75%
25%
no sec causes
secondary
causes

4. Ce profil are pacientul nostru?
3-tratament anterior
• N=1080 cases,.
N=900
C Barbu, A Roman,C Poiană, D Ioniţă, A Stefanopol, C Ştefan, M Gascan, A
Curaj, M Carşote, S Fica.
Utilitatea FRAX® in Programul National de Osteoporoza. Simpozionul National de
Endocrinologie 2009
60%
40%
No previous
treatment
Previous
treatment

5. Tratamentul ideal
Eficacitate Siguranţă/
Tolerabilitate
+ Aderenţă
+
efectul unei
intervenţii,
depinde de modul
de acţiune
reacţii adverse minime
Modificat după Payer J, et al. Biomed Pharmacother 2007;61:191-193.
complianţă si
persistenţă
Profilul tratamentului…?

6. Denosumab şi bisfosfonaţii acţionează diferit
BF se leagă de structura
minerală a osului la nivelul
sediilor de resobţie osoasă
BF = bisfosfonaţi
BF
BF
BF
Os
BF sunt citotoxici şi determină pierderea funcţiei de
resorbţie, dar pot persista osteoclaste inactive
Os
RANKL
RANK
OPG
Denosumab
X
Denosumab
blochează
formarea
osteoclastelor
Os
Precursor de
osteoclaste
BF
BF BF
BF
BF
BF
BF
BF
BF
Denosumab
blochează
funcţia şi
supravieţuirea
osteoclastelor

7. Caz 1
M.F., femeie, 58 ani, 155cm, 73 kg, 9 ani
postmenopauza, fumatoare

8.  Studiu multicentric, dublu-orb, dublu-surogat, cu control activ
Luna studiului
9
6
3
1
Vizita din
Ziua 1
S
E
L
E
C
Ţ
I
E
12
F
I
N
A
L
U
L
S
T
U
D
I
U
L
U
I
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
R
E
Calciu şi vitamina D
Populaţia studiului
 1 189 femei postmenopauză
 Scor T ≤ 2,0 la nivelul coloanei
vertebrale sau şoldului
Obiectiv principal
 Modificarea DMO la nivelul
şoldului la 12 luni
Obiective secundare
 Modificarea DMO la nivelul
coloanei vertebrale, colului
femural, trohanterului şi treimii
distale a radiusului la 12 luni
Design-ul studiului
Fază 3: Studiul DECIDE
Q6L = o dată la 6 luni; SC = subcutanat; DMO = densitate minerală osoasă
Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
Denosumab 60 mg Q6L +
placebo oral săpt
n = 594
Alendronat comercializat
70 mg săpt + placebo
Injecţie SC Q6L
n = 595

9. *P ≤ 0,001
Modificarea
procentuală
faţă
de
iniţial
a
DMO
media
celor
mai
mici
pătrate
(95%
CI)
Alendronat 70 mg săpt
Denosumab 60 mg Q6L
1.0%*
0.6%*
0.6%*
1.0%*
1.1%*
Modificările procentuale ale DMO pentru toate
sediile scheletale evaluate la 12 luni si modificarile
MBTO- DECIDE
0
1
2
3
4
5
6
7
DECIDE1
Şold Coloana
vertebrală
1/3 distală a
radiusului
Col
femural
Trohanter
1. Brown JP et al. JBMR (2009) 24: 153-161 14 2. Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473
CTX-I
seric
(ng/ml)
BTM
Iniţial1 3 6 9 12
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
*
* * * *
70
PINP
seric
(μg/l)
0
10
20
30
40
50
60
70
1 3 6 9 12
*
*
* * * *
Iniţial
Linia punctată reprezintă limita inferioară a intervalului de referinţă
premenopauză (University of Sheffield Bone Marker Laboratory)
Valorile prezentate sunt cele mediane; barele de eroare
reprezintă intervalul intercvartile; *P ≤ 0,01

10. Evolutia DMO caz 1
Efect reproductibil in
practica clinica!

11. C.L, 62 de ani, femeie, 155cm, 72 kg, osteoporoza tratata
cu BP 3 ani
Schimbarea tratamentului
cu Denosumab
Trebuie?
Merita?
Mai are efect?

12. Populaţia studiului
 504 femei postmenopauză
tratate anterior cu alendronat
70 mg săpt sau echivalent
timp de ≥ 6 luni
 Scor T ≤ –2,0 şi ≥ –4,0 la
nivelul coloanei vertebrale sau
şoldului
Obiectiv principal
 Modificarea DMO la nivelul
şoldului la 12 luni
Obiective secundare
 Modificarea DMO la nivelul
coloanei vertebrale la 12 luni
 Modificarea nivelului CTX-I
seric la 3 luni
Design-ul studiului
Fază 3: Studiul STAND
Denosumab SC
60 mg Q6L
n = 253
Alendronat PO
70 mg săpt
n = 251
Vizita din
ziua 1
Luna studiului
3
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
R
E
A
L
N
≥ 6
L
U
N
I
Faza
prelimi-
nară cu
durata de
1 lună:
ALN
70 mg
săpt
+
1000 mg
calciu +
minimum
400 UI de
vitamina
D
1 6 9
Calciu şi vitamina D
12
ALN = alendronat; SC = subcutanat; Q6L = la fiecare 6 luni; PO = oral; DMO = densitate minerală osoasă;
CTX-I = telopeptidul C tipul 1
Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.
Kendler D, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
F
I
N
A
L
U
L
S
T
U
D
I
U
L
U
I
S
E
L
E
C
Ţ
I
E

13. Modificarea
procentuală
faţă
de
iniţial
a
DMO
media
celor
mai
mici
pătrate
(95%
CI)
Alendronat 70 mg săpt
Denosumab 60 mg Q6L
Modificările procentuale ale DMO pentru toate
sediile scheletale evaluate la 12 luni si MBTO -
STAND
7
1. Brown JP et al. JBMR (2009) 24: 153-161 14 2. Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473
0
1
2
3
4
5
6
STAND2
0.9%*
0.7% **
1.0% **
1.1% **
1.2%*
*P ≤ 0,001
**P ≤ 0,0121
Şold Coloana
vertebrală
1/3 distală a
radiusului
Col
femural
Trohanter
*
*
*
1 3 6 9 12
* *
Iniţial 1 3 6 9 12
*
* * *
*
Iniţial
CTX-I
seric
(ng/ml)
PINP
seric
(μg/l)
Linia punctată reprezintă limita inferioară a
intervalului de referinţă premenopauză (University
of Sheffield Bone Marker Laboratory)
Valorile prezentate sunt cele mediane; barele de
eroare reprezintă intervalul intercvartile; *P ≤ 0,01

14. caz 2 Motivul schimbarii trat: optimizare raspuns

15. Tratamentul ideal
Eficacitate Siguranţă/
Tolerabilitate
+ Aderenţă
+
efectul unei
intervenţii,
depinde de modul
de acţiune
reacţii adverse minime
Modificat după Payer J, et al. Biomed Pharmacother 2007;61:191-193.
complianţă si
persistenţă

16. Cazurile reale pot fi o adevarata provocare
• Osteoporoza severa
• Hiperparatiroidism secundar
• Insuficienta vitamina
D/osteomalacie
• ICC clasa III NYHA
• Fibrilatie atriala permanenta
• Ciroza cardiaca
• Gastrita eritematoasa
• Anemie usoara

17. Rezumatul evenimentelor adverse
DECIDE1 STAND2
(%)
Alendronat
70 mg
săptămânal
(N = 586)
Denosumab
60 mg la 6
luni
(N = 593)
Alendronat
70 mg
săptămânal
(N = 249)
Denosumab
60 mg la 6
luni
(N = 253)
Orice eveniment advers (%) 82 81 79 78
Evenimente adverse ce
determină întreruperea studiului
(%)
2 1 0,8 1
Evenimente adverse selectate
(%)
Fracturi * 3 4 2 3
Tulburări gastrointestinale 29 28 24 23
Infecţii 35 37 37 44
Neoplasme (benigne sau
maligne)
3 4 4 4
Toate valorile P sunt nesemnificative.
* În studiul STAND, 5 fracturi clinice au fost observate de asemenea în timpul fazei de screening
1. Brown JP et al. JBMR (2009) 24: 153-161 14 2. Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473

18. Toleranta in cazurile reale
•18 luni tratament cu
denosumab tolerat
foarte bine

19. Tratamentul ideal
Eficacitate Siguranţă/
Tolerabilitate
+ Aderenţă
+
efectul unei
intervenţii,
depinde de modul
de acţiune
reacţii adverse minime
Modificat după Payer J, et al. Biomed Pharmacother 2007;61:191-193.
complianţă si
persistenţă

20. Ce avem in practica clinica?
Barbu et al, under review
Overall (N=798) Group A (N=688) Group B (N=110) P value (A vs B)
Good adherence rate
( %)
70.3 74.3 45.5 <0.001b
Adverse effects claim
rate (%)
5.4 3.3 18.2 <0.001 b
Drug switch 14.3 4.7 74.5 <0.001b
brand to brand
brand to generic
4.7
6.7
4.7
0
5.4
49.1
NSb
<0.001b

21. Studiul DAPS: tratamentul cu Denosumab a redus
semnificativ rata de non-complianţă comparativ cu
alendronat
*Adjustat în funcţie de centrul de studiu şi statusul anterior al
fracturilor
Dmab:
 Au primit 2 injecţii şi fiecare
injecţie a fost administrată
la distanţă de 6 L ± 4 săpt
ŞI
 Au încheiat perioada 1 de
tratament, au revenit
pentru vizita de la 12 L
Alendronat:
 Au primit ≥ 80%
comprimate săptămânal
ŞI
 Au încheiat perioada 1 de
tratament, au revenit
pentru vizita de la 12L
Procentul
de
pacienţi
non-complianţi

22. Cazurile reale pot fi o adevarata provocare
• 1 luna de la diagnostic
• Osteoporoza severa
• Hiperparatiroidism secundar
• Denosumab vs teriparatid
Alegerea
pacientei

23. Tratamentul ideal
Eficacitate Siguranţă/
Tolerabilitate
+ Aderenţă
+
Modificat după Payer J, et al. Biomed Pharmacother 2007;61:191-193.
efectul unei
intervenţii,
depinde de modul
de acţiune
reacţii adverse minime
menţinerea
terapiei şi
complianţă

24. Concluzii
• Denosumab este singurul inhibitor al ligandului RANK care previne formarea, funcţia şi
supravieţuirea osteoclastelor
• Denosumab reduce riscul de fracturi la nivelul tuturor sediilor studiate: vertebrale, non-
vertebrale şi de şold
• Denosumab a determinat creşteri semnificative ale DMO în toate sediile scheletale
evaluate şi scăderi semnificative ale nivelurilor markerilor de remodelare osoasă
comparativ cu alendronat la pacientele:
– netratate anterior cu terapie anti-osteoporoză (DECIDE).
– la care s-a făcut trecerea de la terapia actuală cu alendronat (STAND)
• Diferenţele asupra DMO şi remodelării osoase sunt determinate de mecanismele diferite
de acţiune
• Denosumab a avut un profil bun de siguranţă, incidenţa totală a reacţiilor adverse fiind
echilibrată între grupurile de tratamente
RO-DB-AMG-019-2011-AUG
Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
Brown JP et al. JBMR (2009) 24: 153-161 14
Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473

25. 26

26. Ghidul Roman de Osteoporoza Ministerul Sanatatii 2010
publicat in Monitorul oficial 1324 anexa 1_8732_6700
AGENŢII TERAPEUTICI
Tratamente de prima intenţie:
• Bisfosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat)
• Stronţiu ranelat
• Peptide derivate din PTH (pentru osteoporoza severă)
• Raloxifenul
• Denosumab
Denosumabul, cel mai nou agent antiresorbtiv, are evidenţe de reducere a
riscului de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold (recomandare A).
Tratamente de a doua intenţie:
• Terapia estro-progestativă
• Calcitonina
• Analogi sintetici ai vitaminei D
27

27. 28
O singură injecție subcutanată cu Prolia® reprezintă
tratamentul eficient pentru pacientele
dumneavoastră timp de 6 luni.
Conveniența Prolia®: 1 simplă injecție subcutanată,
la interval de 6 luni