6. Modifikasi sistem penghantaran obat
Modifikasi sistem penghantaran obat yang
dirancang untuk mencapai efek terapi oleh obat
agar terus melepaskan selama jangka waktu setelah
pemberian dosis obat tunggal.
7. 1. Delayed release (DR)
Delayed-release atau pelepasan tertunda menunjukkan
bahwa obat ini tidak dibebaskan segera tetapi
dilepaskan saat tertentu. Delayed release adalah
pelepasan yang berulang dari satu atau lebih dosis
berselang obat digabungakan ke dalam bentuk dosis
tunggal. Contoh Delayed-release termasuk repeat
action tablet dan kapsul, dan tablet salut enterik dimana
waktu pelepasan dicapai melalui lapisan penghalang.
Delayed-release dimaksudkan untuk menahan cairan
lambung tetapi hancur dalam cairan usus.
8. 2. Repeat Action (RA)
Repeat action menunjukkan bahwa dosis individual
dilepaskan segera setelah pemberian dan dosis kedua atau
ketiga dilepaskan pada interval berselang.
3. Extended Release (ER)
Extended release mengacu pada pelepasan lambat dari
obat sehingga konsentrasi plasma dipertahankan pada
tingkat terapi untuk jangka waktu tertentu, biasanya 8 dan
12 jam.
9. 4. Prolonged Release (PR)
Prolonged release menunjukkan bahwa obat disiapkan untuk
penyerapan selama periode yang lebih lama dari bentuk sediaan
konvensional.
Hal ini dirancang untuk melepaskan obat secara perlahan dan
untuk menyediakan kelangsungan penyediaan obat selama
periode yang diperpanjang. Sebuah sistem pelepasan
dikendalikan khas dirancang untuk memberikan tingkat obat yang
konstan atau hampir konstan dalam plasma dengan mengurangi
fluktuasi melalui lepas lambat selama jangka waktu tertentu.
10. 5. Controlled Release (CR)
• Controlled release melepaskan obat konstan
sehingga memberikan konsentrasi obat dalam
plasma tetap setiap waktu. Sistem pemberian dari
obat disampaikan dengan laju yang telah
ditentukan untuk jangka panjang.
•Istilah controlled release, prolonged release,
sustained atau slow release dan long-acting telah
digunakan secara sinonim dengan extended
release (Bhowmik, et al., 2012).
11. 6. Sustained Release (SR)
Sustained release menunjukkan pelepasan terhambat,
berkepanjangan atau pelepasan lambat untuk jangka
waktu lama. Sistem pelepasan berkelanjutan hanya
memperpanjang terapi obat untuk jangka waktu lama
(Bhowmik, et al., 2012).
7. Pulsatile release
Pulsatile release melibatkan pelepasan sejumlah terbatas
obat pada interval waktu yang berbeda yang diprogram
ke dalam produk obat (Singhvi dan Singh, 2011).
12. 8. Timed release
Timed release digunakan untuk mendapatkan pelepasan
dengan jeda waktu sekitar 4-5 jam. Sediaan dilapisi
selulosa asetat ftalat untuk memberikan perlindungan
asam lambung. Lapisan menyebabkan keterlambatan
pelepasan obat, menunda pelepasan obat di usus halus.
Waktu pelepasan obat dikendalikan sehingga dapat
terhambat hingga 5 jam menargetkan obat untuk usus
besar.
13. Model pelepasan orde 0 (nol)
• Orde Nol merupakan model yang ideal pelepasan obat dalam rangka
mencapai aksi farmakologis berkepanjangan. Obat didisolusi dari bentuk
sediaan dan melepaskan obat secara perlahan diwakili oleh persamaan
berikut
Qt = Qo + Ko t
• Qt merupakan jumlah obat dalam waktu t,
• Qo sebagai jumlah awal obat dalam larutan
• Ko adalah konstanta pelepasan orde nol
14. • Sediaan memiliki pelepasan orde nol akan melepaskan zat aktif dengan kecepatan konstan.
Peningkatan konsentrasi obat berbanding lurus dengan waktu (Aiache, 1993). Data
pelepasan obat yang diperoleh secara in vitro diplot sebagai jumlah kumulatif obat terlepas
terhadap waktu dan dihasilkan grafik linear jika kondisi yang ditetapkan terpenuhi seperti
Gambar 2 (Lokhandwal, et al., 2013)
• Model orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa jenis
modifikasi bentuk pelepasan sediaan obat, seperti beberapa sistem transdermal, matriks
tablet dengan obat yang kelarutan rendah, sistem osmotik, dll (Ramteke, dkk., 2014).
Gambar 2. Pelepasan Model Orde Nol Fomulasi Obat Sustained Release.
15. 2. Model Orde Satu
• Wagner mengasumsikan bahwa luas permukaan terpapar dari tablet menurun
secara eksponensial dengan waktu selama proses disolusi yang menunjukkan
bahwa pelepasan obat dari sebagian besar tablet lepas lambat dapat dijelaskan
oleh kinetika orde Satu. Persamaan yang menggambarkan kinetika orde satu
adalah (Ramteke, dkk., 2014):
log Qt = logQ0 + (K1/2.303).t
• Dimana, Q adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t
• k1 adalah konstanta pelepasan obat orde pertama.
Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu akan linear jika pelepasan mememnuhi
kinetika pelepasan orde satu seperti Gambar 3 (Shaikh, et al., 2015).
17. Sudut Pandang Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif
Driving Force Gradien [C] Energi Gradien [C]
Fungsi membran Penghalang Penyedia Energi dan
Carier
Penyedia Carier
Senyawa target Lipofil Hidrofil, mirip nutrien Hidrofil
Kejenuhan Tidak bisa bisa Bisa
Gangguan senyawa
mirip
Tidak bisa bisa Bisa
Keracunan Tidak bisa bisa Bisa
Tempat Absorbsi Semua tempat spesifik spesifik
18. • Disolusi intrinsik adalah kecepatan disolusi zak aktif murni
dibawah kondisi luas permukaan yang konstan.
• Idealnya absorbsi dengan kecepatan Disolusi intrinsik kurang
lebih 1 mg/menit/cm2 akan sangat mungkin bebas dari masalah
kecepatan disolusi.
• Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif, yaitu
obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian
muncul dikompartemen seberang yang kadarnya lebih rendah.
• Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi, sehingga
prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi
19. •Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat
kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas
versus waktu disolusi
Q/s =
(mg/cm2)
T (menit)
Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k).
b = Kecepatan disolusi Intrinsik
20. Hukum fick 1 (lihat slide pertemuan 1)
= JT
t
J
B = FluksTotal
21. Efek jumlah luas permukaan
Yang lebih
banyak luas
permukaan??
Lebih
cepat di
absorbsi?
Onset?
• Tablet
• Pulveres
• Suspensi
• Emulsi
• larutan
Power of Nano partikel
22. Biopharmaceutical
classification system (BCS )
Kelas Kelarutan dalam air
(lingkungan air)
Kelarutan dalam lemak
(menembus membran)
1 cepat Cepat
2 Lambat Cepat
3 cepat Lambat
4 lambat lambat
23.
24.
25. MEDIUM DISOLUSI • Adanya perbedaan nyata antara lambung dan
usus, medium yang menggambarkan kondisi
lingkungan lambung dan usus umum digunakan.
• Perbedaan utama antara medium lambung dan
usus adalah pH dan adanya empedu. adalah pH
dan adanya empedu.
• Pertimbangan penting lainnya adalah ada atau
tidaknya makanan dalam lambung.
• Jika tidak ada makanan dalam lambung, kondisi
antarpasien tidak akan terlalu berbeda
26. • asam (pH < 3) dalam kebanyakan pasien yang berada dalam keadaan berpuasa,
variabel utama ialah tipe dan volume cairan yang diberikan bersama bentuk
sediaan.
• obat diberikan bersama dengan cairan berupa air, kapasitas dapar bernilai rendah
sehingga hal ini air, kapasitas dapar bernilai rendah sehingga hal ini tidak akan
diperhitungkan dalam uji disolusi.
• Walaupun telah diketahui bahwa tegangan permukaan isi lambung menurun,
senyawa fisiologis sebenarnya yang menyebabkan hal ini belum diketahui. Oleh
sebab itu, natrium lauril sulfat sering digunakan dalam uji disolusi untuk
memperoleh efek ini.
27. • Komposisi cairan lambung keadaan puasa simulasi (pH 1,2) cukup sederhana,
dapat dilihat padaTabel 13-2.
• Dalam keadaan tidak berpuasa, kondisi lambung sangat bergantung pada jenis
dan jumlah makanan sangat bergantung pada jenis dan jumlah makanan yang
dimakan.
• Cairan usus simulasi (simulated intestinal fluid, SIF) dijelaskan dalam USP 26,
merupakan larutan dapar 0,05 M yang mengandung kalium dihidrogen fosfat
(Tabel 13-2). pH dapar ini adalah 6,8 dan berada dalam kisaran pH usus normal.
28. • Pankreatin juga dapat ditambahkan jika dibutuhkan medium yang lebih
biorelevan.
• Pankreatin adalah campuran enzim lipase yang melarutkan lemak, enzim
pengurai protein yang disebut protease, dan enzim yang memecah disebut
protease, dan enzim yang memecah karbohidrat, seperti amilase.
• Jika tidak mengandung pankreatin, SIF dinamakan SIFsp; “sp” berarti “sans
pancreatin” atau tanpa pankreatin
30. Alat uji disolusi
KETENTUAN FARMAKOPE PERALATAN DISOLUSI
• ALAT UJI DISOLUSIYANG PALING UMUM DIGUNAKANADALAH
• ALAT 1 DAN ALAT 2
• ALAT 1 : METODE KERANJANG
• ALAT 2 : METODE DAYUNG
• METODE INI CUKUP SEDERHANA,TERSTANDAR DENGAN BAIK, FLEKSIBEL UNTUK UJI DISOLUSI BERBAGAI JENIS
SEDIAAN,.TERCANTUM PADA BERBAGAI FARMAKOPE.
• KLAUSUL : HARUS DIGUNAKAN ALAT 1 DAN ALAT 2 KECUALITERBUKTITIDAK MEMUASKAN.
• ALAT 3 : METODE SILINDER BERPUTAR
• ALAT 4 : METODE SISTEM “ FLOWTHROUGHCELL “ DAN ALAT 4 DAPAT DIGUNAKAN BILA PERLU
• ALAT 5 : METODE DAYUNG DIATAS CAKRAM (MODIFIKASIALAT 2)
• ALAT 6 : SILINDER (MODIFIKASIALAT 1)
• ALAT 7 : CAKRAMTURUN NAIK.
31. •ADATUJUH JENIS ALAT UJI DISOLUSI DIPILIH
SALAH SATU
• SISTEM LEPAS LAMBAT (OPSI)
•SISTEM LEPASTUNDA (ALAT 1 DAN ALAT 2)
1. TAHAP ASAM : HCl 0,1 N
2. TAHAP DAPAR : pH : 6,8
• SISTEMTRANSDERMAL (ALAT 5, 6 DAN 7)
• LIHAT MONOGRAFI FARMAKOPE
43. Protokol umum
1. MONOGRAFI SEDIAAN PADAT :
• ALATYANG DIGUNAKAN : 1 DAN 2
• KONDISI MEDIA, JUMLAH pH
• RPM,WAKTU PENGAMBILANCUPLIKAN
• METODE,ALAT DAN PROSEDURANALISIS KADAR CUPLIKAN
2. PEMERIKSAANALAT
• PERIKSA KELURUSANTANGKAI PENGADUK
• PERIKSA KONDISI DAYUNG / KERANJANG
• PERIKSA KECEPATAN PUTARAN PENGADUK
• PASANG KERANJANG / DAYUNG – KETENTUAN
• 3. PENANGAS AIR
• ATUR SUHU PENANGASAGAR DIPEROLEH SUHU 370C ± 0,50C DITIAPWADAH
• ATURAGAR PERMUKAANAIR DALAM PENANGASAIR LEBIH
• TINGGI DARIPADA PERMUKAAN MEDIA DALAMWADAH.
44. • 4. PENYIAPAN MEDIA
• • SIAPKAN MEDIA SESUAI MONOGRAFI PERIKSA pH
• • “DEAERATING MEDIA” DENGAN CARAYANG SESUAI
• • PANASKAN MEDIA SEKITAR 37 0 C
• • MASUKKAN KE MASING-MASING WADAH
• 5. PENGATURAN PENGADUK
• • MASUKKAN KERANJANG / DAYUNG KETIAPWADAH, ATUR
• JARAKNYA 2,5 cm ± 2 mm DARI DASAR WADAH
• • PERIKSA KEMIRINGANTANGKAI PENGADUK
• • PERIKSA PEMUSATAN PENGADUK
• • PERIKSA KECEPATAN PUTARAN.
• 6. MASUKKAN SAMPEL
• • JIKA MEMUNGKINKAN KERANJANG MASUKKAN 1 UNIT SEDIAAN KEDALAM
KERANJANG
• • JIKA PENGGUNAAN DAYUNG : MASUKKAN 1 UNIT SEEDIAAN KE DALAMTIAPWADAH
SEDEMIKIAN SEHINGGATEPAT DI BAWAH
• DAYUNG.
45. 7. PENGAMBILAN CUPLIKAN
• UNTUK MENENTUKAN WAKTU SAMPLING GUNAKAN STOP
WATCH
• ATUR SEDEMIKIAN AGAR WAKTU SAMPLINGTEPATWAKTU
• LAKUKAN SAMPLING DITEMPATYANGTEPAT DAN SELALU DI
• TEMPATYANG SAMA SITIAPWADAH.
8. PENETAPAN KADAR ZAT AKTIFTERLARUT
• LAKUKAN PENETAPAN KADAR SESUAI MONOGRAFI
• CUPLIKANYANG DIAMBIL DISARING MELALUI FILTERYANG
• SESUAI DENGAN METODE PENGUJIAN
• HITUNG KADAR ZAT AKTIF
9.WAKTU
• SESUAI MONOGRAFI : Spesifikasi 1 titik atau 2 titik
• SPESIFIKASI
• : Jumlah minimum yang terlarut
46. • FAKTOR ALATYANG PERLU DIPERHATIKAN
1. SPESIFIKASI UKURAN (FARMAKOPE)
2.TOLERANSI DAN FAKTOR PENGGANGGU UJI DISOLUSI (KECEPATAN
PUTARAN, SUHU, WAKTU,VIBRASI DAN SEBAGAINYA)
3. MEDIAYANG DIGUNAKAN
4. CARA PENGAMBILAN SAMPEL
5. PROTOKOL ANALISIS
• VALIDASI
VALIDASI ALAT DISOLUSI
1. PENGUJIAN KESESUAIAN SISTEM PENGGUNAAN KALIBRATOR
2. BILA PERLU DEAERASI
3.VALIDASI ANTARA PROSEDUR OTOMATIS DAN MANUAL
4.VALIDASI METODE ANALISIS
48. disolusi
• Pelepasan obat menurut Hixson-Crowell,
• Pelepasan obat menurut Noyes-Whitney,
• Pelepasan obat menurut Higuchi
49.
50.
51.
52. Noyes-Whitney equation
h
D * A
= (Cs - C)
m
Decreased particle size:
Increased specific surface area (A)
Increased Cs
Decreased h
Cara meningkatkan Dissolution rate
53. Model Hixson-Crowell
• Hixson-Crowell (1931) memahami bahwa luas permukaan partikel
sebanding dengan akar kubik volume yang berasal dari persamaan yang
dijelaskan dengan cara berikut:
Mo1/3 - Mt1/3 = K t
• Dimana Qo adalah jumlah awal obat dalam bentuk sediaan farmasi. Qt
adalah jumlah sisa obat bentuk sediaan farmasi pada waktu t. Ks adalah
konstanta menggabungkan hubungan volume permukaan. Plot akar pangkat
tiga fraksi obat yang tersisa terhadap waktu akan linear jika pelepasan
mengikuti persamaan Hixson-Crowell, seperti Gambar 5,. (Shaikh, et al.,
2015).
57. Model Higuchi
• Kinetika pelepasan obat yang diselidiki oleh T. Higuchi sering
disebut orde Higuchi. Orde Higuchi. Model Higuchi
mendefinisikan ketergantungan linear dari fraksi aktif yang
dilepaskan per unit (Q) dari akar kuadrat waktu.
Q = K2t½
• Dimana, K2 adalah konstanta laju pelepasan. Plot fraksi obat yang
dilepaskan terhadap akar kuadrat waktu akan linear jika pelepasan
mengikuti persamaan Higuchi, seperti Gambar 4. Persamaan ini
menjelaskan pelepasan obat sebagai proses difusi berdasarkan
hukum Fick (Shaikh, et al., 2015).
63. • (a)What is the amount of drug per unit area, Q, released from a tablet matrix at
time t = 120 min?The total concentration of drug in the homogeneous matrix, A, is
0.02 g/cm3.The drug's solubility, Cs, is 1.0 × 10-3 g/cm3 in the polymer.The
diffusion coefficient, D, of the drug in the polymer matrix at 25°C is 6.0 × 10-
6 cm2/sec or 360 × 10-6cm2/min.
(b)What is the instantaneous rate of drug release occurring at 120 min?