1. Osteoporose en
fracturen bij SLE
Osteoporosedag der Lage Landen
27 november 2010
Irene Bultink, reumatoloog
VU Medisch Centrum, Amsterdam

2. Achtergrond
 Overleving van SLE patiënten: sterk verbeterd
1950 – 1976 5-jaars overleving 50 - 75%
1990 – 2004 5-jaars overleving 90 - 95%
 Morbiditeit
Meer aandacht voor complicaties/comorbiditeit
 > 50% heeft orgaanschade t.g.v. SLE en/of therapie
 betreft met name jonge vrouwen

3. Orgaanschade in SLE cohort Amsterdam
(N = 153; 92% vrouw; gem. leeftijd 41 jr)
0 5 10 15 20 25
oculair
neuropsych
nier
pulmonaal
cardiovasculair
vaten
gastrointest
musculoskeletaal
huid
premature gonadale dysfunctie
DM
maligniteit
% patienten

4. Waarom aandacht voor osteoporose en
fracturen bij SLE?
 Met name vrouwen (90%)
 Leeftijd ontstaan: meestal 15 – 45 jaar
 11% premature menopauze
 60% UV-intolerantie
 ≥ 25% nierbetrokkenheid
 > 80% GC therapie ooit; 54% GC actueel
 > 20% MP iv therapie gehad
 Recente studies: onderdiagnostiek en
onderbehandeling

5. Overzicht
1. Osteoporose bij SLE
 Epidemiologie
 Risicofactoren
1. Fracturen bij SLE
 Epidemiologie
 Risicofactoren
1. Onderdiagnostiek en onderbehandeling
2. Valkuilen/beperkingen

6. Osteoporose bij SLE

7. Epidemiologie
Botmineraaldichtheid (45 studies)
 33 cross-sectionele studies
 7 longitudinale studies
 (5 interventie studies)
osteopenie (T-score < -1) 25-74%
osteoporose (T-score < -2,5) 1,4-68%

8. Etiologie
A. Traditionele factoren
B. Inflammatie
C. Metabole factoren
D. Medicatie

9. Etiologie
A. Traditionele factoren
B. Inflammatie
C. Metabole factoren
D. Medicatie

10. Traditionele factoren
 Leeftijd: associatie met lage BMD
Petri ’95, Formiga ’97, Kipen ’97, Gilboe ’00, Bhattoa ’02, Pineau ’04,
Hartkamp ’04, Yee ’05, Almehed ’07, Mok ’08
 Geslacht
 42/45 studies: alleen vrouwen of > 95%
vrouwen

11. Traditionele factoren
 Mannen: 3 gecontroleerde studies
 Spanje; n=20
0% osteoporose Formiga ‘96
 Hongarije; n=23
17% OPO LWK, 4% OPO heup; geen verschil
met controles Bhattoa ‘01
 China; n=40
BMD LWK/heup significant verlaagd bij SLE
Mok ‘08

12. Traditionele factoren
 Menopauze
 Meeste studies: alleen premenopauzale
vrouwen of invloed menopauzale toestand niet
vermeld
 Postmenopauze risicofactor voor lage BMD
Kipen ’97: heup
Bhattoa ’02
Hartkamp* ’04: LWK
Bultink* ’05: LWK en heup
Almehed ’07: LWK en/of heup
* = Nederlandse studie

13. Traditionele factoren
 Ethniciteit: zeer weinig studies
 Kaukasisch ras als risicofactor
USA (n=92): BMD heup Lakshminarayanan ‘01
UK (n=242): BMD lager bij niet-negroïden
Yee, ’05
 Negroide ras als risicofactor
USA (n=298): BMD LWK lager bij negroïden
Lee, ‘07

14. Traditionele factoren
 5 Aziatische studies:
prevalentie osteoporose (1,4 – 22%)
lager dan in kaukasische studies
Li ’98: China
Uaratanawong ’03: Thailand
Chong ’07: Maleisië
Li ’09: China
Furukawa ’09: Japan

15. Traditionele factoren:
Laag lichaamsgewicht/BMI
RF + RF -
Petri ’95 Dhillon ’90 (n=22)
Kipen ’97 Houssiau ’96
Li ’98 Bhattoa ’01 (mannen)
Gilboe ’00 Coimbra ’02
Bhattoa ’02 (vrouwen) Yee ’05
Hartkamp ’04*
Bultink ’05*
Almehed ’07
Mok ’08
Mendoza-Pinto ’09
* = Nederlandse studie

16. Traditionele factoren
 Roken
 In meeste studies niet onderzocht
 (Nog) geen bewezen RF bij SLE
 A’damse SLE cohort: 22% rookt
 Alcohol
 Significante RF in één studie bij Chineze
mannen met SLE Mok ’08

17. Traditionele factoren
 Eerdere osteoporotische fractuur
 In meeste studies niet onderzocht
 Tot nu toe geen bewezen RF bij SLE
 Belaste familieanamnese
 Slechts in 4 studies onderzocht
 Tot nu toe geen bewezen RF bij SLE

18. Samenvatting traditionele factoren
 Leeftijd +
 Vrouwelijk geslacht + ?
 Postmenopauzale toestand +
 Kaukasisch ras +
 Laag lichaamsgewicht/BMI +
 Roken -
 Alcohol + bij man?
 Eerdere fractuur -
 Belaste familieanamnese -

19. Etiologie
A. Traditionele factoren
B. Inflammatie
C. Metabole factoren
D. Medicatie

20. Inflammatie
 Laag C4: associatie met lage BMD Petri, ’95
 Ziekteactiviteit:
 geen associatie met BMD aangetoond
 Echter, overwegend cross-sectionele studies en
geen seriële scoring van ziekteactiviteit in
relatie tot BMD verricht
 Ziekteduur: discrepante resultaten

21. Inflammatie
 Orgaanschade:
 Hogere SLICC/ACR damage index: associatie
met lagere BMD
Becker ’01, Lakshminarayanan ’01, Pineau ’04, Lee ’06, Almehed ’07,
Mendoza-Pinto ’09
“Damage is a predictor of further damage”
 BMD en HVZ:
 Associatie lage BMD heup met carotis plaques
 Associatie lage BMD LWK met coronair calcificaties
Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum ’01

22. Inflammatie
 Nierinsufficiëntie
 Slechts in één studie hoog serum creatinine
geassocieerd met lage BMD LWK en radius
(163 Zweedse vrouwen, mediane leeftijd 47 jr)
Almehed, Rheumatology ‘07
 Verklaring: verbeterde therapie SLE-nefritis?
SLE cohort A’dam: • 4% creat.klaring < 40 ml/min
• 1/180 patiënten dialyse

23. Etiologie
A. Traditionele factoren
B. Inflammatie
C. Metabole factoren
D. Medicatie

24. Metabole factoren
 Veranderd botmetabolisme door SLE zelf?
Teichmann: 20 SLE, nooit GC gebruikt
20 gezonde controles
SLE: osteocalcine spiegels ↓
excretie pyridine cross links in urine ↑
Teichmann, Rheumatol Int ’99

25. Metabole factoren
 Homocysteine:
 Geen associatie tussen plasma
homocysteïne spiegels en BMD
Bultink, Arthritis Rheum ’05
Rhew, J Rheumatol ’08

26. Metabole factoren: Vitamine D
deficiëntie
Verhoogde prevalentie bij SLE
 Muller (DL) Clin Rheumatol ’95
 Huisman (NL) J Rheumatol ‘01
serumspiegel 25(OH)vit D < 50 nmol/l
 bij 58% (14/25) SLE patiënten
 bij 77% (14/18) SLE patiënten zonder vit D
suppletie
 Borba (Bra) Osteoporosis Int ’09
 Cutolo (I) Ann Rheum Dis ‘09
 Toloza (Can) Lupus ‘09

27. Vitamine D deficiëntie bij SLE:
mogelijke factoren
1. UV intolerantie + sunblocker gebruik
61% in SLE cohort A’dam
2. Nierinsufficiëntie
Toloza (Canada, N=124 SLE): hoog serum
creatinine geassocieerd met lage 25(OH)D en
1,25 (OH)2D spiegels
Toloza, Lupus ‘09

28. Vitamine D deficiëntie bij SLE:
mogelijke factoren
3. HCQ
 remt omzetting 25(OH)D —› 1,25(OH)2D?
 SLE HCQ+: significant lagere 1,25(OH)2D
spiegels dan SLE HCQ-
Huisman, J Rheumatol ’01

29. Vitamine D deficiëntie bij SLE:
mogelijke factoren
4. GC
 GC remmen intestinale Ca-absorptie
 Canadese SLE studie:
Cumulatieve GC dosis geassocieerd met lage
25(OH)D en 1,25 (OH)2D serum spiegels
Toloza, Lupus ’09

30. Vitamine D deficiëntie bij SLE:
mogelijke factoren
5. Ziekteactiviteit
hoge ziekteactiviteit 
lage serumspiegels
25(OH)D  1,25(OH)2D
Borba, Osteoporos Int ‘09

31. Vitamine D deficiëntie bij SLE:
mogelijke factoren
6. Huidskleur/ethniciteit
 Kamen (USA):
associatie tussen lage 25(OH)D spiegels en
‘African ethnicity’ Kamen, Autoimmun Rev ‘06
 SLE cohort A’dam:
25(OH)vit D < 50 nmol/l) 41% (44/107)
 Lichte huidskleur 30 % (25/84)
 Donkere huidskleur 87 % (20/23)

32. Associatie 25(OH)D spiegel en BMD bij SLE
 SLE cohort A’dam:
lage 25(OH)vit D spiegels significant geassocieerd
met lage BMD LWK (multivariate analyse)
Bultink, Arthritis Rheum ‘05
 Geen associatie in andere studies:
 Redlich (’00), n=30
 Bhattoa (’01), n=23
 Becker (’01), n=57
 Toloza (’09), n=124

33. Etiologie
A. Traditionele factoren
B. Inflammatie
C. Metabole factoren
D. Medicatie

34. Medicatie: GC
Discrepante resultaten
Associatie tussen GC gebruik en lage BMD LWK en/of heup?
JA NEE
Cross-sectionele studies (25) 12 13
Longitudinale studies (5) 3 2
Longitudinale studies
* 4 kleine studies (n≤ 36), follow-up duur ≤ 3 jaar
* Recente studie A’dam: n=81, follow-up 5,7 jaar

35. Longitudinale studie naar BMD bij SLE
 N = 81
 Vumc
 Demografische parameters
 Ziektegeassocieerde parameters
 Ca-intake, UV-expositie, lichaamsbeweging, BMI
 Lab: 25(OH)D, nierfunctie
 Ziekteactiviteitsscore
 Medicatie
 DEXA LWK en heup op T=0 en na gem. 5,7 jr

36. Baseline variabelen
Vrouw, % 93
Leeftijd (gem ± SD), jr 38,8 ± 12
Kaukasisch, % 74
Postmenopauzaal, % 27
Ziekteduur, jr 6,3 ± 6,9
Creatinineklaring < 70 ml/min, % 15
Osteopenie (T-score < -1,0 SD), % 49
Osteoporose (T-score < -2,5 SD), % 9
CS gebruik tijdens follow-up, % 67
Gem. cum. dosis prednison, mg 13.400 ± 8500
Gem. dosis prednison/dag, mg 6,6 ± 3,9

37. ∆ BMD gedurende follow-up
Gehele cohort
 Geen significante verandering BMD
Gem. ∆ BMD LWK + 0,09 %/jaar
Gem. ∆ BMD heup - 0,38 %/jaar
Invloed GC gebruik
 Significante associatie hoger cumulatief GC gebruik met
BMD verlies in LWK (p = 0,031)
 Significant BMD verlies LWK bij dagdosis prednison >
7,5 mg
 Geen associatie cumulatief GC gebruik/dagdosis GC met
BMD verlies in heup

38. ∆ BMD LWK in relatie tot dosis
prednison

39. Overzicht longitudinale studies
Studie Aantal
pats
FU duur
(jr)
Effect GC op BMD
Pons (’95) 21 3 geen
Hansen (’98) 36 2 geen
Kipen (’99) 32 3 prednison > 7,5 mg/dag
 BMD LWK ↓
Jardinet (’00) 35 2 prednison > 7,5 mg/dag
 BMD LWK ↓
SLE cohort
A’dam
82 5,6 prednison > 7,5 mg/dag
 BMD LWK ↓

40. Medicatie: HCQ
Discrepante resultaten
 USA (’01):
 92 vrouwen
 associatie met hoge BMD LWK en heup
 China (’08):
 40 mannen
 associatie met lage BMD LWK en heup
 NL (’05):
 n=107
 geen associatie

41. Medicatie
 Cyclofosfamide ?
 Anti-coagulantia ?
 Anti-epileptica ?
 Positief effect aangetoond middels interventie
studies
 DHEA Hartkamp ’04: postmenopauzale vrouwen
Sanchez-Guerrero ’08: BMD LWK
 Raloxifen Mok (’05): stabiele BMD LWK en heup
 Alendronaat Yeap (’08): toename BMD LWK; stabiel heup
 Ibandronaat Lee (’10)

43. Fracturen bij SLE

44. Symptomatische fracturen bij SLE
 5 studies
 1 gecontroleerde studie
 USA, n=702
 Symptomatische fracturen sinds diagnose SLE
Resultaten:
 Incidentie bij vrouwen met SLE 5x verhoogd
 10,4% van symptomatische fracturen:
wervelfractuur
Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum ’99

45. Symptomatische fracturen bij SLE
studie populatie % met
fractuur
risicofactoren
Petri (’95) 407 6,0 cum en max CS dosis
leeftijd
kalkarm skelet (X-ray)
postmenopauze
avasculaire necrose
Ramsey-Goldman (’99) 702 12,3 duur CS gebruik
leeftijd bij diagnose
Zonana (’00) 539 4,4
(bij OPO)
cum CS dosis
MP iv (trend)
Yee (’05) 242 9,1 leeftijd
lage BMD
Lee (’07) 304 12,5 lage BMD
ziekteduur

46. Prevalentie wervelfracturen bij SLE
 4 studies
 Geen gecontroleerde studies
 Nederlandse studie
 N=90, 90% vrouw, gem 41 jr, 77% kaukasisch
 Semi-kwantitatieve scoring volgens Genant
 39% osteopenie, 4% osteoporose (LWK en/of heup)
 20% ≥ 1 wervelfractuur
7% ≥ 2 wervelfracturen
Bultink, Arthritis Rheum ’05

47. Prevalentie wervelfracturen bij SLE
studie populatie gem. leeftijd % met
fractuur
risicofactoren
Bultink, NL
(’05)
90 SLE 41 20 MP iv man
Borba, Bra
(’05)
70 SLE 32 21,4 lage BMD ->
aantal ##
Mendoza-
Pinto, Mex
(’09)
210 SLE 43 26,1 leeftijd
lage BMD heup
Li, Hong Kong
(’09)
152 SLE 48 20,4 leeftijd
lage BMD LWK
hoge BMI
Ørstavik, N
(’03)
Gezonde
vrouwen
63 15

48. Conclusies 1
1. Hoge prevalentie osteopenie/osteoporose bij
(relatief jonge) SLE patiënten
2. Osteoporose bij SLE is multifactorieel bepaald
(traditionele factoren, inflammatie, metabole
factoren, medicatie)
3. GC:prednison > 7,5 mg/dag  significant BMD
verlies LWK in longitudinale studies

49. Conclusies 2
4. Symptomatische fracturen:
incidentie 5x verhoogd
(risicofactoren: GC, lage BMD, leeftijd, postmenopauze)
5. Prevalentie wervelfracturen: 20-26%
(risicofactoren: lage BMD, leeftijd, MP iv)

50. Conclusies 3
6. Onderdiagnostiek en onderbehandeling
Indien advies tot anti-osteoporose medicatie
bij:
 T-score LWK en/of heup ≤ -2,5 en/of
 T-score LWK en/of heup < -1,0 en CS gebruik en/of
 Wervelfractuur
A’damse SLE cohort: 40% indicatie, echter slechts 21%
daadwerkelijk anti-osteoporose medicatie (2005)

51. 2009: publicatie
Quality indicators for SLE treatment (expert panel)
Yazdani, Arthritis Rheum ‘09

52. Osteoporose gerelateerde QIs

53. Osteoporose gerelateerde QIs
Toepassing in 2 SLE cohorten
 Stanford, USA; n=127
QI I (BMD) 74%
QI II (Ca/D) 58%
QI III (anti-osteoporose medicatie) 56%
 Boston, USA; n=200
QI I (BMD) 59%
QI II (Ca/D) 62%
QI III (anti-osteoporose medicatie) 86%
Schmajuk, Arthritis Care Res ’10
Demas, Semin Artritis Rheum ‘10

54. Diagnostiek
Bij SLE speciale aandacht voor
 UV intolerantie/sunblocker gebruik
 Premature menopauze
 Nierfunctie
 Vit D serumspiegel

55. Therapie
Therapie
A. (Leef)adviezen
 Calciumintake
 Lichaamsbeweging
(A’damse cohort: 73% < 3x /week 30 min)
 Niet roken (A’damse cohort: 22% rookt)
 Lichaamsgewicht
 Premature menopauze melden
B. Medicatie
 Calcium- en vitamine D suppletie
 Op indicatie: anti-osteoporosemedicatie (orale
bisfosfonaten, zoledronaat, HRT, strontiumranelaat)

56. Valkuilen/beperkingen
 Meestal jonge patiënten
 Onderschatting GC-gebruik door artsen
 82% ooit gebruikt; gem. 4,6 jaar (A’damse cohort)
 54% actueel gebruik
 22% MP iv gebruikt
 Vit D deficiëntie (soms ondanks suppletie)
 Premature menopauze (11%)
 Polyfarmacie
 Zwangerschapswens: c.i. bisfosfonaten
 Meestal premenopauzaal: effectiviteit en
veiligheid van langdurig bisfosfonaten?

57. Dank voor uw aandacht