1. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Вторичный гиперпаратиреоз
Профессор Батюшин М.М.

2. АД, мм рт ст
140/90
150/90
170/90
200/110 180/90
160/90
140/90
Скорая ТИА
Терапия
Креатинин
? ? ? 285
310
430
675 650 660
Протеинурия
0,033 0,033
0, 66 0, 66 0,66
0,99
1,65
0,99
0,66 0,66
ПТГ
245 330
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 фев.2013
Са / Р
2,3 / 1,3 2,2 / ? 2,33 / 1,5
2,28 / 2,01 2,31 / 1,8
Сосудистая
кальцификация
Лечение Нет
Другие
симптомы
195
СКФ - 30
СКФ - 20
СКФ - 12
СКФ - 24
СКФ - 51
650
295 270 165
парикальцитол
2,25 / 1,6
2,11 / 1,3
диета Севеламер
Антигиперт
терапия
Аортальный
кальциноз,
митральная
регургитация + кальциноз аорты
Стенокардия 2 ФК
ИМТ 27 33 33 35 38 37 37 37 38 38 31 28 26
Мочевая кислота 270 380 590 470 370 257 287
Аллопуринол
Да
Антигипертензивная терапия
Урикозстатическая терапия
Парикальцитол
Р-связыватели
НПВП, анальгетики, травы

3. ЭХОКС больного Д., 54 лет: регургитация на митральном
клапане

4. Р-грамма – боковой снимок живота
больного Д., 54 лет: кальциноз
грудного и брюшного отделов
аорты

5. Р-грамма кистей больного Д., 54 лет: поднадкостничная резорбция кости

6. Сцинтиграфия паращитовидных желез: больного Д., 54 лет

7. Значения ПТГ больного Д. 54 лет
195 245 650 330 295 270 165
Парикальцитол
УЗИ ПЩЖ, сцинтиграфия
Гиперплазия ПЩЖ
Р / Са
2,3 / 1,3 2,2 / ? 2,33 / 1,5 2,28/ 2,01 2,31 / 1,8 2,25 / 1,6 2,11 / 1,3
Диета севеламер
Сосудистый кальциноз
Аортальный, митральный клапаны, аорта
2 мкг/сут 1 мкг/сут 1 мкг/сут

8. Для внутривенного парикальцитола - Выбор начальной дозы по массе тела.
Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04–0,1 мкг/кг (2,8–7
мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще чем через день во время диализа.
Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ. Начальную дозу
рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили в/в в виде болюса не чаще
чем через день во время диализа:
Начальная доза, мкг = (исходный уровень ПТГ, пг/мл) / 80
Исходный ПГТ Сут доза 3 р/нед
Меньше 500 пг/мл 1 мкг 2 мкг
Больше 500 пг/мл 2 мкг 4 мкг
ПТГ относительно
исходного
Доза
парикальцитола
(капс)
Доза меняется в
интервале 2-4 нед
Сут доза 3 р/сут
Изменения менее 30% Повысить дозу 1 мкг 2 мкг
Снижение от 30 до 60% Сохранить дозу - -
Снижение более 60% или
ПТГ менее 60 пг/мл
Снизить дозу 1 мкг 2 мкг

9. Коррекция гиперпаратиреоза

10. Факторы, влияющие на с/с смертность на
диализе
Endothelial dysfunction
Age
Gender
Кальциноз сосудов
Артериосклероз
Атеросклероз
Altered shear stress
(change in blood flow)
Altered tensile stress
(hypertension)
Genetic factors
Smoking
Local growth
factors/inhibitors
Lipoprotein modifications: oxidation;
glycation, AGE, AOPP
Dyslipidemia Lp(a)
NO, ADMA, homocystein
e
Ca, P, PTH
Calcification inhibitors
Inflammation
Anemia
Chronic renal failure
Diabetes
Left ventricular hypertrophy Vascular calcification
Oxidative stressDiminished VDR activation

11. Повышение ПТГ и ССЗ у больных ХБП 3-4 ст
37
41
49
30
35
40
45
50
<35 35-70 >70
ЧастотаССЗ,%
ПТГ, пг/мл
With permission from Bhuriya R, et al. Am J Kidney Dis. 2009;53 (4 suppl 4):S3-S10.
P<0.001

12. Повышение ПТГ и смертность от всех причин
With permission from Kovesdy CP, et al. Kidney Int. 2008;73:1296-1302.
2
1
0
-1
30 55 80 105 130 155 180
ХБП 3-5 ст (до диализа)
N = 515
Logrelativehazard
PTH (pg/mL-1)
ХБП 3 ст 2
1
0
-1
50 100 150 200 250 380
Logrelativehazard
PTH (pg/mL-1)
ХБП 4-5 ст
Estimated log relative hazard
95% pointwise CI
Estimated log relative hazard
95% pointwise CI

13. KDIGO Focus: нормальные лимиты ПТГ
Stage Treatment Target Range
3
KDIGO: Upper Limit of Normal* (2C)
KDOQI: 35-70 пг/мл
4
KDIGO: Upper Limit of Normal* (2C)
KDOQI: 70-110 пг/мл
5
KDIGO: Upper Limit of Normal* (2C)
KDOQI: 150-300 пг/мл
5D
KDIGO: 2 to 9 times Upper Limit of Normal (2C)
KDOQI: 150-300 пг/мл
1. Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO)CKD-MBDWork Group. KDIGO clinical practice guideline
for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) Kidney Int.
2009;76(suppl 113):S1-S130.
2. Adapted from National Kidney Foundation (NKF). KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic
kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 suppl 3):S1-S201.
*In patients with CKD stages 3-5 not on dialysis, in whom serum PTH is progressively rising and remains persistently above
the upper limit of normal for the assay despite correction of modifiable factors, treatment with calcitriol or vitamin D
analogs is suggested. (2C)

14. Kalantar-Zadeh et al. (2006)
14
300 600
Tentori et al. (2008)
Уровень иПТГ (пг/мл)
150
>400 pg/mL
>480 pg/mL
>500 pg/mL
>600 pg/mL
Область
благополучия
Область
риска
Область
риска
Область
неуверенности
Kimata et al. (2007)
Young et al. (2005)
KDIGO® Clinical Practice Guideline for CKD-MBD. Kidney Int 2009;76(Suppl 113)
* Has not been reviewed by the
KDIGO group as full publication
is pending
Границы риска уровней ПТГKDIGO®
Пациентам с ХБП ст.5D рекомендуется поддержание уровня
иПТГ в диапазоне, примерно в 2–9 раз превышающем
нормальные границы (2C)
>300 pg/mL
Floege et al. (2008)*

15. Результаты достижения
целевых уровней ПТГ, Са и Р
Kim J et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:269A
Целевые уровни
0
10
20
30
40
50
60
ПТГ Ca x PКальций Фосфор Все целевые уровни
70
Пациенты,достигшие
целевыхуровней(%)
27
51
44
8
62 N = 3540

16. Данные обсервационных исследований:
Снижение риска смертности при достижении
целевых значений Са, Р и ПТГ
Дэниз М.Д. и др.ClinJ Am Soc Nephrol 2008, № 3, сс. 1423–1429
Нет
(15%)
Все
(12%)
ПТГ & P
(6%)
ПТГ &
Ca
(10%)
Ca & P
(19%)
P
(14%)
ПТГ
(5%)
Ca
(19%)
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
Группы, определяемые достигаемыми целями
(исходная пропорция)
Одна цель
1.15
1.35
1.51
Относительныйриск
Две целиТри цели
(ссылка)
Целей нет
1.00
1.21 1.20
1.39 1.37
KDOQI™

17. Данные обсервационных исследований:
Наименьшая смертность в пределах допустимого
диапазона (области благополучия) ПТГ по KDOQI™
Floege J et al. J Am Soc Nephrol 2008;11:502A. Abstract and Poster F-PO1746
KDOQITM
target

18. Частота нарушений минерального обмена и ВГПТ в РФ
Москва, 10
Санкт – Петербург , 3
Екатеринбург , 1
Краснодар , 1
Нижний Новгород, 1
Петрозаводск, 1
Самара, 1
Липецк, 1
Новосибирск, 1
Кемерово, 1
Волгоград, 1
Всего в исследование включено 1569 пациентов
из 22 ГД центров

19. Распределение уровней фосфора в сыворотке крови
у ГД пациентов
Box Plot (alldata amdgem (version 2) 15v*1586c)
Mean
±SE
±SD
1
2
3
4
5
6
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
17
18
19
20
21
22
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
3,4
P(mmol/l)

20. Достижение целевого уровня фосфора сыворотки –
сравнение с международными данными
7,6
9
6
8
52,2
35
52
46,6
41,8
57
40,4
44,4
0 10 20 30 40 50 60
DOPPS 1
DOPPS 2
COSMOS
РФ
>1,78 ммоль/л
<1,78 ммоль/л
<1,13 ммоль/л
%

21. Распределение уровней корректированного уровня
кальция в сыворотке крови у ГД пациентов
Box Plot (alldata amdgem (version 2) 15v*1586c)
Mean
±SE
±SD
1
2
3
4
5
6
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
17
18
19
20
21
22
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
3,4
correctedCa(mmol/l)

22. Достижение целевого уровня кальция сыворотки
крови –
сравнение с международными данными
9.4
8.9
10.2
21
40.5
42.5
53.5
40
50.1
48.6
36.3
39
0 20 40 60
DOPPS 1
DOPPS 2
COSMOS
РФ
>2,37 ммоль/л
>2,1 и <2,37 ммоль/л
<2,1 ммоль/л

23. Распределение уровней иПТГ (пкмоль/л) в центрах ГД
Box Plot (alldata amdgem (version 2) 15v*1586c)
Mean
±SE
±SD
1
2
3
4
5
6
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
17
18
19
20
21
22
N_centers
-50
0
50
100
150
200
250
300
iPTH(pmol/l)

24. 52.9
47.5
33.4
30
21.4
26.2
32.4
20
25.7
26.3
34.1
50
0 10 20 30 40 50 60
DOPPS 1
DOPPS 2
COSMOS
РФ
>33,0 пкмоль/л
>16,5 и <33,0 пкмоль/л
<16,5 пкмоль/л
Достижение области благополучия уровня иПТГ –
сравнение с международными данными

25. Выводы
по результатам исследования нарушений минерального
метаболизма и частоты ВГПТ в РФ, 2008 г.
• Выявлена большая вариабельность показателей фосфорно-
кальциевого обмена между диализными центрами
• Значительная доля пациентов остается за пределами целевых
значений уровней минерального обмена и области благополучия
уровня иПТГ
• Вторичный гиперпаратиреоз диагностируется у каждого второго
пациента
• Частота ВГПТ в 2 раза превышает ее показатели в сравнении с
результатами международных исследований

26. KDIGO®
Коррекция патологических уровней ПТГ
KDIGO® Клинические рекомендации по минеральным и костным нарушениям, вызванным хронической почечной
недостаточностью. Kidney Int 2009; № 76 (Приложение 113)
Выбор терапии зависит от содержания кальция и
фосфора в сыворотке крови
Стадия ХБП (?)
Кальцитриол, аналоги витамина D
Кальцимиметики изолированно
Кальцимиметики в сочетании с аналогами витамина
D
Паратиреоидэктомия при тяжелом резистентном к
медикаментозной терапии ГПТ (ХБП 3-5 ст)

27. Goto, S. et al. NDT Plus 2008 1:iii2-8iii
Заключение
Подтверждается эффективность лечения кальцимиметиками
нодулярной гиперплазии ПЩЖ

28. Метаболизм в печени и почках витамина D2 и
D3
Vitamin D
(parent compound)
25(OH)D or 25D
–Inactive metabolite–
1,25(OH)2D or 1,25D
–Active hormone–
Normal metabolism of vitamin D: production of active hormone1,2
Sunlight
Dietary
sources
Liver
Hydroxylation of the 25 carbon
Kidney
1 α hydroxylation
Released into plasma and carried to target organs where it
binds to vitamin D receptors
In a CKD patient, the ability to
convert 25D to 1,25D is lost as
kidney function declines. This
would require treatment with
vitamin D hormone (1,25D).
1. Drueke TB, Moe SM, Langman CB. Treatment approaches in CKD. In: Olgaard K, ed. Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD. New York, NY: National
Kidney Foundation;2006:119-127.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the diagnose, evaluation, prevention, and
treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MED). Kidney Int. 2009; 76(suppl 113):S1-S130.

29. 1-hydroxylase
1,25(OH)2D25(OH)D
1-hydroxylase
1,25(OH)2D25(OH)D
Normal
CKD
Decreasing Renal Mass
In a CKD patient, the ability to convert 25D to 1,25D
is lost as kidney function declines.
1. Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.
2. Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Влияние ХБП на витамин D

30. Calcium and
Phosphorus
Homeostasis
Bone Health
Cardiovascular
Effects
Renin-Angiotensin
Regulation
Decreased Risk for:
Hypertension
Type II Diabetes
(via stimulation of pancreatic
insulin production)
Heart Failure
Immunomodulatory
Effects
Multiple Sclerosis
Type 1 Diabetes
(via ß-islet cell
destruction)
Psoriasis
Rheumatoid Arthritis
Inflammatory Bowel
Disease
Periodontal Disease
Growth & Regulation
Antiproliferation
Prodifferentiation
Apoptotic
Anti-angiogenic
Prostate,
Colon,
Breast Cancers etc.
Neuromuscular
Effects
Muscle Mass
Muscle Strength
Better Balance
25(OH)D
Major Circulating Metabolite
1,25(OH)2D
Biologically Active
Colon
Prostate
Breast, etc.
Kidney
Физиологические эффекты витамина D
Adapted from: Holick MF. Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373.

31. Adapted from Levin A, et al. Kidney Int . 2007;71:31-38.
Prevalence of 1,25(OH)2D3 and
25(OH)D3 deficiency by GFR
Прогрессирующий дефицит витамина D при ХБП
GFR level (mL/min)
Patients(%)
25 (OH)D3 <15 ng/mL
100
80
60
40
20
0
≥80
(n=61)
79-70
(n=117)
69-60
(n=230)
59-50
(n=396)
49-40
(n=355)
39-30
(n=358)
29-20
(n=204)
<20
(n=93)
1,25 (OH)2D3 <22 pg/mL

32. Функция кальцитриола
• Кальцитриол способен связываться с рецепторами вит.D (VDR) и
модулировать транскрипционную активность органов-мишеней:
кишечника, паращитовидной железы, костной ткани, почек:
– Кальцитриол стимулирует абсорбциюСа из кишечника
– Кальцитриол обладает прямым супрессивным эффектом на
синтез ПТГ
– Кальцитриол модулирует дифференциацию и функцию
остеокластов и остеобластов, регулируя минерализацию костной
ткани
– Кальцитриол в почках снижает активность 1-
гидроксилазы, увеличивает реабсорбциюСа и Р.
• ПосколькуVDR находятся в различных тканях кальцитриол влияет на
многие функции, включая созревание гематопоэтических
клеток, кожи, иммунную функцию, продукцию и выделение
инсулина.

33. Kates DM et al.Am J Kidney Dis 1997;30:809–13; Martinez I et al.Am J Kidney Dis 1997;29:496–502;
Martinez I et al. Nephrol DialTransplant 1996;11(suppl 3):22–8; St John A et al. Nephron 1992;61:422–7
10
0
20
30
40
50
60
70
80
90
100
БольныесповышеннымPTH(%)
GFR (мл/мин/1.73 м2)
50
40
30
20
10
0
105 95 7585 65 45 35 1555 25
●
●
●
Нижний предел
●
Ст 2 Ст 3
Calcitriol,1,25D(пг/мл)
Ст 4–5
●
●
●
●
●
●
●
Снижение активацииVDR * и ВГПТ развиваются
на ранних (2-3) стадиях ХБП (мета-анализ)
*по измерению 1,25D

34. Снижение активацииVDR* наблюдается на ранних
стадях ХБП
Levin A et al. Kidney Int 2007;71:31–8
†p<0.001
iPTH (пг/мл) 1,25D (пг/мл) 25D (нг/мл)
*по измерению 1,25D
n=61 n=117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n=93
†
79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20
Интервалы eGFR (мл/мин/1.73 м2)
0
≥80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,25D(пг/мл)
25D(нг/ьл)
†
0
50
100
150
УровеньiPTH(пг/ьл)
(n=1814)

35. Активаторы VDR (препараты вит D) и
селективные активаторы VDR

36. Препараты витамина D
• Кальцитриол. 1,25(ОН)2D3 – натуральная форма гормона вит D.
Применяется для лечения гипокальциемии и ВГПТ внутрь и в/в при 3-
5 стадиях ХБП.
• Альфакальцидол. 1-гидроксивитамин D3 –
прогормон, нуждающийся в С25 гидроксилировании в печени до
1,25(ОН)2D3. Применяется внутрь и в/в при гемодиализе и внутрь в
стадиях 3-4 ХБП.
• Дигидротахистерол2 (DHT2) – гидроксилирован in vivo до
25(ОН)DHT2 и 1,25(OH)2DHT2, доступен в таблетированной и жидкой
форме. Эффективность и безопасность доказаны недостаточно.

37. Препараты витамина D
• Доксеркальциферол. 1-гидроксивитамин D2 –
прогормон, нуждающийся в конверсии в печени до 1,25(ОН)2D2.
После его введения не наблюдается роста активных метаболитов вит
D.Фармакокинетическая конверсия в активный метаболит
1,24(ОН)2D2 – возможно имеет меньший кальцемический потенциал.
Применяется внутрь и в/в при гемодиализе и внутрь в стадиях 3-4
ХБП.
• Фалекальцитриол. 1,25(OH)226,27F D3 – аналог кальцитриола, в
котором 26 и 27 молекулы углерода заменены атомами
фтора, применяется внутрь в Японии. В сравнительных
исследованиях не показал меньшего кальцемического
потенциала, чем альфакальцидол.

38. Селективные активаторыVDR
• Парикальцитол. 19-nor-1,25(OH)2 витамин D2 – стерол, полученный из вит D2, у
которого отсутствует карбон-19-метиленовая группа, присутствующая у всех
натуральных метаболитов вит D. В/в форма имеет более низкий кальцемический
потенциал и большую активность на ПЩЖ, чем на кости и кишечник. Есть данные
неконтролируемых когортных исследований о лучшей выживаемости при его
применении, чем при кальцитриоле.
• Оксакальцитриол. 22-окса-1,25(ОН)2D3 – аналог кальцитриола, разработанный в
Японии, имеет более низкий аффинитет кVDR и DBP, более короткий период
полужизни.Считается, что эффективно снижает уровень iPTH без повышения
уровня кальция у 60% больных, что еще требует доказательства.

39. Потребность в активации препаратов вит D и
селективных активаторовVDR для лечения ХБП
Витамин D (1,25D)
• Активный
– Сalcitriol (1,25(OH)2D3)
• Требуют активации
– Вит D2 (эргокальциферол) требует
активации в печени и почках
– 1α-(OH)D2 (доксеркальциферол)
требует активации в печени
– Вит D3 (холекальциферол) требует
активации в печени и почках
– 25(OH)D3 (кальцидиол)
требует активации в почках
– 1α-(OH)D3 (альфакальцидол)
требует активации в печени
Селективные активаторыVDR
• Активные
– Парикальцитол (19-нор-
1,25-дигидроксивитамин
D2)
– Максакальцитол
(22-оксакальцитриол)

40. Орган, система Функция
Тонкая кишка АбсорбцияСа и Р
Почка РеабсорбцияСа и регуляция вит D
Костная ткань Формирование и резорбция кости
Паращитовидная железа Предотвращение гиперплазии,
подавление синтеза и секреции ПТГ
Поджелудочная железа Секреция инсулина
Иммунная система Иммуномодулирующий эффект,
дифференциация клеток
Сердечно-сосудистая
система
Подавление РААС, подавление
пролиферации, дифференциация клеток
Распределение рецепторов к вит.D (VDR)
Cozzolino M. Blood Purif 2009;27:338-344

41. Эффективность применения
активаторов VDR: выживаемость
больных

42. Общая и сердечно-сосудистая летальность в
зависимости от уровня вит 25D
Выживаемость
Время (годы)
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8
Q4
(high)
Q3
Q2
Q1 (low)
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8
Q4
(high)
Q3
Q2
Q1
(low)
Общая летальность
(HR 2.08 [95% CI, 1.60–2.70] high vs low)
Сердечно-сосудистая летальность
(HR 2.22 [95% CI, 1.57–3.13] high vs low)
p<0.001 across all quartiles
Dobnig H et al. Arch Intern Med 2008;168:1340–9

43. 0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Низкий уровень вит 25(ОН)D связан с большей
частотой периферических сосудистых
заболеваний
Melamed M et al.ArteriosclerThrombVasc Biol 2008;28:1179–85
1
<17.8
2
17.8-23.4
3
23.5-29.1
4
≥29.2
Уровень 25(ОН)D, нг/мл
Распространенность
*p<0.001 по сравнению с группой 4
REF
*
Многомерная оценка распространенности заболеваний периферических артерий
в квартилях по уровню вит 25(ОН)D

44. • Исследование у 18,225 мужчин (40-75 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний в Health
Professionals Follow-up Study
Низкий уровень вит 25(ОН)D связан с
повышенным риском инфаркта миокарда
15.1–22.5 22.6–29.9
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
≤15.0
РискОИМчерез10лет
≥30.0
REF
Уровень вит 25(ОН)D (нг/мл†)
2.5
Giovannucci E et al.Arch Intern Med 2008;168:1174–80
63/87*
*Случай/контроль,число; † Для конвертации в нмоль/л х 2.496
156/307* 165/299*
70/207*
p <0.01

45. АктивацияVDR связано со снижением
летальности у инциндентных больных на
гемодиализе
Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004–13
Вероятность
АктивацияVDR
Без активацииVDR
*p<0.05; R, референтное значение
Уровни 25D (нг/мл)
<10 10–30 >30
Общая летальность
<5 6–13 >13
Уровни 1,25D ( пг/мл)
Вероятность
2
10
6
4
8
*
*
2
4
R
*
*
0 Вероятность
10
СС летальность
2
8
6
4
<10 10–30 >30
R
*
Уровни 25D (нг/мл)
Вероятность
<5 6–13 >13
Уровни 1,25D ( пг/мл)
*
*
2
4
R
*
0
00

46. Терапия активаторомVDR связана с меньшей
госпитализацией
• Годовая госпитализируемость определена у новых больных на ГД в течение 35 мес
наблюдения (n=11,308)
• Больные, леченные активаторами VDR (парикальцитол или кальцитриол; n=4,600)
или без лечения (n=6,708)
1,9
2,7
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Активатор VDR Без лечения
Госпитализация,n
7,8
14,7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Активатор VDR Без лечения
Койко-день,n
Госпитализация за год Койко-день в год
p<0.0001 p<0.0001
Tian J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:189A

47. Преимущество выживаемости больных на
диализе на терапии активаторамиVDR
Результаты
• Скорректированное
повышение 2-летней
выживаемости при в/в
введении активатораVDR
• Преимущества активатора
VDR определены даже у
больных с низким iPTH и
высокими Ca и P
p<0.001
35
30
25
20
15
10
5
0
Летальность СС летальность
2-летняялетальность
(смерть/100пациенто-лет)
28.6
13.8 14.6
7.6
Без в/в активатораVDR
АктиваторVDR (парикальцитол или кальцитриол) в/в
Teng M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1115–25

48. Побочные эффекты терапии активаторами
VDR (препаратами вит D)
• Гиперкальцемия и гиперфосфатемия и, как
результат, повышение PxCa продукта
• Кальцификация мягких тканей, особенно сосудистая
кальцификация – ключевой фактор высокого риска сердечно-
сосудистых заболеваний при ХБП
• Продолжительное введение высоких доз кальцитриола или
алфа-кальцидола связано с развитием адинамической
болезни костей, так же как введение больших доз Са-
содержащих фосфат-связывающих препаратов

49. Особенности действия селективных
активаторов VDR – перспективы
применения

50. Клеточная селективность: по сравнению с кальцитриолом
парикальцитол вызывает меньшее освобождение кальция и
больший коллагеновый синтез для формирования кости
• Остеокласты:
Парикальцитол вызывает
меньшее освобождение
Са из культуры костной
ткани мышей по
сравнению с
кальцитриолом и
доксеркальциферолом
• Остеобласты:
Парикальцитол
стимулирует больший
синтез коллагена в
культуре костной ткани
мышей по сравнению с
кальцитриолом и
доксеркальциферолом
0
10
20
30
40
50
60
70
Парикальцитол Кальцитриол Доксеркальциферол
*
*** **
***
**
**
***
Caосвобождение
(нг/µлсреды)
[log M]
0
1
2
3
4
5
6
7
Парикальцитол Кальцитриол Доксеркальциферол
***
***
***
***
**
***
**
**
***
***
***
Синтезколлагена
(%отобщегобелка)
[log M]
Nakane M et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;98:72–7
**p<0.01; ***p<0.001

51. Мобилизация Са из костей крыс с
диетическим ограничениемСа
Nakane M et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;98:72–7
• Крысы получали
парикальцитол, доксеркал
ьциферол или
кальцитриол
• Введение активаторовVDR
животным вело к росту
уровняСа вследствие
мобилизации Са из костей
• Парикальцитол обладал
10-кратно меньшей
способностью
мобилизации Са из костей
по сравнению с
доксеркальциферолом и
кальцитриолом
0.001 0.01 0.1 1 10
0
1
2
3
4
5
6
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Доза (мкг/кг/день; IP, QD, 7 дней)
Caсыворотки(мг/дл)
1,25D3
Парикальцитол
1α-OH-D2
*p<0.001

52. Slatopolsky E et al. Kidney Int 2002;62:1277–84
Различные эффекты парикальцитола и
доксеркальциферола на уровни Са и Р у крыс с
уремией
50 100 250
Доза (нг)
8
9
10
11
12
13
Ca(мг/дл)
Доксеркальциферол
Парикальцитол
5
6
7
8
9
10
P(мг/дл)
50 100 250
Доза (нг)
‡
*
*p<0.05; †p<0.01; ‡p<0.001 по сравнению с контролем
¶p<0.01 по сравнению с парикальцитолом 50 мг
†
*
*
‡

53. Сердце
Аорта
#p<0.05; ##p<0.01
Кальцитриол и селективный активаторVDR
максакальцитол: различное влияние на
кальцификацию
• Кальцитриол (1,25D) вызывает кальцификацию сердца и аорты в отличие от максакальцитола (MCT)
Hirata M et al. Nephrol DialTransplant 2003;18:1770–1776
0
12
СодержаниеiP(мг/гвесаткани)
Sham SNX
cont.
1.25 6.25 0.125
1,25DMCT
8
4
(μg/kg)
0
0.5
1
2
2.5
1.5
##
#
0
2
4
8
10
6
##
0
12
Sham SNX
cont.
1.25 6.25 0.125
1,25DMCT
8
4
(μg/kg)
16
СодержаниеCa(мг/гвесаткани)
##

54. NC UC
мг/гткани
† ‡
† ‡
Содержание Ca в ткани
аорты
Аортальная кальцификация
(окраска по von Kossa, черные области - кальцификация)
p<0.0001 by analysis of variance; †p<0.01 vs UC; ‡p<0.01 vs paricalcitol by post hoc, Scheffe test
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
*Различные эффекты активаторовVDR на сосудистую кальцификацию не могут быть связаны с
различиями Ca x P продукта
Mizobuchi M et al. Kidney Int 2007;72:709–15
Контроль
Кальцитриол и доксеркальциферол, но не
парикальцитол увеличивают сосудистую
кальцификацию у крыс с уремией*
NC - нормальный контроль; UC – уремический контроль
Calci-
triol
0.04
μg/kg
1α-OH-D2
0.16
μg/kg
Pari-
calcitol
0.16
μg/kg
Кальцитриол 0.04 мкг/кг
1-OH-D2 0.16 мкг/кг Парикальцитол 0.16 мкг/кг

55. 33
18
0
5
10
15
20
25
30
35
Кальцитриол (n=133) Парикальцитол (n=130)
*
Больныесгиперкальциемией(%)
Влияние кальцитриола и парикальцитола на развитие
гиперкальциемии у больных на ГД
*p=0.008 for patients with hypercalcemia for at least 2 consecutive blood draws and/or a CaP product >75 mg/dL on
at least 1 of 4 consecutive blood draws
Sprague SM et al. Kidney Int 2003;63:1483–90

56. Время (нед)
ПлацебоПарикальцитол внутрь
10
9
8
7
6
5
0 2 4 6 8 10 12
5
4
3
8
7
6
10
9
P
Ca
P(мг/дл)
Ca(мг/дл)
p<0.001 на каждом временном промежутке
1000
900
800
700
600
500
0 2 4 6 8 10 12
iPTH(пг/мл)
400
300
11
Значения Ca статистически различались во всех точках за исключением 1,2 и 5 нед
Различий значений Р не выявлено
Традиционное применение активаторов VDR
в 5 ст ХБП (диализ): подавление PTH
0
20
40
60
80
100
120
Patients(%)
88%
13%
83%
16%
100%
0%
Все больные
n=58 n=24 n=40 n=19 n=18 n=5
HD больные PD больные
Парикальцитол
внутрь Плацебо
Процент больных, достигших двух
последовательных снижений iPTH ≥30%
от исходного
*p<0.001
* *
*
Ross EA et al. Am J Nephrol 2007;28:97–106

57. Механизм сосудистой кальцификации при
применении активаторовVDR
GiachelliCM. JAm Soc Nephrol 2004;15:2959–64
Активатор VDR
Сосудистая
кальцификация
Гиперфосфатемия
Гиперкальциемия
Ca Pi
- Pi
- Липиды
- Воспалительные
цитокины
- Другие
2. Индукция образования
кости в мягких тканях
Матриксные пузырьки
загружены Ca/Pi
1.Потеря ингибиции
биомаркеров
- MGP
- OPN
- Fetuin/a2-HS-
glycoprotein ?
- Pyrophosphate ?
- Другие
4. Циркулирующие
комплексы
ядрообразования
Ремоделлирование
кости
3. Клеточная смерть
Тела апоптоза и
некротические массы
?

58. Механизм сосудистой кальцификации и
возможный превентивный эффект селективных
активаторовVDR
GiachelliCM. JAm Soc Nephrol 2004;15:2959–64
Сосудистая
кальцификация
Гиперфосфатемия
Гиперкальциемия
Ca Pi
- Pi
- Липиды
- Воспалительные
цитокины
- Другие
2. Индукция образования
кости в мягких тканях
Матриксные пузырьки
загружены Ca/Pi
3. Клеточная смерть
Апоптические тела и
некротические массы
Потеря ингибиции
биомаркеров
MGP
OPN
Fetuin/a2-HS-
glycoprotein ?
Pyrophosphate ?
Другие
Защита
X
4. Циркулирующие
ядрообразующие
комплексы
Ремоделлирование
кости
X
X
Селективный
активатор VDR

59. Гипотетические механизмы влияния активации
VDR на сердечно-сосудистую летальность
↓ атеросклероз и
сосудистая
кальцификация
Li YC et al. J Clin Invest 2002;110:229–38; Mathieu C et al. Trends Mol Med 2002;8:174–9
VDR
активация
↓ воспаления
↓сердечной
недостаточности
↓ заболеваемости и
летальности
↓ РААС
↓ ГЛЖ
↑ ремоделирования
кардиомиоцитов

60. Выживаемость больных на диализе:
сравнение парикальцитола и кальцитриола
Teng M et al. N Engl J Med 2003;349:446–56.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Парикальцитол
Кальцитриол
Выживаемость(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Выживаемость(%)
Перевод на
кальцитриол
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Перевод на
парикальцитол
3-летняя выживаемость:
59% против 51%
p<0.001
2-летняя выживаемость:
73% против 64%
p=0.04
n=67,399 n=16,483
Наблюдение (мес)

61. Подгруппы – альтернативный анализ
Сравнение: квинтили Ca, P и PTH с
лечением кальцитриолом
Полностью корректировано
Более низкая летальность при
лечении парикальцитолом в каждой
квинтили
Повышение выживаемости при применении
парикальцитола не зависит от уровней Ca, P и PTH
1 2 3 4 5
КвинтильСа
0
0.5
0.7
0.9
1.1
Степеньриска
*
*
*
* *
* *
R
1 2 3 4 5
Квинтиль PTH
0
0.5
0.7
0.9
1.1
Степеньриска
*
* * * * *
R
*
1 2 3 4 5
Квинтиль Р
0
0.5
0.7
0.9
1.1
Степеньриска
* *
*
*
R
1.3
*
Парикальцитол
Кальцитриол
*p<0.05; R – референсное значение
Teng M et al. N Engl J Med 2003;349:446–56.

62. • Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных
группах, плацебо контролируемое исследование 2 фазы
• Диабетическая нефропатия, стабильная доза ингибиторовАПФ и БРА
• СКФ 15–90 мл/мин
• Протеинурия: отношение альбумина к креатинину в моче (UACR) 100–3000 мг/г
• PTH 35–500 пг/мл
• Три группы: плацебо, парикальцитол 1 мкг/день и 2 мкг/день
• Первичная конечная точка: ИзменениеUACR от исходной после 6 мес лечения
• Вторичные конечные точки: Изменения СКФ, инсулинорезистентности и
биомаркеров
VITAL (снижение альбуминурии селективным
активаторомVDR парикальцитолом)

63. PRIMO (влияние селективного активатора
VDR парикальцитола на сердечную
структуру и функцию)
• Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, в
параллельных группах, плацебо контролируемое исследование 2
фазы
– PRIMO: Додиализные стадии (ХБП 3-4 ст): 2 мкг парикальцитола
ежедневно
– Первичная конечная точка: Влияние парикальцитола (48 нед) на
ГЛЖ с оценкой ЯМР
– Вторичные конечные точки: изменения диастолической функции
и уровня сывороточных биомаркеров

64. Общая патология сосудов и
кальциноз
• Атеросклероз. Атеросклеротические бляшки в интиме.
Кальциноз непосредственно в месте бляшки, в интиме
• Артериосклероз. Обычно гиалиновое или
пролиферативное утолщение стенки эластических (крупных)
артерий, на поздних стадиях присоединяется кальциноз.
Ассоциирован с диабетом и/или гипертензией
• Склероз Монкеберга. Медиакальциноз мелких
периферических артерий
• Кальцифилаксис. Кальциемическая уремическая
артериолопатия – медиакальциноз кожных артерий с их
тромбозом и обширными кожными некрозами

65. Медиакальциноз
• Нет воспаления
• Нет липидных бляшек
• Обычно бессимптомный
• Псевдогипертония
Атеросклероз
• Воспаление
• Липиды
• Окллюзия, ведущая к
ишемии

66. Простая оценка кальциноза артерий по
рентгенографии
T. Adragao NDT (2004)
Степень кальциноза есть сумма наличия (1) и отсутствия (О) кальциноза сосудов в
каждой изучаемой области. Тазовая область (1+1+1+1) = 4 и кисти (1+1+1+1) = 4.
Общая степень кальциноза 8 баллов.

67. Выживаемость больных на гемодиализе в
зависимости от степени кальциноза
Продолжительность наблюдения, мес
Вероятностьвыживания
СтепенькальцинозапоЭхоКГ
Source: Blacher J et al, Hypertension. 2001 Oct;38(4):938-42.

68. KDIGO®
Целевые значения уровня фосфатемии
У пациентов с ХБП 3-5 стадий уровень фосфора должен
быть в пределах нормальных значений! (2С)

69. Р сыворотки и СС смертность у
недиализных больных
 Mortality risk increases as phosphorus levels rise, even within normal range
 Each 0.5 mg/dL increase in serum phosphorus was associated with increased mortality
 Statistically significant increases in mortality were noted when phosphorus levels reached 3.5 mg/dL
or above
Adapted from Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:520-528.
1,00
1,15
1,32 1,34
1,83
1,90
1,00
1,20
1,40
1,60
1,80
2,00
2.5-2.99 3.0-3.49 3.5-3.99 4.0-4.49 4.5-4.99 >5.0
Phosphorus (mg/dL)
Adjustedhazardratio(HR)
Mortality rates by phosphate category
72% of patients
(n=3,289)

70. KDIGO®
Целевые значения уровня кальцемии
KDIGO® Клинические рекомендации по минеральным и костным нарушениям, вызванным хронической почечной
недостаточностью. Kidney Int 2009; № 76 (приложение 113)
Поддержание уровней Ca в сыворотке крови в пределах нормы (2D)

71. Какой препарат преимущественно должен назначаться при
гиперпаратиреозе у больных с ХБП 3-4 стадии?
Какой препарат назначается при ХБП 5 ст (диализ) в случае
наличия гипокальциемии, а какой в случае нормо- и
гиперкальциемии?
С каким классом фосфат-связывателей рекомендуется
сочетать парикальцитол, а с каким цинакальцет?
Каковы преимущества перикальцитола перед
кальцитриолом ?
Как влияет парикальцитол на риск сосудистой
кальцификации ?

72. Rostovnephro.ru