Dokumen tersebut membahas sistem air yang digunakan dalam produksi farmasi. Ia menjelaskan berbagai jenis air sesuai dengan sumber dan persyaratannya, termasuk proses pemurnian air untuk mendapatkan air bersih yang bebas kontaminasi dan memenuhi standar. Dokumen tersebut juga membahas desain sistem air yang higienis untuk mencegah pertumbuhan mikroba.

1. WATER SYSTEM

2. PENDAHULUAN
Pengertian Air
 Menurut WHO
- Air adalah bahan yang paling banyak digunakan sebagai bahan mentah,
bahan awal dalam produksi, selama proses dan formulasi dari produk
farmasi. Air memiliki sifat kimia yang unik karena polaritasnya dan ikatan
hidrogen yang dimilikinya. Artinya, air memiliki kemampuan untuk
melarutkan, mengabsorpsi, mengadsorpsi, dan mensuspensikan banyak
senyawa yang berbeda. Termasuk juga kontaminan yang dapat
menyebabkan bahaya atau memungkinkan terjadinya reaksi.
 Menurut GMP
 Menurut ISPE

3. PENDAHULUAN
 Sebagaimana bahan awal yang digunakan
untuk produksi farmasi, air yang digunakan
juga harus memenuhi persyaratan GMP
- Potensi terjadinya pertumbuhan mikroba
- Sistem air harus tervalidasi atau kualifikasi dengan
baik
- Air untuk penggunaan parenteral tidak boleh ada
kontaminasi pirogen/endotoksin
- Memerlukan pemenuhan spesifikasi dan pengujian
secara periodik

4. PURIFIKASI AIR
 Kemurnian air dipengaruhi oleh variasi musim,
dan variasi kualitas air masing-masing regional
 Harus menghilangkan cemaran dan
mengkontrol mikroba untuk mencegah
terjadinya kontaminasi
 Treatment (penanganan) tergantung pada
kondisi ar :
- Hujan
- Terjadinya erosi
- Polusi
- Sedimentasi
- Dekomposisi

5. KONTAMINASI
 Tidak ada benar-benar air murni di alam, masih
mungkin terdapat kontaminan :
- Senyawa inorganik
- Senyawa organik
- Padatan
- Gas
- Mikroorganisme
- Mineral
 Kalsium, magnesium, tembaga, aluminium, logam berat,
arsen, timbal, cadmium, nitrat
 Besi, mangan, silikat

6. KONTAMINASI (2)
MIKROBA
 Dapat mempengaruhi kualitas produk
 Dapat membentuk biofilm
 Dapat membentuk senyawa endotoksin

7. KONTAMINASI
Terdapat dua jenis mikroorganisme
 Planktonik
- Mikroba yang mengapung dan ikut mengalir
bersama aliran air
 Benthik
- Terdapat dalam bentuk biofilm dan dapat
menempel pada permukaa. Merupakan sumber dari
mikroorganisme planktonik

8. BIOFILM
Proses pembentukan biofilm
 Surface conditioning
- Molekul organik menempel pada permukaan dan
menetralisir muatan permukaan
 Proses adhesi bakteri pioneer
- Bakteri planktonik menempel karena adanya gaya
elektrostatik maupun fisik, beberapa menempel
permanen karena mengeluarkan polimer
ekstraseluler yang lengket. Bakteri pioneer
biasanya adalah Pseudomonas aeruginosa, yang
mempunyai flagella.

9. BIOFILM
 Pembentukan 'Slime'
- Polimer ekstraseluler (terdiri dari polisakarida
bermuatan dan netral) tidak hanya menempelkan
sel ke permukaan namun juga dapat 'menangkap'
sisa nutrien dari air, sehingga bakteri pioneer akan
bereproduksi.
- Anak hasil reproduksi dari bakteri pioneer akan
membentuk polimer lagi dan menangkap nutrien
hingga kembali bereproduksi
- Hal ini terjadi terus menerus hingga terbentuk
lapisan yang licin seperti gelatin

10. BIOFILM
 Kolonisasi sekunder
- Selain mengangkap nutrien, polimer ini juga akan
menangkap mikroba tipe lain, dimana mikroba ini
akan memetabolisme buangan dari koloni primer
dan akan menghasilkan buangan yang dapat
digunakan oleh sel-sel lainnya
 Biofilm yang berfungsi penuh (fully functioning)
- Biofil dewasa bersifat kompleks dan kooperatif
dalam hal metabolisme.
- Terdapat lapisan anaerob di bawah lapisan aerob.
- Jika telah mencapai ketebalan tertentu, adanya
turbulensi akan menyebabkan terlepasnya bagian
biofilm menjadi planktonik dan membentuk koloni di
tempat yang baru

11. PENGGUNAAN AIR DALAM
PRODUKSI SEDIAAN FARMASI
Hal-hal yang perlu diperhatikan :
 Proses yang dilakukan :
- Pencucian
- Preparasi
- Sintesis
- Produksi
- Formulasi
 Bahan yang digunakan
- Bahan awal
- Produk jadi
TINGKAT
KEMURNIAN
AIR YANG
DIGUNAKAN??

12. JENIS-JENIS AIR MENURUT USP
Jenis Air Penggunaan Sumber Persyaratan
Drinking Water
Digunakan untuk tahap awal preparasi kimia dan tahap awal
pembersihan dari peralatan produksi farmasi
Purified Water Drinking Water
Harus divalidasi
Sterile Purified Water Merupakan purified water yang dikemas dan disterilkan Purified Water
Tidak digunakan untuk sediaan parenteral, hanya jika diperlukan
Water for injection
Harus divalidasi
Sterile Water for injection Merupakan water of injection yang dikemas dan disterilkan Water for injection
Digunakan sebagai pelarut untuk sediaan steril
Water for injection
Digunakan sebagai pelarut untuk sediaan steril
Dapat diperoleh dari berbagai
sumber, misalnya Air minum
publik (PAM), sumur, atau
kombinasinya
Tidak dibatasi oleh
kompedia/farmakope, namun
harus memenuhi syarat dari
EPA NPDWR atau European
Union/Japan
Sebagai bahan tambahan produksi sediaan farmasi, pembersihan
peralatan tertentu.
Harus memenuhi
persyaratan ion dan senyawa
organik dan harus dilindungi
dari pertumbuhan mikroba
Merupakan bahan tambahan yang digunakan untuk produksi sediian
farmasi steril, pembersihan peralatan steril , dan bahan tambahan
untuk pembuatan produk ruahan.
Drinking water yang telah
dipurifikasi terlebih dahulu dan
dilakukan reverse osmosis atau
destilasi
Harus memenuhi semua
persyaratan purified water
dan harus bebas endotoksin
Bacteriostatic Water for
injection
Merupakan Water of injection yang ditambahkan satu atau lebih zat
pengawet yang sesuai

13. JENIS-JENIS AIR MENURUT WHO
Jenis air Sumber Persyaratan
Dilindungi dari re-kontaminasi
Dilindungi dari pertumbuhan mikroba
Memenuhi persyaratan European pharmacopeia
Potable
Water/Drinki
ng Water
Air publik (PAM) atau
sumber alam
Harus memenuhi spesifikasi dari WHO, ISO
dan agensi nasional/internasional
Kualitas sumber air menentukan treatment
yang diperlukan
Purified
water
Potable
water/drinking water
Memenuhi persyaratan farmakope-farmakope
baik secara kemurnian kimia maupun
mikrobiologi
Highly
Purified
Water
Potable
water/drinking water
Standar kualitas seperti water for injection,
termasuk batas endotoksin
Water for
Injection
Potable
water/drinking water
Tidak steril dan bukan merupakan sediaan final.
Bebas endotoksin

14. METODE PURIFIKASI AIR
Hal-hal yang harus diperhatikan :
– Hasil (efisiensi) dari sistem
– Kualitas feed water
– Reliabilitas dan ketangguhan dari sistem
penanganan (treatment)
– Dukungan supplier, pemeliharaan dan biaya
operasional

15. SISTEM PURIFIKASI AIR
 Hal-hal yang harus diperhatikan :
 Leaching dari kontak dengan bahan
 Adsorpsi
 Higienitas dan sanitasi
 Ketahanan terhadap korosi
 Kebocoran
 Pertumbuhan mikroba
 Toleransi agen pembersih dan sanitasi
 Kemampuan dan kapabilitas output
 Instrumen, sensor, kontrol dan poin sampling
 Ruang yang dibutuhkan untuk instalasi peralatan
 Akses yang dibutuhkan untuk pemeliharaan
 Regenerasi dan sanitasi

16. TAHAP PRE-TREATMENT
 Filtrasi primer dan multimedia
 Koagulasi atau flokulasi
 Desalinasi
 Softening

17. raw water in
air filter
« S” trap to sewer
Water is kept
circulating
To water
softener &
DI plant
Pretreatment –
schematic
drawing
cartridge
filter
5 micrometers
activated
carbon
filter
spray ball
break tank
air break to drain centrifugal pump
float
operated
valve
sand filter
excess water recycled
from deioniser

18. brine and salt tank
"soft" by pass valve water to deioniser
brine
"hard" water
in
zeolite water softener
-exchanges
-Ca and Mg for Na
drain

19. TAHAP FINAL TREATMENT
 Filtration
 Disinfection
 Reverse Osmosis (RO) dan Deionisasi (DI)
 Destilasi dan Ultrafiltrasi

20. 6
5
3 4
2
6
3 45
2
Cationic column Anionic column
Hygienic pump
Outlets or storage.
Ozone generator
UV light
HCl NaOH
Eluates to
neutralization
plant
Drain line
Air break to sewer
from water softener
Water must
be kept
circulating
Typical deionizer schematic
1
1
Return to deionizer
Cartridge
filter 5 μm
Cartridge
filter 1 μm

21. Reverse osmosis (RO) theory
raw water
High pressure
Feed
water
under
pressure
Reject
water
Semi-permeable
membrane
Permeate
water
drain or recycle
Low pressure
Purified water

22. Typical 2-stage RO schematic
Branch
Second stage reject water goes back to first stage buffer tank
Branch
2nd stage buffer tank
Cartridge
filter 1 μm
First stage filtrate feeds second stage RO
with excess back to 1st . stage buffer tank
Second stage RO cartridge
1st stage reject concentrate
Air break
to sewer
Second stage RO water
meets Pharmacopoeia
standards Outlets or storage
1st stage buffer tank
Water from softener or de-ioniser
Hygienic pump
Water returns to 1st stage buffer tank
First stage RO cartridge
High pressure
pump

23. PEMBUATAN JENIS-JENIS AIR
Jenis Air Treatment
Filtrasi, Softening
Disinfeksi atau sanitasi
Pembuangan logam besi
Presipitasi
Pengurangan jumlah senyawa inorganik/organik
Potable Water/Drinking
Water
Purified water Disinfeksi dengan UV
Sanitasi dengan pemanasan
Sanitasi secara kimia (ozon)
Highly Purified Water Ion exchange
Ultrafiltration
Reverse Osmosis
Water for Injection
Destilasi (International and European
Pharmacopeias)

24. SPESIFIKASI DESAIN
Material yang kontak dengan WPU (Water for
Pharmaceutical Use)
- Pipa
- Valve dan fitting
- Seals
- Diapraghma dan instrumen
- Tangki
- Pompa

25. SPESIFIKASI DESAIN
Faktor-faktor yang perlu diperhatikan :
 Kompabilitas
- Terutama dengan suhu dan bahan kimia yang
digunakan pada sistem
 Leaching effect
- Tidak leaching pada rentang temperatur tertentu
 Ketahanan terhadap korosi
- PW, HPW dan WFI sangat korosif
- Sebaiknya menggunakan stainless steel 316 L
- Melakukan sistem pasivasi setelah instalasi dan
modifikasi sesuai SOP

26. SPESIFIKASI DESAIN
 Penghalusan permukaan
- Mencegah kontaminasi biofilm dan mikroba
- Retakan dan permukaan tidak rata berasosiasi
dengan kontaminasi dan korosi
- Jika menggunakan stainless steel dapat dihaluskan
dengan cara mekanis dan electropolishing
 Sambungan
- Proses penyambungan dilakukan dengan welding
(las) dapat dikontrol dengan cara :
 Kualifikasi operator, dokumentasi, weld logs, inspeksi
visual dari hasil welding

27. SPESIFIKASI DESAIN
 Tangki penyimpanan
- Desain dan ukuran
 Merupakan tempat 'buffer' antara generation dan
penggunaan
 Avoid ineffeciencies and equipment stress during
frequent on-off cycles
 Waktu penyimpanan tidak terlalu lama
- Kontrol kontaminasi
 Headspace (selalu dibasahi dengan spray ball/distributor)
 Nozzles (tidak ada dead zone)
 Vent filters (tipe, pengujian, pemanasan)
 Valve bertekanan dan burst discs (desain sanitasi)

28. SPESIFIKASI DESAIN
 Pipa dan heat exchangers (distribusi)
- Loop harus terus bersirkulasi
- Filtrasi tidak dilakukan pada loop dan 'take-off point'
- Heat exchangers :
 Double tube plate, double plate dan frame type
 Didesain untuk memastikan tidak ada air yang stasis
- Jika air didinginkan sebelum digunakan: dilakukan
dalam waktu minimum, dan proses tervalidasi

29. SPESIFIKASI DESAIN
 Pompa sirkulasi (circulation pump)
- Desain sanitasi dengan seals yang baik
- Stand by pump :
 Dapat juga digunakan
 Dikonfigurasi sedemikian rupa agar mencegah air
terperangkap atau terbentuk dead zone

30. KONTROL BIOKONTAMINASI
 Aliran sirkulasi membentuk turbulensi yang
berkesinambungan
- Dengan kecepatan yang telah dispesifikasi dan
dimonitor
 Menghindari adanya dead legs
 Pola valve yang higienis : diapraghma
 Panjang pipa mengikuti jalur yang sependek
mungkin
 Pipa untuk sistem suhu ambient, diisolasi dari
pipa panas.

31. KONTROL BIOKONTAMINASI
 Dead legs
Flow direction arrows
on pipes are important
Water scours dead leg
If D=25mm & distance X is
greater than 50mm, we have
a dead leg that is too long
Dead leg section
>1.5D
Sanitary Valve
D
X

32. KONTROL BIOKONTAMINASI
 Pressure gauges dipisahkan dari membran
sistem
 Pipa dipasang dengan kemiringan tertentu –
memungkinkan untuk self drainage
 Sistem dijaga pada temperatur tinggi (di atas
70° C)
 Menggunakan lampu UV
- Perhatikan :Kecepatan aliran, life-cycle dari lampu
 Bahan material yang cocok

33. KONTROL BIOKONTAMINASI
 Sanitasi periodik dengan air panas
 Sanitasi periodik dengan 'super-heated hot
water' atau uap yang bersih
- Reliable
- Monitor suhu selama siklus
 Sanitasi rutin dengan bahan kimia, misalnya
ozon
- Penghilangan agen sebelum air digunakan sangat
penting