Biopharmaceutical

1. KETERSEDIAAN
HAYATI DAN
KESETARAAN
HAYATI
Produk Obat
Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.
Visit www.DeepL.com/pro for more information.

2. Ketersediaan hayati
Definisi Peraturan:
"Ketersediaan hayati berarti tingkat dan sejauh mana
bahan aktif atau bagian aktif diserap dari produk obat
dan tersedia di tempat kerja."
Ketersediaan hayati berarti jumlah (persentase) dan
kecepatan komponen aktif yang diabsorpsi dari suatu
produk dan tersedia di tempat aksinya.

4. 4
Parameter Farmakokinetik Penting
• AUC: area di bawah kurva konsentrasi-waktu ⇒ ukuran
tingkat ketersediaan hayati
• Cmax: konsentrasi maksimum obat yang teramati ⇒ ukuran
tingkat penyerapan dan tingkat ketersediaan hayati
• tmax: waktu setelah pemberian obat di mana Cmax
diamati ⇒ ukuran tingkat penyerapan
Catatan: bahwa standar bioekivalensi diterapkan pada farmakokinetik
parameter AUC dan Cmax tetapi tidak untuk Tmax.

5. 5
F = AUCekstravaskular
× Dosisint rakus
AUCint rakus Dosis
ekstravaskular
Frel = AUCextravascular1
× Doseextravascular 2
AUCextravascular 2 Doseextravascular1
Ketersediaan hayati
• Ketersediaan hayati absolut (F):
• Ketersediaan hayati relatif (Frel)

6. 6
Dosis
ekstravaskular
AUCint rakus
F = AUCekstravaskular
× Dosisint rakus
Frel = AUCextravascular1
AUCextravascular 2 Doseextravascular1
× Doseextravascular 2
Ketersediaan hayati: Dosis yang sama
• Ketersediaan hayati absolut (F):
• Ketersediaan hayati relatif (Frel)

7. Bioekivalensi
Definisi Peraturan :
"Bioekivalensi berarti tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam
tingkat dan sejauh mana bahan aktif atau molekul aktif dalam ekuivalen
farmasi atau alternatif farmasi tersedia di tempat kerja obat ketika
diberikan pada dosis molar yang sama dalam kondisi yang sama dalam
studi yang dirancang dengan tepat...."
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada jumlah dan kecepatan zat aktif
yang tersedia di tempat aksinya dari suatu produk alternatif (produk uji)
dengan produk referen (produk standar) ketika keduanya diberikan
dengan dosis molar yang sama pada kondisi pengujian yang sama dalam
suatu studi terkontrol.

10. Ketersediaan hayati / Bioekivalensi
Faktor-faktor utama yang perlu dipertimbangkan dalam menilai
ketersediaan hayati (BA) dan kesetaraan hayati (BE) produk
obat liposom
Pelepasan zat aktif dari produk obat
Ketersediaan di lokasi aksi

11. 11
Setara Farmasi
Kesetaraan Farmasi merupakan prasyarat untuk bioekivalensi.
• mengandung jumlah zat aktif yang sama dalam bentuk sediaan
yang sama
• memenuhi standar yang sama atau sebanding
• dimaksudkan untuk diberikan melalui rute yang sama
Kesetaraan farmasi dengan sendirinya tidak selalu
menyiratkan kesetaraan terapeutik
Produk bioekivalen dengan kualitas yang dapat diterima diharapkan adalah
yang setara secara terapeutik.

12. 12
Setara Farmasi
Dua produk yang dianggap setara secara farmasi masih dapat berbeda
sedemikian rupa sehingga akan mempengaruhi kinerja produk secara in vivo,
yang dapat membuat kedua produk tersebut menjadi bioekivalen.
Kemungkinan Perbedaan
• Ukuran partikel obat
(terutama penting untuk obat yang
sulit larut)
• Eksipien (dapat mempengaruhi
kelarutan dan permeabilitas bahan
aktif)
• Peralatan atau Proses
Manufaktur (misalnya perbedaan
waktu pencampuran, perbedaan
metode granulasi)
• Lokasi produksi (produk yang
sama diproduksi di lokasi yang berbeda
dalam perusahaan yang sama)

13. Kesetaraan hayati in vivo

14. 13
Bioekivalensi
Dua produk dikatakan bioekivalen jika
• mereka setara secara farmasi
• ketersediaan hayati (baik laju maupun luasnya) setelah pemberian dalam dosis
molar yang sama mirip sedemikian rupa sehingga efeknya dapat diharapkan pada
dasarnya sama
Kesetaraan terapeutik
Dua produk memiliki terapi yang setara jika
• setara secara farmasi
• efeknya, sehubungan dengan kemanjuran dan keamanan, pada dasarnya akan
sama dengan yang diperoleh dari penelitian yang sesuai
▫ studi bioekivalensi
Studi farmakodinamik
▫ studi klinis
▫ studi in vitro

15. 14
Produk farmasi yang dapat dipertukarkan
Jika suatu produk terbukti setara secara terapi dengan produk
referensi, maka produk tersebut dianggap
dipertukarkan.

16. Metode Penentuan BA/BE
• 1. Konsentrasi Obat dalam Plasma
🞄 Cp, AUC (jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik)
• 2. Ekskresi Obat dalam Urin
🞄 Du (jumlah obat yang terekskresi dalam urin)
• 3. Efek Farmakodinamik Akut
🞄 Efek lokal, pengujian Cp tidak mudah,
🞄 contoh: penurunan volume pernafasan untuk bronkodilator
• 4. Observasi klinik
🞄 Efek lokal, tidak ada penyerapan sistemik
• 5. In vitro
🞄 Uji disolusi terbanding

17. Penentuan BA/BE pada subjek manusia

22. Mengapa uji BA/BE tidak dilakukan pada pasien
• Fungsi fisiologis "orang sehat" normal
• Pasien menggunakan obat lain, ada kemungkinan interaksi dan
data menjadi kabur
• Pola makan dan jumlah air yang diminum pasien
mempengaruhi bioavailabilitas
• Pasien lebih sulit mengikuti protokol (puasa, takaran minuman &
makanan, posisi tubuh, dll)

28. Desain Crossover vs. Desain Paralel
• Desain crossover lebih disukai
▫ Perbandingan intra-subjek
▫ Variabilitas yang lebih rendah
▫ Pada umumnya, subjek yang diperlukan lebih sedikit
• Desain paralel mungkin berguna
▫ Obat dengan waktu paruh yang sangat panjang
▫ Desain crossover tidak praktis

29. Pertimbangan Desain Paralel
• Memastikan jumlah subjek yang memadai
• Pengumpulan sampel yang memadai
▫ Penyelesaian proses transit / penyerapan Gastrointestinal
▫ 72 jam biasanya cukup

31. Kapan studi bioekivalensi digunakan?
• Produk multisumber vs. produk inovatif
• Perubahan pra-persetujuan
▫ Menjembatani studi
• Perubahan pasca-persetujuan
• Kekuatan tambahan dari produk yang sudah ada

32. Studi Bioekivalensi:
Pertimbangan Desain Dasar
• Meminimalkan variabilitas yang tidak disebabkan oleh formulasi
• Meminimalkan bias
• INGAT: tujuannya adalah untuk membandingkan
performa kedua produk
Desain Studi "Standar Emas"
• Dosis tunggal, dua periode, crossover
• Relawan sehat
• Subjek menerima setiap formulasi satu kali
• Pencucian yang memadai

33. Studi Dosis Ganda
• Lebih relevan secara klinis?
• Kurang sensitif terhadap perbedaan formulasi
Studi dosis ganda dapat digunakan ketika:
• Obat terlalu kuat/beracun untuk diberikan pada sukarelawan yang
sehat
Pasien / tidak ada gangguan terapi
• Produk rilis yang diperpanjang/dimodifikasi
▫ Akumulasi menggunakan interval dosis yang disarankan
▫ Selain studi dosis tunggal
• Farmakokinetik non-linear pada kondisi mapan (misalnya,
metabolisme jenuh)

34. • Pengujian tidak cukup sensitif untuk studi dosis tunggal

35. Desain Puasa vs Desain Fed
• Lebih disukai desain studi yang berpuasa
Meminimalkan variabilitas yang tidak disebabkan oleh formulasi
▫ Lebih mampu mendeteksi perbedaan formulasi
Desain Studi Fed dapat digunakan ketika:
• Gangguan gastrointestinal (GI) yang signifikan yang
disebabkan oleh pemberian puasa
• Pelabelan produk membatasi administrasi untuk negara bagian yang
diberi makan

36. Pertimbangan Desain Studi Fed
• Kondisi pakan tergantung pada pola makan dan adat istiadat setempat
• Tergantung pada alasan desain pengumpanan
▫ Menghindari gangguan saluran cerna
🞄 Makan minimal untuk meminimalkan dampak
▫ Diperlukan karena bahan obat / bentuk sediaan
🞄 Produk rilis yang dimodifikasi
🞄 Farmakokinetik yang rumit
🞄 Efek yang diketahui dari makanan terhadap zat obat
• Kondisi pengumpanan yang dirancang untuk meningkatkan gangguan maksimal
▫ Lemak tinggi
▫ Kalori Tinggi
Hangat

37. 35
Validasi Metode Bioanalitik
Penentuan kuantitatif obat dalam sampel biologis, seperti darah atau
plasma, memainkan peran penting dalam evaluasi dan interpretasi
data bioekivalensi.
Sangat penting untuk menggunakan metode analitik yang
terkarakterisasi dengan baik dan tervalidasi sepenuhnya untuk
menghasilkan hasil yang dapat diandalkan.
🞂 Validasi Metode harus mencakup
◦ Akurasi Kekhususan
◦ Presisi Pemulihan
◦ Sensitivitas Stabilitas
◦

39. Solusi