Il documento discute le mancani nefropatie e il lupus eritematoso sistemico (LES), descrivendo eziologia, patogenesi e criteri diagnostici. Esamina le manifestazioni cliniche e laboratoristiche della malattia, nonché le complicanze renali, in particolare la nefrite lupica. Infine, fornisce informazioni sulla classificazione della nefrite e le sue implicazioni terapeutiche.

1. Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I • • Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza Renale Acuta II • • Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica • • Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali • • Glomerulonefriti secondarie I Nefropatie ischemiche • • Insufficienza Renale Cronica Glomerulonefriti secondarie II • • Nefropatie ereditarie La Dialisi • • Rene e gravidanza Il Trapianto Renale • •

2. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Definizione Prevalenza Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da lesioni cellulari e tessutali provocate dalla deposizione di autoanticorpi e di immunocomplessi patogeni • Harrison Malattia 10 volte più frequente nelle popolazioni afro-americane • Rapporto femmine/maschi varia in relazione all’età: - 2 / 1 nei bambini - 4-5 / 1 adolescenti - 8-12 / 1 adulti - 2 / 1 età > 60 anni

3. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Eziologia 1) Non nota 2) Da farmaci Genetici Ambientali - Alto tasso di concordanza tra gemelli monozigoti - 10-15% è presente un familiare con la patologia - Alta frequenza di alcuni genotipi HLA (A1, B8, DR3) - Maggior frequenza in pop. con deficit del complemento Fattori Predisponenti - Sconosciuti - Correlazione con raggi ultravioletti B e UVA - 70% dei pz è fotosensibile Ormonali

4. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Patogenesi Auto-anticorpi pluriclonali diretti contro acidi nucleici e proteine intacellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine)

5. LES: Criteri Diagnostici (ARA 1982) American Rheumatology Association Se almeno 4 di questi criteri risultano soddisfatti, la diagnosi può essere posta con specificità del 98% e sensibilità del 97% - Pleurite - Pericardite 6) Sierosite Non erosiva, con dolore, tumefazione, versamento 5) Artrite Orali o nasofaringee non dolenti 4) Ulcere orali Eritema per reazione anomala alla luce solare 3) Fotosensibilità Chiazze eritemat. con desquamazione cheratosica 2) Lupus discoide Eritema fisso, piano o rilevato, eminenza malare 1) Rash malare (zigomo) - Anemia emolitica; - Piastrinopenia - Leucopenia (< 4000); Linfopenia (< 1500) 9) Alt. ematologiche - Convulsioni o psicosi in assenza di cause note 8) Alt. neurologiche - Proteinuria > 0,5 g/die o > 3+; - Cilindruria 7) Alterazioni renali Elevato titolo ANA in assenza di farmaci che possono indurre sindrome simil-lupica 11) Anticorpi antinucleo Positività anti-DNA; - Positività anti-Sm; -Positività Ac antifosfolipidi (LAC, anticardiolipina)” 10) Alterazioni immunologiche

6. LES: Ruolo del Laboratorio Due degli 11 criteri ARA per la diagnosi di LES sono costituiti da auto anticorpi Anticorpi anti-nucleo (ANA) Immunofluorescenza su cellule epiteliali umane HEp-2 • Il ruolo del laboratorio di immunologia nei pazienti con LES è quello di: Confermare o escludere la diagnosi Monitorare l’attività di malattia Identificare sottogruppi a rischio di determinate complicanze • • Sensibilità 100%, specificità e valore predittivo positivo bassi (presenti in numerose condizioni cliniche e in soggetti sani) Negatività ANA: diagnosi di LES improbabile Positività ANA: solo indicativa di LES, necessita altri test • Anticorpi anti-DNA Metodo radioimmunologico (tecnica di Farr) elevata specificità • ds-DNA (doppia catena) sono assai specifici per la diagnosi di LES e si associano alla presenza di nefrite •

7. LES: Ruolo del Laboratorio Anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (anti – ENA) Sono rivolti verso una serie di antigeni proteici estratti dal nucleo • Quelli di maggior rilevanza sono: anti-Sm (Smith antigen); anti-RNP; anti-SSA/Ro; Anti-SSB/La; Anti-Sc170; Anti-Jo1 Anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per la diagnosi (criteri ARA) • Anticorpi anti-fosfolipidi (APL) Diretti contro il complesso fosfolipide / beta 2 glicoproteina • Associati al fenomeno LAC • Tecniche ELISA più sensibili ma meno specifiche dell’ immunoblotting • Presenti nel 30-40% dei pz con LES, ma non sono esclusivi di questa patologia, si associano a manifestazioni trombotiche e/o a poliabortività

8. LES: Ruolo del Laboratorio Anticorpi anti-nucleosomi Giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES • I nucleosomi sono l’unità fondamentale della cromatina e derivano dall’associazione tra istoni e DNA Sensibilità per la diagnosi di LES superiore a quella degli anticorpi anti-ds-DNA • Anticorpi anti-C1q Diretti contro la regione collagene simile del C1q • Correlati con la presenza di interessamento renale • Prevalenza nel LES: 70% •

9. Sospetto clinico di LES ANA negativi ANA positivi dsDNA ENA APL ANA su cellule Hep-2 LES improbabile Autoanticorpi LES: Algoritmo Diagnostico Utile nel monitoraggio della malattia seguiti dal dosaggio del complemento

10. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Laboratoristico Altre Alterazioni Laboratoristiche: VES elevata Riduzione del Complemento sierico (C1q, C4, C3) Presenza di immunocomplessi circolanti Ipergammaglobulinemia Crioglobulinemia Leucopenia Piastrinopenia Proteina C positiva ……………… • • • • • • • • •

11. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico Manifestazioni cliniche molteplici a carico di: Cute Mucose Articolazioni Organi solidi: Rene Fegato Cuore Milza Cervello Polmone Sistema ematopoietico Apparato digerente • • • • • • • • • • • •

12. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico In gran parte dovute a processi vasculitici • • • Manifestazioni cutanee: • Manifestazioni articolari: Presente nel 90% dei pz Caratteristiche simmetriche, migrante, piccole articolazioni delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Non erosivo, solo nel 10% può essere deformante, simil reumatoide. • Specifiche: rash (malare (a farfalla), palmare, plantare); fotosensibilità; alopecia; LES discoide (eritema anulare con atrofia e perdita permanente di appendici cutanee) Non specifiche: porpora palpabile, ulcerazioni periungueali e digitali; Fenomeno di Raynaud, interessamento delle mucose (orale, vie respiratorie, genitali) con piccole ulcere, superficiali e non dolorose

13. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico SNC: cefalea, corea, disordini cognitivi, disturbi edll’umore, depressione, epilessia, eventi cerebrovascolari, fomre demielinizzanti, meningite asettica, psicosi, organic brain syndrome (manifestazione finale) SN periferico: disordini del sistema autonomico, interessamento ei nervi cranci, miastenia gravis, mononeuropatie, polineuropatie. • • • Manifestazioni a carico del sistema nervoso: • Manifestazioni ematologiche: Citopenie (Leucopenia, Piastrinopenia, per lo più secondarie alla comparsa di autoanticorpi), alterazioni dell’omeostasi coagulativa (stati trombofilici acquisiti quali la sindrome da anticrpi antifosfolipidi – APL), linfoadenopatie reattive o neoplastiche • Presente nel 50% dei pz Frequente l’associazione tra la presenza di Anticorpi Antifofolipidi e TIA o Stroke; dibattuta l’associazione tra interesamento del SNC e Autoanticorpi Anti-proteina ribosomiale

14. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico Pericardite (spesso sintomo d’esordio di malattia); interessamento valvolare con endocardite subacuta non batterica associata a aPL; trombosi arterovenose (presenza di aPL); ipertensione arteriosa (80% dei pz); aterosclerosi accelerata; eventi ischemici arteriosi. • • Manifestazioni cardiovascolari: • Interessamento polmonare: Versamento pleurico (30-60% dei pz); polmonite acuta non batterica; atelectasie; tromboembolie polmonari; emorragie polmonari (vasculite) • • Interessamento muscolo scheletrico: Miosite; miopatia steroidea; necrosi asettica • • Interessamento oculare: Uveite o retinopatia (legate a ipertensione o vasculite) •

15. Lupus Eritematoso Sistemico Eritema discoide Eritema a farfalla Trombosi venosa

16. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Quadro Clinico NEFRITE LUPICA La più frequente Nefropatia Secondaria Una delle manifestazioni più frequenti e più gravi del LES. Si manifesta clinicamente in oltre la metà dei pazienti, può essere la prima manifestazione della malattia, ma può anche comparire tardivamente. Nell’80% dei casi compare entro 3 anni dalla diagnosi. La presentazione clinica è molto variabile in rapporto al tipo e alla estensione delle lesioni renali: da anomalie urinarie isolate (proteinuria, microematuria) fino all’insufficienza renale rapidamente progressiva che porta il pz alla dialisi in poche settimane. Possibili sindromi intermedie come la Sindrome Nefrosica (40 %), la Sindrome Nefritica acuta (30 %). Ipertensione arteriosa frequente nella classi III e IV. • • • • • •

17. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Nefrite Lupica Quadro Morfologico: Considerazioni 1) Tutte le componenti del parenchima renale, glomeruli, interstizio, tubuli, vasi, possono essere colpite anche se il glomerulo è il bersaglio preferenziale degli immunodepositi. 2) Le lesioni istologiche possono essere: a. Attive: potenzialmente reversibili con una terapia adeguata (proliferazione cellulare, necrosi/carioressi, “wire loops”, trombi ialini, “crescents” cellulari, infiltrati infiammatori interstiziali, necrosi tubulare, necrosi fibrinoide e trombosi vascoalre) b. Croniche: non responsive alla terapia, rappresentano l’evoluzione sfavorevole di lesioni attive non trattate o non responsive alla terapia (glomerulosclerosi globale o segmentaria, “crescents” fibrotiche, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare, ialinosi arteriolare) 3) L’entità e la qualità del coinvolgimento renale varia da paziente a paziente ed anche nel singolo paziente le lesioni sono estremamente variabili

18. Lupus Eritematoso Sistemico (LES) Classificazione della Nefrite Lupica (WHO revisionata nel 2004) Classe Istologia Clinica Classe I Glomeruli normali al MO con immunodepositi mesangiali all’IF Assente/anomalie urinarie isolate Classe II GN mesangiale Ipercellularità mesangiale con immunodepositi mesangiali (possono esserci pochi e isolati depositi subendoteliali o subepiteliali) Anomalie urinarie isolate, rara sindrome nefrosica o insuff renale Classe III Nefrite lupica focale Tutte le lesioni glomerulari attive o croniche con interessamento di meno del 50% dei glomeruli con distribuzione segmentaria o globale Variabile: anomalie urinarie isolate, sindrome nefrosica o nefritica Classe IV Nefrite lupica diffusa Stesse lesioni della classe III che interessano più del 50% dei glomeruli. IV-S: >50% glom con lesioni segmentarie IV-G: >50% glom con lesioni globali Proteinuria, ematuria. Ipertensione arteriosa e insuff renale Classe V Nefrite lupica membranosa Immunodepositi subepiteliali ed intramembranosi a distribuzione globale o segmentaria con/senza alterazioni mesangiali Proteinuria moderata severa. Rara l’ipertensione arteriosa e l’insuff renale Classe VI GN cronica >90% dei glomeruli con sclerosi globale Insufficienza renale cronica

19. WHO Classe I (lesioni Minime): in <5% di biopsie (in pasienti senza o con lieve nefropatia). Microscopia ottica normale, alla immunoperossidasi estesi depositi di C1c (IgG e C3) lungo le zone mesangiali Lupus Nefrite

20. WHO Classe II (Mesangiale): in 10–25% di biopsie. (a) espansione mesangiale dal centro alla periferia, con scarso aumento della cellularità (b) Estesi depositi mesangiali di IgG (immunoperossidasi); è la più severa alterazione di questa classe. (a) (b Lupus Nefrite

21. Proliferazione mesangiale segmentaria (classe II b). Ematossilina-eosina Lupus Nefrite

22. Immunofluorescenza - Classe II b: depositi granulari mesangiali di C3 Lupus Nefrite

23. WHO Classe III (proliferativa focale): in 20–35% di biopsie. (a) Area di necrosi focale con detriti callulari (freccia) circondata da proliferazione cellulare (b) Un esempio più severo: numerose aree con ispessimento segmentario della parete capillare e espansione mesangiale. (c) una lesione focale e segmentaria in circa metà del glomerulo. Lupus Nefrite

24. Classe III b . Proliferazione mesangiale, trombi capillari (freccia) Lupus Nefrite

25. Classe IV c. Proliferativa diffusa con un glomerulo (freccia azzurra) in sclerosi e crescents fibroepiteliali in due glomeruli (frecce rosse) Infiltrati infiammatori interstiziali. Ematossilina-eosina Lupus Nefrite

26. Classe IV b. Lesioni proliferative diffuse. Necrosi segmentaria della matassa con trombi intracapillari (frecce lunghe) Anse a “fil di ferro”( freccia corta) Lupus Nefrite

27. Proliferativa diffusa. Depositi parietali in spesso strato di C1q associati a depositi granulari mesangiali Lupus Nefrite

28. Lupus Nefrite proliferativa diffus. Depositi diffusi mesangiali e parietali di C1q Lupus Nefrite

29. Proliferativa diffusa. Depositi mesangiali e parietali di C3 Lupus Nefrite

30. Proliferativa diffusa. Depositi granulari di C1q nella matassa capillare, sulla capsula e sulla parete dei tubuli. Immunofluorescenza Lupus Nefrite

31. Proliferativa diffusa. Estesi depositi elettrondensi Sub - endoteliali. Microscopia Elettronica Lupus Nefrite

32. Classe V (membranosa). Depositi parietali diffusi (in granuli rosso arancio) sulla parete dei capillari. Tricromica 400x Lupus Nefrite

33. Classe V (membranosa). Depositi parietali granulari diffusi di IgG. Immunofluorescenza Lupus Nefrite

34. WHO Classe V (membranosa): 10-15 % di biopsie. I depositi sono sul versante esterno della parete capillare. Vi sono abbondanti aggregati mesangiali (blu scuro) e lungo la parete dei capillari. Non sono presenti lesioni proliferative. Lupus Nefrite

35. Nefrite Lupica Terapia Specifica Terapia di Supporto Terapia in base al quadro clinico generale 1) Fase d’induzione: steroidi, ciclofosfamide Fase di mantenimento: steroidi, azatioprina 2) Terapia Per le classi IIb-III-IV-V Nuovi Farmaci: Micofenolato Mofetile, Ciclosporina