1. Patologia clinica delle
vasculiti primitive
sistemiche
Cattedra di Patologia Clinica, Università di Torino e Centro di Ricerche di
Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID)
Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica
Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino

3. Classificazione delle vasculiti
VASI DI GROSSO VASI DI PICCOLO CALIBRO
CALIBRO Granulomatosi
• Arterite a cellule di Wegener
giganti Sindrome
• Arterite di Takayasu di Churg-Strauss
VASI DI MEDIO Micropoliangioite
CALIBRO Porpora di
• Panarterite nodosa Schonlein Henoch
• Malattia di Kawasaki Vasculite
crioglobulinemica
Angioite cutanea
leucocitoclastica

4. Vasculiti dei grossi vasi
• Arterite a cellule giganti (arterite temporale)
– Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami
maggiori, soprattutto dei rami della carotide esterna
– Colpisce spesso l’arteria temporale
– Di norma colpisce pazienti > 50 anni
– Spesso associata a polimialgia reumatica
• Arterite di Takayasu
– Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami
maggiori
– Di norma colpisce pazienti < 50 anni

5. Vasculiti dei vasi di medio calibro
• Panarterite nodosa
– Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio
calibro
– Assenza di glomerulonefrite, capillarite polmonare,
danno di altre arteriole, capillari o venule
• Malattia di Kawasaki
– Arterite che interessa arterie di grosso, medio e,
raramente, piccolo calibro
– Associata a sindrome muco-cutanea linfonodale
– Arterie coronarie di norma colpite
– L’aorta e le vene possono essere colpite
– Di norma colpisce i bambini

6. Vasculiti dei piccoli vasi non ANCA associate
• Porpora di Schonlein Henoch
– Vasculite con depositi immuni di IgA nei piccoli vasi
– Colpisce la cute, il tratto GI, i glomeruli
– Associata ad artralgie o artriti
• Vasculite crioglobulinemica
– Vasculite con depositi immuni di crioglobuline nei piccoli vasi
– Associata a crioglobuline sieriche
– Spesso colpisce la cute ed i glomeruli
• Angioite cutanea leucocitoclastica isolata
– Angioite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite
sistemica o glomerulonefrite
– Può evolvere in vasculiti sistemiche

7. Vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate
• Granulomatosi di Wegener
– Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio
– Vasculite necrotizzante interessante i vasi di piccolo e medio calibro
– Comune la glomerulonefrite necrotizzante
• Micropoliangioite
– Vasculite necrotizzante con scarsi od assenti depositi immuni nei piccoli vasi
– Può essere presente arterite necrotizzante delle arterie di piccolo e medio
calibro
– Molto comune la glomerulonefrite necrotizzante
– Spesso presente capillarite polmonare
• Sindrome di Churg-Strauss
– Infiammazione eosinofila e granulomatosa del tratto respiratorio
– Vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro
– Eosinofilia ematica (> 1.5x109/l)
– Normalmente associata ad asma

8. Incidenza età-specifica delle vasculiti
primitive
70
Incidenza annua/milione
60
50
Uomini
40
Donne
30
Totale
20
10
0
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75
Età (anni)
Watts, Arthritis Rheum. 2000

9. Vasculiti sistemiche primitive e secondarie
in Piemonte
(Prevalenza / 105 abitanti)
CRIOGLOBULINEMIA MISTA 7,8
GRANULOMATOSI DI WEGENER 2,2
ARTERITE A CELLULE GIGANTI 1,6
POLIARTERITE NODOSA 1,5
MALATTIA DI BEHÇET 1,3
POLIANGIOITE MICROSCOPICA 1,3
SINDROME DI KAWASAKI 0,7
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE 0,7
SINDROME DI CHURG-STRAUSS 0,4
MALATTIA DI TAKAYASU 0,3
SINDROME DI GOODPASTURE 0,07

10. Caratteristiche di ospedalizzazione
(1986-1990, Stato di New York)
PAN Angioite G. di Arterite Arterite di
ipersens. Wegener gigantocell. Takayasu
N° di pz 480 1218 571 3519 154
1a ospedalizzazione
Degenza 20 14 17 13 11
Morte 10 6 11 4 3
ospedal. (%)
Costo degenza $ 10050 $ 8069 $ 12023 $ 6277 $ 6833
N. ospedaliz. (5 aa) 669 1399 978 4518 239
Spesa tot. $ 6,7 $ 11,3 $ 8,7 $ 28,4 $ 1,6
in milioni (5 aa)
Cotch, Curr. Opin Rheum 2000

11. Manifestazioni cliniche tipiche
Grossi vasi Vasi medi Piccoli vasi
Claudicatio degli arti Noduli cutanei Porpora
Pressione arteriosa Ulcere Lesioni vesciculo-bullose
asimmetrica
Assenza di polsi Livedo reticularis Orticaria
Soffi Gancrena delle dita Glomerulonefriti
Dilatazione aortica Monenuriti multiple Emorragie alveolari
Microaneurismi Granulomi necrotizzanti
extravascolari della cute
Petecchie
Sclerite, epislcerite, uveite
Sintomi costituzionali (febbre, perdita di peso, malessere, artralgia/artriti, astenia) sono
comuni in tutti i tipi di vasculite

12. Frequenza di interessamento d’organo nelle
vasculiti ANCA associate
Organo Granulomatosi di Poliangite Sindrome di
Wegener microscopica Churg-Strauss
Cute 40% 40% 60%
Rene 80% 90% 45%
Polmoni 90% 50% 70%
ORL 90% 35% 50%
Muscolo- 60% 60% 50%
scheletrico
SNC 50% 30% 70%
Intestino 50% 50% 50%
Jennette e Falk NEJM 1997

32. EUVAS Grading of Disease Severity and first-Line treatment options for
induction therapy of ANCA-associated vasculitis

33. Prevalenza della panarterite nodosa
Luogo Anni Prevalenza/106 Popolazione
Nord Germania 1994 9.0 449 498
Sud Germania 1994 2.0 426 485
Francia 2002 31 287 479
Svezia 2003 28 1 093 515
Modificato da Watts Best Practice & Res Clin Rheum, 2005

34. Criteri ACR per la diagnosi di PAN
1. Perdita di peso ≥ 4 kg
2. Livedo reticularis
3. Dolore testicolare
4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori
5. Mononeuropatia o polineuropatia
6. PAD > 90 mmHg
7. ↑ urea o creatinina plasmatiche
8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo
9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)
10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro
In presenza di 3 o più criteri sensibilità 82,2 %
specificità 86,6%
ACR, 1990

35. Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di
PAN nel bambino
Evidenza anatoma-patologica o per imaging di arterite
Presenza di almeno 2 di:
Coinvolgimento arteritico di cute, muscolo, nervo, rene testicolo o altro organo
Ipertensione
Ozen 2006

36. Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN
nel bambino (Ozen, 2006)
1. Perdita di peso ≥ 4 kg
2. Livedo reticularis
3. Dolore testicolare
4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori
5. Mononeuropatia o polineuropatia
6. PAD > 90 mmHg
7. ↑ urea o creatinina plasmatiche
8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo
9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)
10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro

37. Livedo reticularis

38. Fenomeno di Raynaud

40. Necrosi fibrinoide ed infiltrato
infiammatorio arteriolare
- colpite segmentariamente biforcazioni e ramificazioni
- PMN (proliferazione intimale e degenerazione della parete)
>mononucleati (cronicizzazione)
- necrosi fibrinoide > trombosi > infarto > talora emorragia

41. multipli aneurismi
intrarenali

42. Collasso del glomerulo
(agobiopsia renale esaminata al
microscopio a scansione)
Descritti anche quadri di
glomerulosclerosi aspecifica

43. Microaneurismi nelle PAN
Stanson et al. RadioGraphics, 2001

44. Aneurismi arteriosi(gastroduodenale e arcata
pancreatico-duodenale) ed ematoma renale
Tarhan et al, AJR 2003

45. Reperti macroscopici

46. Infarto splenico
Kabaoglu et al, Turk J Trauma & Emerg Surg 2005

47. Ectasie arteriose del tripode
celiaco
Stanson et al. RadioGraphics, 2001

48. Aneurismi ed infarti emorragici
epatici
Tarhan et al, AJR 2003

49. Aneurismi delle arterie
intercostali superiori
Stanson et al. RadioGraphics, 2001

50. Manifestazioni cliniche della PAN
1. MUSCOLOSCHELETRICHE, 64% (mialgie, artralgie, artriti)
2. RENALI, 60% (IR, ipertensione, infarto, rottura di rene)
3. NERVOSE PERIFERICHE, 51% (mononeurite multipla)
4. GASTROENTERICHE, 44% (dolore addominale, nausea, vomito, infarto intestinale,
perforazione, colecistite, infarto epatico o pancreatico)
5. CUTANEE, 43% (rash, porpora, noduli, infarti delle dita, livedo, Raynaud)
6. CARDIACHE, 36% (IMA; pericardite, insufficienza cadiaca)
7. GENITOURINARIE, 25% (dolore testicolo, epididimo, ovaio)
8. SISTEMA NERVOSO CENTRALE, 23% (stroke, comizialità, alterazioni mentali)
CASI DI NUOVA DESCRIZIONE: emorragia subaracnoidea, ulcere peniene, ascite,
trombosi retinica

51. Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite
sistemica
Emocromo Anemia (normocromica)
Leucocitosi, trombocitosi
Chimica clinica ↑ creatinina (coinvolgimento rene)
↑ Enzimi epatici (fegato, muscolo)
Ipergammaglobulinemia
↑ CPK, aldolasi (muscolo)
VES > 40 mm/h (spesso > 80 mm/h in vasculite
necrotizzante sistemica)
Analisi orine Ematuria microscopica
Proteinuria
Cilindri eritrocitari
Allen et al Ad Rheum 1997

52. Dati di laboratorio in pz con possibile
vasculite sistemica
Dosaggio Ig ↑ IgG (talora IgA, IgM)
Elettroforesi proteine Gammopatia monoclonale
Fattore reumatoide Elevato (Wegener, PAN 30-50%)
ANCA Positivo (Wegener, c-ANCA, vasc. sist.)
Anti Pr3 Positivo (Wegener)
HBV Positivo (PAN 10-30%)
HCV Positivo (PAN, crioglobulinemia mista)
Crioglobuline Positive (crioglobulinemia mista, PAN)
Immunocomplessi Elevati (vasculite necrotizzante sistemica)
Complemento Diminuito (vasculite orticarioide ipocompl.)
ANA Abitualmente negativi
Allen et al Ad Rheum 1997

53. ANCA
Gli ANCA sono autoanticorpi diretti verso costituenti
citoplasmatici dei granulociti neutrofili (e monociti);
sono considerati un utile marker sierologico per la
diagnostica delle vasculiti primitive sistemiche, in
particolare la granulomatosi di Wegener (WG) e la
poliangioite microscopica (PAM), inclusa la sua
variante limitata al rene (la glomerulonefrite
necrotizzante pauci-immune) e, in misura minore, la
sindrome di Churg-Strauss (SCS).

54. 1982
Davis et al.
Segnalazione della presenza di Ab anti-
neutrofili in pz con GN necrosante e sintomi
sistemici

55. 1985
van der Waude et al.
Descrizione di auto Ab anticitoplasma dei
neutrofili (c-ANCA) in un’ampia casistica di
pz con granulomatosi di Wegener

56. 1988
Falk e Jennette
Descrizione del pattern perinucleare
(p-ANCA) nella micropoliangioite ed
identificazione della mieloperossidasi come
Ag.

57. 1990
Ludemann et al.
Identificazione della proteinasi 3 come Ag
bersaglio dei c-ANCA

58. C-ANCA
classica fluorescenza
granulare
citoplasmatica
con accentuazione
centrale o
interlobulare

59. P-ANCA
fluorescenza
perinucleare
con o senza
estensione nucleare;
include gli ANA
granulocita specifici

61. ANCA atipico

62. CONTENUTO DEL GRANULOCITA NEUTROFILO
CITOPLASMA
Enolasi GRANULI
Lattato deidrogenasi AZZURROFILI
Mieloperossidasi
Proteinasi 3
Catepsina G
GRANULI SECRETORI Elastasi
Fosfatasi alcalina Lisozima
Tetranectina BPI
β-Glicuronidasi
MEMBRANA
PLASMATICA
Fosfatasi alcalina GRANULI SPECIFICI
Citocromo B359 Lattoferrina
FAD NUCLEO Lisozima
β2-Microglobulina DNA, Istoni, Collagenasi
Fc g RII e III nRNP/Sm Gelatinasi
CR1 e CR3 HMG-1, HMG-2 Proteina legante la Vit. B12
GS-ANA ? Attivatore plasminogeno

66. METODICHE PER LA
DETERMINAZIONE DEGLI ANCA
• Immunofluorescenza indiretta su leucociti
fissati in etanolo
• PR3-ELISA
• MPO-ELISA
• IFI su leucociti fissati in formalina (casi difficili)
• PR3-capture ELISA (casi particolari)
• Immunoblotting

70. Nomenclatura pattern IFI
• C-ANCA: classica fluorescenza granulare citoplasmatica
con accentuazione centrale o interlobulare
• C-ANCA (atipico o omogeneo): fluorescenza diffusa
omogenea senza accentuazione interlobulare
• P-ANCA: fluorescenza perinucleare con o senza
estensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici
• ANCA atipico: include tutte le altre fluorescenze
granulocita o monocita-specifiche

71. Metodo IFI

72. Metodo IFI

73. Metodo IFI

74. Metodo IFI

75. Principio test IFI

76. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

77. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

78. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

79. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

80. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

81. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test IFI

82. Metodo ELISA

83. Metodo ELISA

84. Metodo ELISA

85. Metodo ELISA

86. ELISA: Principio

87. ELISA: Principio

88. ELISA: Principio

89. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test ELISA

90. Raccomandazioni per
l’esecuzione del test ELISA

91. Raccomandazioni pe