Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa
1. 13 °Convegno
Patologia Immune e malattie orfane
Torino 21-23 Gennaio 2010
AGGIUNTA DI RITUXIMAB (RTX) ALLA TERAPIA DI
MANTENIMENTO CON STEROIDE E METHOTREXATE
NELLE RECIDIVE DI TIPO GRANULOMATOSO NELLA
GRANULOMATOSI DI WEGENER (GW).
Gregorini G, Jeannin G,Toninelli C, Lombardi D,
Redaelli De Zinis L, Possenti S, Cancarini G.
U.O. Nefrologia e Sezione di Nefrologia - A.O. Spedali Civili e Università di Brescia
Servizio di Endoscopia respiratoria e laser terapia, Spedali Civili di Brescia, Brescia
U.O. Otorinolaringoiatria e Sezione Otorinolaringoiatria, Spedali Civili e Università Brescia.
2. Tratto da: The Spectrum of Wegener's Granulomatosis and Disease Relapse
Paul A. Bacon, M.D. N Engl J Med 352:330-332, January 27, 2005
3.
4.
5. Nella Granulomatosi di Wegener le lesioni
granulomatose
sono largamente dominanti
sono più difficili da trattare
presentano una forte tendenza a recidivare
6. il protocollo NIH “schema di Fauci”
Ciclofosfamide orale 2 mg/kg continuata per almeno 1 anno dopo
orale:
la completa remissione dei sintomi clinici ridotta di 25 mg ogni
2/3 mesi discontinuata o mantenuta al dosaggio minimo in
grado di impedire riacutizzazzioni
Steroide:
Steroide 1 mg/kg per os per 2-4 settimane, in 1-2 mesi
60 mg/dì alterni (scalo e sospensione in 6 mesi-1 anno)
• elevata efficacia: remissione in > 90 % dei casi
• recidive nella fase di riduzione o sospensione
→ terapie prolungate
• effetti tossici della ciclofosfamide
Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
7. EFFETTI TOSSICI
dell’uso prolungato di ciclofosfamide
Compromissione delle capacità di difesa e aumentato rischio infettivo
in 73 pz (46%) 140 episodi di infezione con necessità di
ospedalizzazione: - 6 episodi di PCP
di 20 volte incidenza di Herpes Zoster
Effetto di soppressione midollare (soprattutto sui leucociti)
Urotossicità: - 35%: cistite emorragica
- di 35 volte il rischio di K a cellule transizionali
Disfuzione gonadica: 12-100% di sterilità permanente femminile e maschile
Oncogenità: di 11 volte incidenza di linfomi
sindrome mielodisplastica → neoplasia conclamata
neoplasie cutanee
Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
8. Studio condotto in Danimarca
293 pazienti dimessi con diagnosi di G. di Wegener dal 1977
Confronto con Danish Cancer Registry
pazienti seguiti dalla diagnosi fino alla morte/emigrazione o
fino a Dicembre 2003
RISULTATI:
SIR* 95% IC
Cancro 2.1 1.5 - 2.7
LMA 19.6 4.0- 5.7
6.9 – 18.5 anni
Tumore vescicale 3.6 1.2 - 8.3 dopo ciclofosfamide
Tumore cutaneo (non melanoma) 4.7 2.8 - 7.3
* Standardized Indicence Ratio: osserved/expected
* Non aumento nei pazienti mai trattati con ciclofosfamide o con dose
cumulativa < 36 grammi
9. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi schemi
ANCA-
terapeutici più articolati
STUDIO NORAM
(“non renal alternative
treatment with metotrexate”)
Il methotrexate può sostituire la ciclofosfamide?
ciclofosfamide?
Popolazione:
Popolazione: pz. con nuova diagnosi di AASV
sCreat alla presentazione < 150 uM/l
no coinvolgimento critico di altri organi
granulomatosi di Wegener: 94/100 pazienti
Terapia:
Terapia:
terapia steroidea
CICLOFOSFAMIDE per os
2 mg/kg/die tutti i farmaci scalati e
randomizzazione a ricevere
sospesi entro 12 mesi
METOTREXATE per os
20-25 mg/sett
20-
10. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi
ANCA-
schemi terapeutici più articolati
Risultati (1):
- Tempo di remissione: methotrexate vs. ciclosfosfamide -
11. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi
ANCA-
schemi terapeutici più articolati
Quale è il ruolo del methotrexate nella granulomatosi di Wegener?
Farmaco di induzione della remissione
in: - forme limitate
- forma sistemica in fase precoce
- forme senza rischio di morte o di perdita di funzione di organi
Migliore candidato per il mantenimento della remissione nel trattamento
continuativo a lungo termine
Necessità di NUOVI TRIALS
12. PAZIENTI:
PAZIENTI:
25 pazienti con malattia di grado lieve o moderato
artro-mialgie, lesioni cutanee ma non gangrena, ENT,
coinvolgimento oculare senza rischio di perdita del visus, METHOTREXATE
infiltrati polmonari focali o noduli, GNRP con sCreat < 2 dall’inizio
mg/dl
57 pazienti con malattia di grado severo
CICLOFOSFAMIDE
emorragia polmonare, GNRP, coinvolgimento del SN
centrale o periferico, ischemia gastro-intestinale, METHOTREXATE
coinvolgimento oculare a rischio di perdita del visus (solo se sCreat < 2 mg/dl)
RISULTATI:
RISULTATI: frequenza di remissioni uguale a quella dei protocolli basati su
uso di ciclofosfamide
eccellente sopravvivenza
non tossicità
relapses comuni (soprattutto nella fase di riduzione/sospensione
! solo 7/49 in corso di Methotrexate)
incrementale morbidità permenente
Terapia a lungo termine con
Methotrexate
per i pz che hanno avuto
relapses
13. VASCULITI ANCA-POSITIVE: quale ruolo della
ANCA-
terapia antibiotica nella Granulomatosi di Wegener?
I pz con Granulomatosi di Wegener I pz con Granulomatosi di Wegener trattati
portatori cronici nasali di Stafilococco con cotrimoxazolo vs placebo per 24 mesi
Aureus presentano un’aumentata presentano una significativo minor numero
frequenza di recidive. di recidive
14. Terapia di mantenimento della Granulomatosi di Wegener
dopo la fase di induzione
terapia continuativa con MTX e steroide con molto lenta riduzione
delle dosi fino a mantenimento a dosaggio minimo
(MTX 5-7.5 mg/sett;steroide 20 mg /sett)
a partire dal 2005 se in corso di terapia con MTX e steroide sviluppo di
relapse granulomatoso
Rituximab
15. PAZIENTI E METODI
Pazienti con GW e recidiva prevalentemente granulomatosa
Schema terapeutico previsto:
RTX: 1 dose/settimana di 375 mg/m2 x 4 settimane
+
Steroide: mantenimento della dose in atto o
transitorio incremento: dose media iniziale 19 mg/die
(range 7,5-37,5)
+
Immunosoppressore: mantenimento di
methotrexate(MTX) o azatioprina(AZA)
16. Pazienti Trattati
- 18 totali
- 2 con follow up breve
- 1 paziente trattato all'esordio (dopo lobectomia polmonare)
Ciclo di RTX
Completo: 15 pazienti
Parziale: 2 pazienti solo 2 somministrazioni (ipogammaglobulinemia preesistente)
1 paziente un’unica somministrazione
Steroide ed immunosoppressore
Invariati: 7 pazienti
↑ prednisone (max 0,5 mg/Kg): 5 pazienti
↑ immunosoppressore: 1 pazienti
↑ prednisone ed immunosoppressore: 5 pazienti
MTX 13 pazienti dose media 15,9 mg/w (range 7,5-25)
AZA 2 pazienti dose media 112.5 mg/die (range 75-150)
Ciclosporina + MTX 1 paziente dose 150 mg/die (tx rene)
solo steroide 2 pazienti
17. Caratteristiche Dei Pazienti
Pazienti 18
Sesso (M/F) 9/9
M ± DS range
Età (anni) 47,4 ± 19,3 16-79
Mesi dalla diagnosi di GW 97,7 ± 63,7 0- 228
Recidive/paziente 3,1 ± 2,5 0- 8
BVAS 2003 pre RTX 7,5 ± 3,6 4- 15
Follow-up post RTX (mesi) 24,4 ± 15,8 1- 48
Manifestazioni granulomatose Numero pz
Noduli polmonari 8
Manifestazioni vasculitiche Numero pz
Stenosi subglottica e/o bronchiale 2
Microematuria 4
Sindrome dell'apice orbitario 2
Porpora vasculitica 1
Rinite crostosa e/o sinusite 5
Pseudotumore orbitario 3
Porpora cutanea granulomatosa 1 Sintomi sistemici 6
necrotizzante
Episclerite 2
18. Sintesi Dei Risultati
Dopo RTX
a) BVAS 2003 = 0 a 6 mesi: 13/14 (4 pz con FU inferiore a 6 mesi)
b) Tempo medio per la remissione (mesi ± DS): 2,0 ± 2,0 (Range 0,5-6)
c) PCR: negativizzata od ai limiti inferiori in 12/14
d) ANCA: 3/18 ANCA neg e PCR normale prima del trattamento
15/18 ANCA pos
3/15: negativizzati
5/15: ai limiti inferiori della norma
5/15: rimasti a livelli elevati
2/15: insufficiente FU
Mancanza di correlazione fra livello degli ANCA post RTX e risposta clinica.
e) Effetti collaterali severi: nessuno
19. Risultati
Variazioni del BVAS 2003
16
BVAS pre RTX
14
BVAS a 3 mesi
BVAS 12 BVAS a 6 mesi
10
8
6
4
2
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Pazienti
20. RISULTATI
2 granulomi retro-orbitari ridotti di dimensioni (RMN)
2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche ridotte di dimensioni (RMN)
2/6 noduli polmonari scomparsi (Rx/TC torace)
2/6 noduli polmonari ridotti di dimensioni
1/6 nodulo polmonare invariato
- La risposta delle manifestazioni granulomatose al RTX è più lenta,continua oltre 6 mesi dopo la
soministrazione del farmaco specie nelle lesioni nodulari polmonari e nei granulomi retro-orbitari.
-Queste lesioni possono permanere a lungo radiologicamente di dimensioni pressoché invariate
(o poco ridotte) anche in situazioni di remissione clinica (tessuto fibrotico/cicatriziale?
Infiammazione locale subclinica?)
22. CONCLUSIONI
In questo studio:
AGGIUNTA DI RITUXIMAB ALLA TERAPIA DI
MANTENIMENTO
Efficace nel controllo delle recidive granulomatose
E' ipotizzabile che le differenze tra i nostri risultati e quelli della
letteratura negli effetti del RTX sulla recidiva granulmatosa
derivino da un
effetto sinergico tra RTX e steroide ed immunosopressore