Те, кто обещает выявлять генетическую предрасположенность к атеросклерозу, раку или диабету делают вид, что никогда не слышали о кризисе в генетике, который называется «Missing Heritability Problem»
Научно слабо обоснованные попытки практического использования плохо воспроизводимых результатов плохо спланированных исследований генетических «ассоциаций» для выявления и отбора (евгенической селекции) потенциальных элитных атлетов, как минимум, преждевременны.
Пока что нельзя исключить, что такие действия принесут больше вреда, чем пользы.
Дай бог, если их последствия будут нейтральными.
Те, кто обещает выявлять генетическую предрасположенность к атеросклерозу, раку или диабету делают вид, что никогда не слышали о кризисе в генетике, который называется «Missing Heritability Problem»
Научно слабо обоснованные попытки практического использования плохо воспроизводимых результатов плохо спланированных исследований генетических «ассоциаций» для выявления и отбора (евгенической селекции) потенциальных элитных атлетов, как минимум, преждевременны.
Пока что нельзя исключить, что такие действия принесут больше вреда, чем пользы.
Дай бог, если их последствия будут нейтральными.
Что можно узнать о себе с помощью генетического тестирования? Sciencehit.by
Предрасположенность к физическим нагрузкам, к спорту высоких достижений? Риски каких заболеваний стоит исследовать? Как и где пройти генетическое тестирование? Когда и кому оно нужно?
Лектор: Моссэ Ирма Борисовна, профессор, доктор биологических наук, заведующая лаб. генетики человека Института генетики и цитологии НАН Беларуси.
Reproducibility and predictivity in the genetics of predispositions ppt 2013Nikita Khromov-Borisov
Poor reproducibility and low predictive values of the results in the genetics of predispositions become a systemic problem. Results of the
statistical quality control of genetic tests in the study should be supported with not only integral indices such as odds ratios (OR), but with the
post-test (posterior) predictive probabilities (PPV and NPV) and likelihood ratios (LR[+] and LR[-]). Usefulness of predictiveness graphs
for visualization of the relationships between the prevalence as a pretest (prior) probability of disease and predictive values PPV and NPV as
posttest (posterior) probabilities is demonstrated. Predictive capabilities of widely used genetic, observational, instrumental and immunological
diagnostic tests are discussed. Several examples of such tests are presented and it is shown that despite of their high statistical significance they
are not able to provide clinically important association between the disease and biomarker. The predictive power of the vast majority of genetic
markers (given very wide confidence intervals due to small sample sizes) differs little from the population prevalence of the disease. Extremely
rare the odds ratios in the studies on the genetics of dispositions exceed practically critical OR = 5. As a result, in most cases, recommendations
of medical geneticists are based on clinically negligible (though statistically significant) recognizablity and predictability of genetic markers.
Эпидемиология и клинические аспекты герпетической инфекцииИгорь Шадеркин
Республиканская научно-практическая конференция
Минск, Республика Беларусь, 6 марта 2009 года
Эпидемиология и клинические аспекты герпетической инфекции
Заведующий кафедрой дерматовенерологии
Витебского государственного медицинского университета
профессор В.П. Адаскевич
Презентация компании GSG с закрытого лидерского мероприятия которое состоялось в Киеве 14 апреля 2018 в отеле Premier Palace. Как генетика влияет на построение правильного образа жизни человека, что возможно определить с помощью анализа ДНК. Презентация по ссылке!
Современная генетика человека базируется на законах классической менделевской генетики, которые имеют универсальный характер, то есть они в равной степени применимы для микроорганизмов, растений и животных, включая человека
Это генетическое исследование, в ходе которого определяется персональный риск возникновения более чем 50 заболеваний, а также чувствительность организма к определенным лекарствам, индивидуальные физические характеристики.
Полученная информация позволит грамотно планировать свой образ жизни и более внимательно отнестись к своим индивидуальным физическим и генетическим особенностям, а значит, даст возможность сохранить здоровье на долгие годы, а также применить полученную информацию при оценке и защите рисков с помощью страхования.
Компания "Независимые Страховые Консультанты" предоставляет 5% скидку на исследование.
«Nothing in biomedicine makes sense except in the light of evolution». From this point of view, genetics of predispositions has to answer
two basic questions:
1. Is the natural genetic polymorphism identified with modern genomics proved to be the result of neutral evolution or whether it is an
aggravated genetic (mutation) load determining the susceptibility to common diseases, which inexplicably has not been culled by the natural
selection well-timed?
2. Are effects of different predisposing alleles synergistic or at least additive when combined in a single genotype, or they are mutually
neutralized?
Evolutionary and population arguments help to understand that the «genetics of predispositions» studies natural balanced genetic
polymorphism, i.e. not newly formed alterations of genes (mutations), but alleles passed natural selection and fixed in human populations. Not
anomalies, not pathological or pathogenic variants of the genome are investigated, but infinite number of its natural, «normal» variants.
Thus the answers on the above two questions are:
1. Evolutionary medical genomics testifies that the vast majority of polymorphic variants of genes (alleles) that are observed in the
genomes of modern human populations are selectively neutral.
2. In many cases, the effects of various predisposing alleles are mutually neutralized through the mechanisms of opposite (antagonistic)
pleiotropy and homeostasis.
Что можно узнать о себе с помощью генетического тестирования? Sciencehit.by
Предрасположенность к физическим нагрузкам, к спорту высоких достижений? Риски каких заболеваний стоит исследовать? Как и где пройти генетическое тестирование? Когда и кому оно нужно?
Лектор: Моссэ Ирма Борисовна, профессор, доктор биологических наук, заведующая лаб. генетики человека Института генетики и цитологии НАН Беларуси.
Reproducibility and predictivity in the genetics of predispositions ppt 2013Nikita Khromov-Borisov
Poor reproducibility and low predictive values of the results in the genetics of predispositions become a systemic problem. Results of the
statistical quality control of genetic tests in the study should be supported with not only integral indices such as odds ratios (OR), but with the
post-test (posterior) predictive probabilities (PPV and NPV) and likelihood ratios (LR[+] and LR[-]). Usefulness of predictiveness graphs
for visualization of the relationships between the prevalence as a pretest (prior) probability of disease and predictive values PPV and NPV as
posttest (posterior) probabilities is demonstrated. Predictive capabilities of widely used genetic, observational, instrumental and immunological
diagnostic tests are discussed. Several examples of such tests are presented and it is shown that despite of their high statistical significance they
are not able to provide clinically important association between the disease and biomarker. The predictive power of the vast majority of genetic
markers (given very wide confidence intervals due to small sample sizes) differs little from the population prevalence of the disease. Extremely
rare the odds ratios in the studies on the genetics of dispositions exceed practically critical OR = 5. As a result, in most cases, recommendations
of medical geneticists are based on clinically negligible (though statistically significant) recognizablity and predictability of genetic markers.
Эпидемиология и клинические аспекты герпетической инфекцииИгорь Шадеркин
Республиканская научно-практическая конференция
Минск, Республика Беларусь, 6 марта 2009 года
Эпидемиология и клинические аспекты герпетической инфекции
Заведующий кафедрой дерматовенерологии
Витебского государственного медицинского университета
профессор В.П. Адаскевич
Презентация компании GSG с закрытого лидерского мероприятия которое состоялось в Киеве 14 апреля 2018 в отеле Premier Palace. Как генетика влияет на построение правильного образа жизни человека, что возможно определить с помощью анализа ДНК. Презентация по ссылке!
Современная генетика человека базируется на законах классической менделевской генетики, которые имеют универсальный характер, то есть они в равной степени применимы для микроорганизмов, растений и животных, включая человека
Это генетическое исследование, в ходе которого определяется персональный риск возникновения более чем 50 заболеваний, а также чувствительность организма к определенным лекарствам, индивидуальные физические характеристики.
Полученная информация позволит грамотно планировать свой образ жизни и более внимательно отнестись к своим индивидуальным физическим и генетическим особенностям, а значит, даст возможность сохранить здоровье на долгие годы, а также применить полученную информацию при оценке и защите рисков с помощью страхования.
Компания "Независимые Страховые Консультанты" предоставляет 5% скидку на исследование.
«Nothing in biomedicine makes sense except in the light of evolution». From this point of view, genetics of predispositions has to answer
two basic questions:
1. Is the natural genetic polymorphism identified with modern genomics proved to be the result of neutral evolution or whether it is an
aggravated genetic (mutation) load determining the susceptibility to common diseases, which inexplicably has not been culled by the natural
selection well-timed?
2. Are effects of different predisposing alleles synergistic or at least additive when combined in a single genotype, or they are mutually
neutralized?
Evolutionary and population arguments help to understand that the «genetics of predispositions» studies natural balanced genetic
polymorphism, i.e. not newly formed alterations of genes (mutations), but alleles passed natural selection and fixed in human populations. Not
anomalies, not pathological or pathogenic variants of the genome are investigated, but infinite number of its natural, «normal» variants.
Thus the answers on the above two questions are:
1. Evolutionary medical genomics testifies that the vast majority of polymorphic variants of genes (alleles) that are observed in the
genomes of modern human populations are selectively neutral.
2. In many cases, the effects of various predisposing alleles are mutually neutralized through the mechanisms of opposite (antagonistic)
pleiotropy and homeostasis.
1. Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН
Генетика и превентивная медицина
А.В. Рубанович
rubanovich@vigg.ru
2. Генетические маркеры:
самые превентивные и … самые бесполезные
Те, кто обещает выявлять генетическую предрасположенность к
атеросклерозу, раку или диабету делают вид, что никогда не
слышали о кризисе в генетике,
который называется «Missing Heritability Problem»
3. Если (не дай Бог!) у Ваших родителей диабет I типа, то для Вас
вероятность заболеть диабетом в 15 раз выше, чем для всех прочих.
В чем проблема и откуда она взялась?
В начале века мы научились генотипировать одновременно
по всем наиболее изменчивым генам (GWAS или широкогеномное
сканирование)
Оказалось:
Мы отличаемся друг от друга примерно каждым
тысячным нуклеотидом (1-2 SNP на 1000 п.н.),
но эффекты этих различий слишком малы, чтобы объяснить
изменчивость и наследуемость большинства признаков
Что значит «слишком малы»:
GWAS находит эти различия - аллельные варианты для ~ 20-40 SNP ,
Т.е. признак наследуется, и должны быть генетические различия между
здоровыми и диабетиками.
1,1 vs. 15 !
Где остальная наследуемость?
Ведь мы просмотрели все (или почти все?)
сильно изменчивые сайты в генах
GWAS (2002) - GenomeWide Association Studies
но при этом среди носителей «генотипов предрасположенности»
доля больных диабетом лишь в 1,1 раз больше
p < 10-8
, но эффект мизерный!
99.9% нуклеотидов
у нас одинаковы!
4. «Missing heritability»: масштабы проблемы
(по Рeter Visccher, AJHG 2011)
Cor(P,G)2
<< h2
GWAS: корреляции
между фенотипом и
аллелями
Фенотип #SNP h2
, % % объясненной
наследуемости
Диабет 1 типа 41 90 30
Диабет 2 типа 18 30-60 6
Шизофрения 17 70-80 1,3
Рассеянный склероз 33 30-80 20
Болезнь Крона 32 60-80 14
Анкилозный спондилит 8 > 90 22
Биполярное расстройство (МДС) 42 60-70 2
Инфаркт миокарда с зубцом Q 25 37-60 14
Минеральная плотность костей 30 60-80 7
Рост 40 80 5
Индекс массы тела (BMI) 35 40-60 2-4
Наследуемость по
родословным:
корреляции между
родственниками
Особенно большой разрыв в
случае когнитивных заболеваний
6. Заболевание «Общий» полиморфизм
Язва 12-перстной кишки AB0*В
Тромбоз вен F5*Leiden
Болезнь Альцгеймера (OR=5-15),
ИБС, атеросклероз APOE*ε4
ВИЧ CCR5*Δ32
Колоректальный рак APC*3920A
Диабет I типа PTPN22
Диабет II типа PPARG, KCJN11
96% результатов ассоциативных генетических
исследований никогда не воспроизводятся
Список редких исключений пополняется очень медленно
Но и в этих случаях
предсказательная эффективность маркеров очень мала
7. Высокая статистическая значимость эффектов не
гарантирует прогностическую ценность маркера
Вероятность заболеть
при условии обладания
маркером
Отношение
шансов
Распространенность
заболевания
Например,
PPV < 2 ⋅ 0.001 = 0.002
Кому нужен такой прогноз!
Кстати, даже для маммографии (OR = 200) : PPV = 14% - всего!
PPV OR< К⋅Всегда
92 SNP - 16 заболеваний
5.1=OR
Positive Predictive Value (PPV) - доля больных среди
носителей маркера. Не измеряется в «case-control»!
8. Der Spiegel Interview with Craig Venter
http://www.spiegel.de/international/world/0,1518,709174-2,00.html
SPIEGEL: “Why is it taking so long for the results of genome
research to be applied in medicine?”
VENTER: “Because we have, in truth, learned nothing from
the genome other than probabilities. How does a 1 or 3 percent
increased risk for something translate into the clinic? It is
useless information.”
07/29/2010
Джон Крейг Вентер:
ветеран войн - генетик - бизнесмен - организатор науки
9. Быть может предрасположенность определяется
совместным действием генов с малыми эффектами?
Genetic Risk Score (GRS) - число рисковых аллелей на
человека, т.е. сумма аллелей, предрасполагающих к
заболеванию
Другие названия: combined effects, epistatic effects, joined
effect, multi-locus genetic risk, combined analysis of multiple
genetic variants, ….
В результате научные журналы заполонили подозрительно
красивые картинки, которых не может быть в
экспериментальной биологии.
В борьбе с «missing heritability » исследователи прибегают к тем или
иным способам оценки совместного действия генов:
Эпистаз
Гаплотипы
Индексы генетического риска
10. Nature Genetics 42, 132–136 (2010)
Число рисковых аллелей
Эффект(OR)Частота
Подобные картинки всегда отражают некую
математическую, а не биологическую закономерность
11. Богатство как заболевание (case – control)
Бинарные
признаки
(маркеры) Богатые
(100)
Контроль
(100)
p-value
«Рисковый»
фактор
Телец
Согласная
буква
Не курит
Не носит
Высокий
Число «рисковых»
факторов на
человека
2.9 2.5
18 10
26 38
21 26
12 19
29 24
0.153
0.095
0.505
0.241
0.522
Знак зодиака -
телец
Фамилия с
гласной буквы
Курение
Очки
Высокий
рост
Предрасполагающий «гаплотип»: 100010.040
>
<
<
<
>
Так будет всегда!
«Значимость» гарантирована,
если число признаков ≥ 5
(независимо от объемов выборок и встречаемости вариантов признаков)
Все незначимо!
Можно
печататься!
12. Карикатура? Вовсе нет!
Combined effect of polymorphisms in Rad51 and Xrcc3 on breast cancer risk and
chromosomal radiosensitivity. Vral A, Willems P, et al. 2011. Mol Med Rep; 4(5): 901-12.5 SNP в генах
репарации двойных
разрывов ДНК Нет даже намеков на
сопряженность с
заболеванием
Контроль Больные
«Рисковые»
генотипы
Сравнение по числу «рисковых» генотипов дает p-value = 0.041
И это в точности то, что в среднем можно получить для любых 5 SNP!
13. Откуда берется этот «парадокс сложения рисков»?
Discovery
sample
Validation
(target) sample
Направленность и уровень
индивидуальных эффектов SNP
(OR, p-value)
Оценка любых совместных, в том числе
эпистатических эффектов для топовых SNP, а
также оценка наследуемости и доли объясненной
вариансы (GRS, h2
)
Валидизация результатов - не просто проверка воспроизводимости
Ни в коем случае не оценивать заново OR и не сливать выборки!
Все дело в том, что для выявление рисковых факторов и оценки
их совместного действия использовалась одна и та же выборка
2 независимые выборки – стандарт современных
ассоциативных генетических исследований
14. Это название и вывод:
«общие» полиморфизмы не являются превентивными
маркерами широко распространенных заболеваний
В отличии от редких мутаций -
моногенные или семейный формы заболеваний.
Но есть очередной повод для оптимизма
(еще 2 слайда)
Но они не подходят для массового скрининга
Still missing!
15. «Биологический возраст» - неспецифические
маркеры возрастных заболеваний
Триптофан
Лизо-фосфатидилхолин
Фосфатидилхолин
Сфингомиелины
Глицерофосфолипиды
Глутамин
Креатинин.
Метаболомные биомаркеры биологического возраста
«Биологический возраст» как показатель:
интуитивно понятен
обладает очевидной прогностической ценностью
интегрален
Бум 2013 - «эпигенетические часы» (Nature, Cell, PLoS ONE и др.)
Возрастное гиперметилирование промоторов генов
17. Гиперметилирование CpG-островков промоторов генов
защитных функций клетки и регуляции клеточного цикла
Бум 2013 - «эпигенетические часы»
Корреляция с календарным возрастом R = 0.80 – 0.95
(для разных тканей).
Точность прогноза возраста в тестовой выборке ± 3.6 года
(по гиперметилированию 350 генов).
«Биологический возраст» клеток раковых опухолей, превышает
календарный возраст на 36 лет
Гиперметилирование, т.е. «биологический возраст»,
увеличивается при воздействии генотоксикантов –
индуцированное преждевременное старение
Рекорд для
генетических
исследований!