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IPF and Mutation
- 4. IPFに発症に関与する遺伝子 ～機能の大まかな分類～ ・免疫防御 ・Telomere 長の維持 ・細胞接着 ・サーファクタントの分泌 N Engl J Med 2018 Aug 23;379(8);795
- 5. 免疫防御の遺伝子 ・Mucin 5B(MUC5B) ・ELMO Domain Containing 2(ELMOD2) ・ATPase phospholipid transporting 11A (ATP 11A) ・Toll interacting protein(TOLLIP)
- 6. MUC5B ・粘液のグリコシル化高分子成分のムチン5Bをコード ・気道の粘液産生に必須 ・肺における宿主免疫でも重要 ・IPFの患者では過剰発現の傾向 ・rs3505950のSNPがリスク因子とされている ・後ろ向き研究でMUC5B genotype によって予後異なる JAMA 2013 Jun 5;309(21):2232 N Engl J Med 2018; 379:2209-2219
- 7. MUC5B-IPF以外でも 線維化に関与の可能性 ・RA-ILDにおいてrs35705950はUIP pattern のリスク因子 ・強皮症やサルコイドーシスではリスク因子にはならない ・rs35705950の存在＝線維化の病態とは言い切れない N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2209-2219. Thorax. 2013 May;68(5):436-41.
- 8. ELMOD2遺伝子 ・ウイルスに対する免疫応答に関わる遺伝子 ・TLR3経路はELMOD2に依存 ・IPF肺でmRNA発現が優位に減少 FASEB J. 2010 Apr;24(4):1167-77. 免疫応答 https://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/292
- 9. Teｌomere長の 維持に関与する遺伝子 ・Telomerase reverse transcriptase(TERT) ・Telomerase RNA component(TERC) ・Polyadenylate-specific ribonuclease(PARN) ・Regulator of telomere elongation helicase 1(RTEL1) ・Olliginucleotide/oligosaccharide-binding fold-containing protein 1(OBFC1) N Engl J Med 2018 Aug 23;379(8);795
- 11. TERT/TERC テロメア―ゼ逆転写酵素 ・肺線維症患者でテロメア末端の短縮を認める ・家族性間質性肺炎患者の約15％で変異を認める http://www.nsc.nagoya-cu.ac.jp/~jnakayam/_src/sc734/pubj12.pdf ・RNA→DNA ・逆転写酵素を用いてTTAGGG配列で伸長する Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(12), 2996
- 14. 細胞接着関連タンパク質 ・Desmoplakin(DSP) ・A-kinase anchroring protein 13(AKAP13) ・Alpha catenin(CTNNA) ・Dipeptidyl peptidase 9(DPP9) N Engl J Med 2018 Aug 23;379(8);795
- 15. 細胞接着関連タンパク質 • 細胞接着により生じるシグナル伝達 • 細胞の生存に必要 • シグナルを得られない細胞はアポトーシス • 不要な細胞が淘汰される • 組織秩序が保たれる
- 16. サーファクタントに 関与する遺伝子 ・Surfactant protein-C（SEPTC） ・Pulmonary-surfactant associated protein A(SFTPA-2)
- 17. SP-C遺伝子 ・天然サーファクタントのタンパク質成分をコーディング ・膜貫通ペプチド ・サーファクタントの単分子膜を安定化 ・成人発症家族性IIPsではSP-C遺伝子SNPが関連の可能性あり
- 18. SP-C遺伝子（N138T,N186S） ・家族性間質性肺炎患者 ２１例中１１例に認める ・考えられる機序 前駆SP-C蛋白が細胞内で凝集 ↓ 肺胞腔への分泌が障害される 小胞体ストレスをもたらしアポトーシスを誘導する Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2011 Jun;49(6):419-25.
- 19. SFTPA2遺伝子 ・肺サーファクタント関連タンパク質をコード ・SFTPA2変異は3例/39例の家族性間質性肺炎患者でみられた ・孤発性間質性肺炎では１例/118例でみられた Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 15;192(10):1249-52.
- 23. マイクロアレイ https://lifescience-study.com/2-comprehensive-analysis-of-gene-expression-microarray-method/
- 24. 家族性IIPsと孤発性IIPsの トランスクリプトーム解析 共通して発現上昇 ・ECMのターンオーバーに関係する遺伝子 ・ECM構造構成要素、ECM分解に関係する遺伝子 ・細胞接着分子 ・ケモカイン（CCL13、CXCL12、CXCL14）と受容体 ・補体成分 ・凝固 ・細胞増殖および細胞死に関わる遺伝子 ・Wntシグナル経路の遺伝子 BMC Med Genet. 2017 Aug 18;18(1):88.
- 25. IIPsの網羅的遺伝子解析 ・98の遺伝子が発現上昇 細胞間接着遺伝子(DSG3,PCDHG49,DDR1) 細胞外マトリックス遺伝子(COL7A1,CNTNAP3B,MUC1) 細胞周期、細胞増殖に関わる遺伝子(CDC25C,GFI1B) ・癌で見られるような遺伝子の発現上昇 Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jan 1;175(1):45-54.
- 26. がん細胞でみられる遺伝子
- 28. 肺線維症と遺伝子 まとめ
- 29. まとめ 遺伝的感受性 免疫（MUC５B、TOLLIP等）サーファクタント（SP-C）、テロメア（TERT等） 繰り返すダメージ 化学物質、粉塵、自己免疫、感染 活性化 凝固カスケード、抗酸化経路、循環性繊維細胞、マクロファージ バランスの崩壊 線維化メディエーター（CTGF、TGFβ、PDGF、Fxa、VEGF） 抗線維化メディエーター（PGE2、IFNγ、HGF） 内皮細胞・上皮細胞の 変化 形質転換、細胞増殖、アポトーシス、細胞外マトリックスの代謝亢進 線維化 過剰な細胞外マトリックス沈着・癌細胞化癌化
- 30. ご清聴ありがとうございました