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20161105 - S. Pucci - ITV nell’adulto e nel bambino tra indicazioni, durata e schemi di somministrazione
- 1. Stefano PucciStefano Pucci U.O.C. di Allergologia - ASUR Zona 3U.O.C. di Allergologia - ASUR Zona 3 Ospedale di Civitanova Marche (MC)Ospedale di Civitanova Marche (MC) Immunoterapia con veleno di imenotteri nell’adulto e nel bambino tra indicazioni, durata e schemi di somministrazione AsmAllergie Torino - 5 Novembre - 2016
- 2. IMENOTTERI DI INTERESSEIMENOTTERI DI INTERESSE ALLERGOLOGICOALLERGOLOGICO Apidae Vespidae VespaApis Bombus terrestrismellifera gallicus Vespula Dolicho vespula Polistes crabro vulgaris media dominulus
- 12. ALLERGIA AL VELENO DI IMENOTTERI epidemiologia Il 56%-94% della popolazione adulta è stata punta almeno una volta nella vita da un imenottero Prevalenza reazioni sistemiche 0.3% – 7.5%0.5% – 3.3% 0.15% – 0.8% (età pediatrica) Prevalenza reazioni locali 10 % (2.4% – 26%) Stinging insect hypersensitivity: A practice parameter update 2016 AAAAI – ACAAI (in press)
- 13. Allergia al veleno di Imenotteri mortalità Paese Decessi / anno / milione di abitanti USAUSA 0,160,16 GermaniaGermania 0,180,18 InghilterraInghilterra 0,10,1 SvizzeraSvizzera 0,40,4 SveziaSvezia 0,50,5 ItaliaItalia 0,030,03 FranciaFrancia 0,50,5 DanimarcaDanimarca 0,250,25 AustraliaAustralia 0,10,1 Mortalità media per milione di abitanti per anno: 0.25
- 14. CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI ALLERGICHE DA PUNTURA DI IMENOTTERI ( Mueller modificata) REAZIONI LOCALI ESTESE Edema nel sito della puntura con diametro > di 10 cm e durata > 24 ore
- 15. CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI ALLERGICHE DACLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI ALLERGICHE DA PUNTURA DI IMENOTTERI ( Mueller modificata)PUNTURA DI IMENOTTERI ( Mueller modificata) REAZIONI SISTEMICHE GRADO I Orticaria generalizzata GRADO II Orticaria + sintomatologia addominale o rinocongiuntivite o angioedema GRADO III Orticaria + sintomatologia respiratoria GRADO IV Shock anafilattico
- 16. REAZIONE INIZIALE REAZIONI ALLA RIPUNTURA GRADO N° Pz NESSUNA REAZIONE I LIEVE II MODERATA III SEVERA I LIEVE 24 14 7 -- 3 II MODERATA 17 4 1 12 -- III SEVERA 29 7 3 3 16 Reisman RE - JACI - 1992 ALLERGIA AL VELENO DI IMENOTTERI – STORIA NATURALE relazione tra gravita’ della reazione di esordio e rischio di reazioni successive
- 17. Grado di reazione Numero pazienti Reazioni sistemiche Locale estesa 44 3 (7%) Sistemica lieve 89 12 (13%) Sistemica Moderata - Severa 22 7 (32%) Golden, D.B.K. et al, NEJM 2004 ALLERGIA AL VELENO DI IMENOTTERI – STORIA NATURALE relazione tra gravita’ della reazione di esordio e rischio di reazioni successive nei bambini
- 18. I parametri clinici non possono costituire un criterio assoluto Valutare la compromissione della qualità della vita REAZIONE INDICAZIONE LOCALE NO (AAAI – sì nei pz. con esposizione inevitabile e frequente) LIEVE - MODERATA R / B (fattori di rischio) SEVERA SI AIT CON VELENO DI IMENOTTERI Nei pazienti con documentata sensibilizzazione IgE mediata
- 19. • INTERVALLO DI MANTENIMENTO I ANNO 4 settimane II ANNO 6 settimane III ANNO 8 settimane > IV ANNO 12 settimane • METODICA DI INCREMENTO 50 - 100 - 200 mcg• DOSAGGIO DI MANTENIMENTO • ESTRATTI Acquosi – Ritardo – Purificati Ape,Vespula sp.,Polistes dominulus,Vespa Crabro AIT CON VELENO DI IMENOTTERI CONVENZIONALE CLUSTER RUSH – ULTRA RUSH
- 20. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI Acquosi vs Depot Specific immunotherapy in honeybee venom allergy: a comparative study using aqueous and aluminium hydroxide adsorbed preparations Rueff F. - Allergy - 2004
- 21. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI Purificati vs Non purificati The VISYT trial: Venom Immunotherapy Safety and Tolerability with purified vs nonpurified extracts. Bilò MB et al - Ann Allergy Asthma Immunol - 2004
- 22. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI schemi di trattamento
- 23. Ulrich R. Muller Insect Sting Allergy, 1990 Rush schedule in 4 days Day Administered doses (mcg) 1 0.01 – 0.1 – 1 – 2 2 4 – 8 – 10 – 20 3 40 – 60 4 50 – 50 Sturm G. et al. JACI, 2002
- 24. Giorno Rush modificato Ultrarush Cluster 1 0,01 - 0,1 - 1- 3 mcg 1 - 3- 6 - 15 - 25 -50 mcg 0,01 - 0,1 -1 -5 -10 - 20 8 5 - 5 mcg 50 - 50 mcg 30 -30 - 30 mcg 15 10 - 10 mcg 50 - 50 mcg 22 20 - 20 mcg 50 - 50 mcg 29 35 - 35 mcg 50 - 50 mcg 36 50 - 50 mcg 43 50 - 50 mcg 50 50 - 50 mcg 50 - 50 mcg AIT CON VELENO DI IMENOTTERI schemi di trattamento Linee Guida SIAAIC - 2005
- 25. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI dosaggio di mantenimento in età pediatrica A 5-year venom immunotherapy protocol with 50 µg maintenance dose: safety and efficacy in school children G.N. Konstantinou et al. – Pediatr Allergy Immunol - 2011
- 26. G.N. Konstantinou et al. – Pediatr Allergy Immunol - 2011 N. Pazienti 54 Sesso (maschi) 29 (57.7%) Età 9.5 + 3.2 Reazione pre - ITS - Grado III 42 - Grado III / IV 7 - Grado IV 5 Ape 22 Vespa 18 Polistes 2 Ape+Vespa 6 Ape+Polistes 1 Vespa+Polistes 2 Ape Vespa A 5-year venom immunotherapy protocol with 50 µg maintenance dose: safety and efficacy in school children
- 27. G.N. Konstantinou et al. – Pediatr Allergy Immunol - 2011 51 Solo locali (risoluzione < 24 ore ) 21 (41.2) 10 durante ITS 11 dopo ITS ITS - 5 anni 50 µg N. Ripunti (%) Reazioni A 5-year venom immunotherapy protocol with 50 µg maintenance dose: safety and efficacy in school children
- 28. AIT CON VELENO DI IMENOTTERIOTTERI intervallo di mantenimento Prolonged maintenance interval in hymenoptera venom immunotherapy Golden DB – JACI – 1981 Maintenance venom immunotherapy administered at 3-month intervals is both safe and efficacious Goldberg A – JACI – 2001 Efficacy of venom immunotherapy given every 3 or 4 months: a prospective comparison with the conventional regimen Simioni L – Ann Allergy Asthma Immunol - 2013
- 29. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI 77 – 94 % 91 – 100 % VELENO DI APE VELENO DI VESPIDI efficacia e tipo di veleno • Muller U. JACI – 1992 • Bonifazi F. Allergy – 2005 • Aberer W. Immunotherapy – 2011 • Rueff F. Clin Exp Allergy – 2014
- 30. Blank S. Allergy - 2011 Api m10, a genuine A. mellifera venom allergen, is clinically relevant but underrepresented in therapeutic extract. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI efficacia e tipo di veleno Api m 10, è un allergene rilevante (IgE specifiche in circa il 50% dei pazienti) ma presente in quantità ridotta negli estratti di veleno di ape ….
- 31. Marcel Frick MS. - JACI - 2016
- 32. A. Goldberg - Allergy - 2010 Bee venom immunotherapy – how early is it effective ? AIT CON VELENO DI IMENOTTERI efficacia • 79 pazienti sottoposti a sting challenge 1 settimana dopo aver raggiunto il dosaggio di mantenimento di 100 mcg. • 70 completamente protetti • 4 rash transitorio • 5 reazione lieve-moderata
- 33. 25,1 % 5.8 % VELENO DI APE VELENO DI VESPIDI Differenza non significativa nell’incidenza di reazioni sistemiche tra estratti acquosi o ritardo Safety of hymenoptera venomimmunotherapy: a systematic review Incorvaia C. - Expert Opin Pharmacother - 2011
- 34. Safety of Ultrarush Venom Immunotherapy: Comparison Between Children and Adults Nittner-Marszalska M et al, J Investig Allergol Clin Immunol. 2016
- 35. PREMEDICAZIONE CON ANTISTAMINICI DURANTE LA FASE DI INCREMENTO Riduzione di effetti collaterali Autore Premedicazione n. pazienti Allergene schema Locali Sistemici Berchtold 1991 Terfenadina 52 Ape Rush Sì Sì ( O, SOA ) Brockow 1997 Terfenadina 121 Ape Rush Sì Sì Reimers 2000 Fexofenadina 54 Ape Ultra rush Sì Sì ( O, SOA )
- 36. AIT RUSH CON VELENO DI APE REAZIONI SISTEMICHE PREMEDICAZIONE Sintomi Fexofenadina Placebo P n. 28 n. 26 • Reazioni sistemiche 12 9 NS • Orticaria/angioedema 1 6 < 0.05 • Eritema/flush 9 4 NS • Gastrointestinali 2 0 NS • Respiratori 3 4 NS • Cardiovascolari 0 1 NS A. Reimers - Allergy 2000
- 37. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI Anaphylaxis After Hymenoptera Sting: Is It Venom Allergy, A Clonal Disorder, or Both? Castells MC – J Allergy Clin Immunol Pract - 2015 omalizumab mitigates anaphilaxis during ultrarush honey bee venom immunotherapy in monoclonal mast cell activation syndrome da Silva EN – J Allergy Clin Immunol Pract - 2015 Severe Anaphylaxis to Bee Venom Immunotherapy: Efficacy of Pretreatment and Concurrent treatment With omalizumab Galera C – J Inv All Clin Imunol - 2009 High omalizumab dose controls recurrent reactions to venom immunotherapy in indolent systemic mastocytosis Kontou Fili – Allergy – 2008 Beekeepers anaphylaxis: successful immunotherapy covered by omalizumab Schulze J - Allergy – 2007
- 38. IMMUNOTERAPIA CON VELENO DI IMENOTTERI & TRIPTASI
- 39. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI livelli basali di triptasi Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase F. RUEFF et al - J ALLERGY CLIN IMMUNOL - 2010 Livelli elevati di triptasi basale nei pazienti allergici al veleno di vespidi costituiscono un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni sistemiche nella fase di incremento
- 40. Serum Tryptase Level Is Better Predictor of Systemic Side Effects Than Prostaglandin D2 Metabolites During venom immunotherapy in Children E. Cichocka-Jarosz - J Investig Allergol Clin Immunol 2011 Bambini allergici al veleno di Ape con livelli basali di triptasi > 7.75 mcg/L sono a rischio di reazioni sistemiche nella fase di incremento AIT CON VELENO DI IMENOTTERI livelli basali di triptasi
- 41. Elevated basal serum triptase and hymenoptera venom allergy: relation to severity of sting reactions and to safety and efficacy of venom immunotherapy AIT CON VELENO DI IMENOTTERI livelli basali di triptasi Haeberli G. – Clic Exp Allergy - 2003 Minore efficacia dell’immunoterapia con veleno di imenotteri nei pazienti con elevati livelli basali di triptasi
- 42. IMMUNOTERAPIA CON VELENO DI IMENOTTERI & β Bloccanti – ACE inibitori
- 43. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti Use of β-blockers during immunotherapy for Hymenoptera venom allergy Müller U. - JACI - 2005
- 44. Use of β-blockers during immunotherapy for Hymenoptera venom allergy Müller U. - JACI - 2005 La controindicazione all’utilizzo di β - bloccanti nel corso di ITS va considerata relativa e non assoluta
- 45. Safety of Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with insect venom allergies Stumpf JL et al. - Ann Pharmacother. - 2006 • Gli ACE inibitori possono esacerbare la risposta al veleno di insetti sia da puntura spontanea che durante AIT • Se possibile sostituire ACE inibitore con altre classi di farmaci • Nei pazienti in AIT sospendere il trattamento con ACE inibitore il giorno della somministrazione del veleno AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti
- 46. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti Safety of angiotensin - converting enzyme inhibitors while receiving venom immunotherapy White KM. - Ann Allergy Asthma Immunol - 2008 • Nessuna correlazione tra utilizzo di ACE inibitori e incremento della frequenza di reazioni sistemiche durante immunoterapia
- 47. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti Angiotensin- converting enzyme inhibitors do not impair the safety of Hymenptera venom immunotherapy build-up phase J. Stoevesandt - Clin Exp Allergy - 2014 Nessuna evidenza di correlazione tra utilizzo di ACE inibitori e incremento della frequenza di reazioni sistemiche durante immunoterapia
- 48. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti Changing pratice: no need to stop ACE inhibition for venom immunotherapy C.A. Slade - Clin Exp Allergy - 2014 EDITORIAL sono necessari futuri studi prospettici per fornire una risposta definitiva a questa domanda …..
- 49. Predictor of clinical effectiveness of Hymenoptera venom immunotherapy AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti F. Rueff – Clic Exp Allergy - 2014 ….. trattamento con ACE inibitori associato a ridotta efficacia dell’immunoterapia
- 50. AIT CON VELENO DI IMENOTTERI uso di farmaci concomitanti Hymenoptera venom immunotherapy while maintaining cardiovascular medication L’utilizzo di ACE inibitori e Betabloccanti non riduce l’efficacia e la sicurezza dell’ immunoterapia Stoevesandt J. - Ann Allergy Asthma Immunol - 2015
- 51. 5 ANNI DI TRATTAMENTO 10% rischio di reazioni fino a 10 anni ( < 3% severe) Golden DB – JACI - 2011 NEGATIVIZZAZIONE TEST DIAGNOSTICI AIT CON VELENO DI IMENOTTERI criteri di sospensione
- 52. U. Muller - JACI Pract, 2015 When Can Immunotherapy for Insect Sting Allergy Be Stopped ?
- 53. FATTORI DI RISCHIO • Età adulta • Concomitanti malattie cardiovascolari o polmonari croniche ∗ • Allergia al veleno di Ape • Esposizione (apicoltori, esposizione professionale,..) ∗ • Reazioni gravi prima del trattamento ∗ • Mancata protezione nel corso di AIT ∗ • Reazioni sistemiche durante l’immunoterapia ∗ • Disordini mastocitari / triptasi basale elevata ∗ • < 5 anni di trattamento AIT CON VELENO DI IMENOTTERI quando sospendere ? ∗ considerare AIT ″ life long″
- 54. IMMUNOTERAPIA CON VELENO DI IMENOTTERI & REAL LIFE
- 55. pazienti 511 maschi 399 (78%) femmine 112 (22%) età media 51 (10-83) IMMUNOTERAPIA RUSH CON VELENO DI IMENOTTERI UOC ALLERGOLOGIA – CIVITANOVA MARCHE CASISTICA 2007-2014
- 56. PROTOCOLLI DI IMMUNOTERAPIA “ RUSH”PROTOCOLLI DI IMMUNOTERAPIA “ RUSH” SCHEMI DI DOSAGGIO (mcg) QUOTIDIANOSCHEMI DI DOSAGGIO (mcg) QUOTIDIANO GIORNI 1 2 3 4 Dopo 7 gg Dopo 14 gg Ogni 4 sett 30 100 100 (150) 100 (200) 100 (200) 10 30 60 100 ITS 4 apeITS 2 vespidi
- 57. VESPA - POLISTES - CALABRONE Concentrazione (mcg/ml) Quantità (ml) Dosaggio (mcg) I GIORNO 0,1 0,1 0,01 1 0,1 0,1 10 0,1 1 100 0,1 + 0,2 30 II GIORNO 100 0,30 + 0,35 + 0,35 100 IMMUNOTERAPIA “RUSH” FASE DI INCREMENTO
- 58. IMMUNOTERAPIA “RUSH” FASE DI INCREMENTO APE Concentrazione (mcg/ml) Quantità (ml) Dosaggio (mcg) I GIORNO 0,1 0,1 0,01 1 0,1 0,1 10 0,1 1 100 0,1 (0,05 + 0,05) 10 II GIORNO 100 0,05 + 0,05 + 0,10 + 0,10 30 III GIORNO 100 0,15 + 0,15+ 0,15 + 0,15 60 IV GIORNO 100 0,25 + 0,25 + 0,25 + 0,25 100
- 59. U.O.C. Allergologia - Civitanova Marche 2007 - 2014 ( 511 pz ) AIT VELENO REAZIONI 430 vespidi 1 (0,2%) 88 ape 5 (5,6%) IMMUNOTERAPIA CON VELENO DI IMENOTTERI REAZIONI SISTEMICHE FASE DI INCREMENTO
- 60. IMMUNOTERAPIA CON VELENO DI IMENOTTERI NEI BAMBINI REAZIONI SISTEMICHE FASE DI INCREMENTO PAZIENTI VELENO REAZIONI 28 vespidi 0 29 ape 3 (10,3%) U.O. Allergologia Civitanova Marche 1998 - 2008 ( 57 pz )
- 61. Reazioni Locali Estese 47 pazienti (9,2%) •38 vespidi: 27 donne 11 uomini •9 ape: 7 donne 2 uomini FREQUENZA DI REAZIONI AVVERSE IN RAPPORTO AL TIPO DI VELENO UTILIZZATO Reazioni Sistemiche 6 pazienti (1%) •1 vespidi (Polistes): donna •5 ape: 3 donne 2 uomini Vespidi Ape
- 62. VELENO DI APE •Trattati 88 •Ripunti 64 •Non protetti 2 EFFICACIA 97% VELENO DI VESPIDI •Trattati 430 •Ripunti 246 •Non protetti 6 EFFICACIA 98% VELENO DI APE VELENO DI VESPIDI EFFICACIA AIT IN RAPPORTO AL TIPO DI VELENO
- 63. EFFICACIA AIT IN RAPPORTO AL DOSAGGIO DI MANTENIMENTO IN PAZIENTI CON TRIPTASI BASALE ELEVATA (>11,4 mcg/L) Dosaggio mantenimento Pazienti Ripunti Reazioni 100 mcg 15 13 5 pazienti (38%) reazioni di I grado (IV grado pre-AIT) 200 mcg 14 11 Nessuna reazione UOC ALLERGOLOGIA – Civitanova Marche - 2014
- 64. EFFICACIA E SICUREZZA DELL’AIT IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON β-BLOCCANTI E ACE-INIBITORI FARMACI PAZIENTI REAZIONI AIT RIPUNTI REAZIONI β-BLOCCANTI 30 0 18 0 ACE-INIBITORI 56 0 34 0
- 65. L’immunoterapia specifica nell’allergia al veleno di imenotteri è un trattamento “disease modifying” •L’immunoterapia è l’unico trattamento in grado di prevenire reazioni sistemiche da punture di imenotteri •Riduce il rischio di reazione sistemica dopo ripuntura fino al 5% rispetto al 60% nei pazienti non trattati •Nei pazienti sottoposti ad ITS un’eventuale reazione sistemica dopo ripuntura è comunque meno severa •Al termine di 5 anni di trattamento garantisce un effetto protettivo di lunga durata •Non sono riportate in letteratura reazioni fatali •Migliora significativamente la qualità della vita dei pazienti trattati •L’immunoterapia è l’unico trattamento in grado di prevenire reazioni sistemiche da punture di imenotteri •Riduce il rischio di reazione sistemica dopo ripuntura fino al 5% rispetto al 60% nei pazienti non trattati •Nei pazienti sottoposti ad ITS un’eventuale reazione sistemica dopo ripuntura è comunque meno severa •Al termine di 5 anni di trattamento garantisce un effetto protettivo di lunga durata •Non sono riportate in letteratura reazioni fatali •Migliora significativamente la qualità della vita dei pazienti trattati
Editor's Notes
- Bombo
- In conclusion, we think that the contraindication for BB use during VIT should not be considered as absolute but as relative, as was already already proposed in a recent World Health Organization document on specific allergy vaccination. 37 In every patient with Hymenoptera venom allergy on BB, the indication for VIT and/or the replacement of the BB must be evaluated very carefully.
- In conclusion, we think that the contraindication for BB use during VIT should not be considered as absolute but as relative, as was already already proposed in a recent World Health Organization document on specific allergy vaccination. 37 In every patient with Hymenoptera venom allergy on BB, the indication for VIT and/or the replacement of the BB must be evaluated very carefully.
- In conclusion, we think that the contraindication for BB use during VIT should not be considered as absolute but as relative, as was already already proposed in a recent World Health Organization document on specific allergy vaccination. 37 In every patient with Hymenoptera venom allergy on BB, the indication for VIT and/or the replacement of the BB must be evaluated very carefully.
- 2 API + 13 VESPEDI 100 MCG 1 APE + 13 VESPEDI 200 MCG