難治性喘息のレクチャーのための資料（2020/12/20）

1. 難治性喘息レクチャー資料
一宮西病院呼吸器内科 城下彰宏 (PGY6)

2. 発表内容
 内容
難治性喘息の診断、治療アプローチについての解説
 利益相反
今回の発表における利益相反はありません.

3. 難治性喘息の定義
American Thoracic Society/European Respiratory Societyによると
Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73.
 Severe asthmaとは
Global Initiative for Asthma (GINA)のステップ4～5の喘息に対しての治療を必
要とする喘息、またはそれらの治療にもかかわらず制御不能のままの喘息.
約5～10%の患者がsevere asthmaの定義を満たす.
World Allergy Organ J. 2016 Nov 28;9(1):40.

4. 診断は本当に喘息なのか？
難治性喘息の診断の前に確認すること
 代替診断
心不全, COPD, PE, 気管支拡張症, 気管軟化症, EGPA, 好酸球性肺炎, ABPA,
Vocal cord dysfunction, 気管支結核, 異物誤飲, 腫瘍狭窄, etc.
難治性喘息の12～50%は代替診断が存在した.
Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73.
 増悪因子
喫煙, 慢性副鼻腔炎, GERD, 薬剤, NERD, OSAS, 精神疾患, 吸入デバイス手
技・アドヒアランス不良, 環境因子, 肥満, 遺伝, etc.

5. 喘息の治療
GINA 2020
✓ ICS
✓ LABA
✓ LAMA
✓ Biologic
✓ OCS
✓ BT
etc

6. 難治性喘息の治療
利益相反が非常に強く絡んでくる！
現時点ではhead-to-headの比較
試験はなく、ネットワークメタアナ
リシスでは効果はほぼ変わらない.
Lung. 2020 Feb;198(1):95-103.
GSK
サノフィ―
Astra Zeneca
Novartis

7. 喘息治療の考え方
Biology
Evidence
エビデンスには真摯に忠実に.
ただし, エビデンスのない部分は
申し訳ない気持ちでbiologyに基
づいた医療を提供する.
あなたは喘息の世界的大家ですか？
生物学的製剤の使用経験がどの程度
ありますか？
※ちなみに私は素人です.

8. エンドタイプ・フェノタイプ
フェノタイプ（病型）から治療のターゲットとなるエンドタイプ（病態生理的メカニズ
ム） の同定に結び付けようという流れが強い.
ただ、「妄想」なのか「時代の先取り」なのかはいまだに分かっていない.
個人的には, 現時点ではフェノタイプやエンドタイプのみから治療を選択すること
は難しいと考える.

9. エンドタイプ・フェノタイプ
 エンドタイプの例
✓ 好酸球性（T2-high)
✓ 非好酸球性（T2-low)：好中球性, paucigranulocyticに分かれる.
✓ Mixed granulocytic
Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73.
喀痰好酸球
末梢血好酸球
FeNO?
血清IgE
血清periostin?
Imagination

10. フェノタイプの例
 Cluster 1：若年発症のアトピー性喘息で, 2剤以下でコントロール良好なもの.
 Cluster 2：若年発症のアトピー性喘息で, 呼吸機能は保たれているがコント
ロールに3剤以上必要なもの.
 Cluster 3：中年以降の肥満女性で中年以降に発症した非アトピー性喘息.
FEV1は中等度に制限されており, 経口ステロイドの頻回な使用を要する.
 Cluster 4：アトピー性疾患を合併している若年発症の喘息. 治療を要する頻
回の増悪を繰り返す.
 Cluster 5：高齢発症で, 最大限の吸入薬使用にも関わらず気流制限の持続
するもの
Am J Respir Crit Care Med 2010 Feb 15;181(4):315.

11. 生物学的製剤
 Omalizumab
 Mepolizumab
 Reslizumab
 Benralizumab
 Dupilumab
 Lebrikizumab
 Tralokinumab

12. 日本承認
 Omalizumab
 Mepolizumab
 Reslizumab
 Benralizumab
 Dupilumab
 Lebrikizumab
 Tralokinumab

13. FDA承認
 Omalizumab
 Mepolizumab
 Reslizumab
 Benralizumab
 Dupilumab
 Lebrikizumab
 Tralokinumab

14. 日本での承認
2009年3月 omalizumab承認
2016年6月 mepolizumab承認
2018年4月 Benralizumab承認
2019年3月 Dupilumab承認

15. Omalizumab
 ゾレア®
✓ 抗IgE抗体, 皮下注
✓ 体重と血清IgEに応じて投与量と投与間隔が変わる（2～4週毎）に投与（trial
protocolによる）.
✓ バイオマーカー：IgE 30～1500 IU/mlであることが必要.
✓ Cochrane reviewによると, 中等症～重症喘息患者においた25本のRCTを対
象としてプラセボ vs omalizumab（皮下注, 静注, 吸入）は喘息増悪頻度, 入院,
吸入ステロイド量を低下させた.
Cochrane Database Syst Rev 2014 Jan 13;(1):CD003559
✓ アレルギー性鼻炎合併の中等症～重症喘息患者においてどちらのコントロー
ルも改善した.
Allergy 2004 Jul;59(7):709

16. Omalizumab
 ゾレア®
✓ 4週間毎の投与（Novartis firmのサイトより）

17. Omalizumab
 ゾレア®
✓ 2週間毎の投与（Novartis firmのサイトより）

18. Omalizumab
 ゾレア®
✓ XPORT trialから長期の効果も期待できる.
J Allergy Clin Immunol 2017 Jul;140(1):162.
✓ 副作用：遅発性アナフィラキシー（0.1～0.2%）
AAPS J 2016 Jan;18(1):115.
✓ 悪性腫瘍のリスクは上昇させないかもしれない.
J Allergy Clin Immunol 2012 Apr;129(4):983.

19. Mepolizumab
 ヌーカラ®
✓ 抗IL-5抗体, 皮下注, 4週間毎の投与
✓ Cochrane reviewによると, 重症の好酸球性喘息患者において4本のRCTを対
象としてプラセボ vs mepolizumab（皮下注, 静注）は全身性ステロイドを要す
る喘息発作を減少させた.
Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 21;(9):CD010834
✓ バイオマーカ―：末梢血好酸球（MUSCA trial, MENSA trial：過去12か月以内
に ≥ 300 cells/mcL もしくはスクリーニング時に ≥ 150 cells/mcL）
Lancet Respir Med 2017 May;5(5):390.
N Engl J Med 2014 Sep 25;371(13):1198.

20. Mepolizumab
 ヌーカラ®
✓ 経口ステロイド減量についてのRCTあり.
N Engl J Med 2014 Sep 25;371(13):1189.
✓ Omalizumab不応性の場合にmepolizumabにスイッチすることの有用性を示
したopen label RCTあり.
Allergy. 2019 Sep;74(9):1716-1726.
✓ 副作用：頭痛, 鼻咽頭炎, 局所反応, 帯状疱疹.
Expert Opin Drug Saf 2017 Mar;16(3):397.

21. Benralizumab
 ファセンラ®
✓ 抗IL-5受容体抗体, 皮下注, 4週毎投与
✓ 投与方法：最初の3回は4週間毎、その後8週間毎（SIROCCO trial, CALIMA
trialによると4週毎は8週毎に対して優越性を示すことができなかった）.
Lancet 2016 Oct 29;388(10056):2115.
Lancet 2016 Oct 29;388(10056):2128.
✓ 副作用：頭痛, 発熱, 過敏反応.
Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 21;(9):CD010834

22. Benralizumab
 ファセンラ®
✓ Cochrane reviewによると, 中等症～重症の好酸球性喘息患者において4本
のRCTを対象としてプラセボ vs benralizumab（皮下注）は全身性ステロイドを
要する喘息発作の減少させた.
Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 21;(9):CD010834
✓ ZONDA trialでは維持の経口ステロイド量を低下させることができた. ただし
8%に中和抗体が出現した.
N Engl J Med 2017 Jun 22;376(25):2448.
✓ バイオマーカ―：末梢血好酸球（≥ 150 cells/mm3）. ただし、ZONDA trial以外
は関係なくincludeされている.
N Engl J Med 2017 Jun 22;376(25):2448.

23. Dupilumab
 デュピクセント®
✓ 抗IL-4/13受容体抗体
✓ 投与方法：ローディング600mg→300mgを2週間毎
Lancet 2016 Oct 29;388(10056):2128.
✓ LIBERTY ASTHMA QUEST trialにおいて末梢血好酸球 ≥ 300/mcLの喘息
患者において, 重症の喘息発作を減少させた.
N Engl J Med 2018 Jun 28;378(26):2486
✓ LIBERTY ASTHMA VENTURE trial（開発企業が研究に関わっている）にお
いて、経口ステロイド依存性の喘息患者において, 重症の喘息発作と経口ステ
ロイド量を減少させた.
N Engl J Med 2018 Jun 28;378(26):2475.

24. Dupilumab
 デュピクセント®
✓ 副作用：持続性の好酸球増多, 過敏反応, 局所反応
N Engl J Med 2018 Jun 28;378(26):2475.
✓ 日本アレルギー学会のアレルギー総合ガイドライン2019ではなぜか
dupilumabのみがStep3からの推奨になっている（他のbiologicsもmoderate
～severe asthmaを対象としたRCTは数多くあるが）.

25. Reslizumab
 Reslizumab
✓ ヒト化抗IL-5受容体抗体（4週毎静注）
✓ Cochrane reviewによると, 中等症～重症の好酸球性喘息患者において4本
のRCTを対象としてプラセボ vs resulizumab（静注）は全身性ステロイドを要
する喘息発作の減少させた.
Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 21;(9):CD010834
✓ バイオマーカ―：末梢血好酸球（≥ 400 cells/mcL）
Chest 2016 Oct;150(4):789.

26. 結局どのように使い分けるのか？
 フェノタイプ, エンドタイプ
 金銭面
 EGPA, 慢性蕁麻疹, アトピー性皮膚炎がないか
 妊婦, 12歳未満の小児
 在宅注射
 投与間隔
 中和抗体
総合判断になる！

27. Take home message
 難治性喘息の診断前に増悪因子や代替診断がないかを確認しよう.
 生物学製剤が誕生してから様々製品が販売されており混沌としてい
るが, 使い分けについてのエビデンスは乏しい.
 患者と相談して, 価値観を共有しながら治療選択をしていこう.