Immune-related adverse events management. A literature review Conference paper (Italian Melanoma Congress October 2015)

1. Gestione degli effetti collaterali
Dott.ssa Anita Zeneli IRCCS IRST
“Considerazioni pratiche nella gestione infermieristica delle
immunoterapie:’’
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

2. Immunoterapie … cosa sono
Un’alternativa terapeutica contro i tumori che sfrutta la capacità del
sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali
attraverso:
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Armstrong AC, et al.(2001)BMJ; O’Day SJ, et al. (2000)Cancer
 Induzione RI
 Modulazione RI
 Introduzione cellule
immunitarie
effettrici attivate

3. Rimozione chirurgica ed osservazione
Rimozione chirurgica ed osservazione
Rimozione chirurgica ed osservazione
BRAF (-): Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, IL-2 HD,
clinical trial
BRAF (+): Dabrafenib +/- Trametinib, o Vemurafenib.
Ipilimumab, Nivolumab, o IL-2 HD, Immunotherapy.
Stadio
I
Stadio
II
Stadio
III
Stadio
IV
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version 3.2015.
Come vengono impiegate le immunoterapie sul melanoma
Melanoma
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

4. IMI Genova, 19 Ottobre 2015
 Citochine immunostimolanti: I-L2 HD;
 Vaccini: peptidici, virali, a cellule dendritiche
 Immunoterapie di nuova generazione:
 Ab monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab);
 Ab monoclonali anti PD-1 e PD-L1, PD-L2(Nivolumab, Pembrolizumab )
Immunoterapie melanoma
Agenti targati anti-CTLA-4
AB anti-CTLA-4 determina
l'attivazione delle cellule T.
Agenti targati anti-PD-1
AB anti-PD-1 e PD-L1 si
traduce in una significativa
attività antitumorale
Gestione infermieristica consolidata
negli anni

5.  Interleukina-2 (cytokine)
 Ipilimumab (mAb targeting CTLA-4)
 Pembrolizumab (mAb targeting PD-1 receptor)
 Nivolumab (mAb targeting PD-1 receptor)
Immunoterapie approvate dall’FDA per i melanomi:
….. quali sono
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

6. Considerazioni infermieristiche
come funzionano le immunoterapie?
 Le immunoterapie vanno gestite secondo programmi REMS (prescrizione, preparazione,
somministrazione, monitoraggio e gestione AEs, sospensione);
 Il ritardo nella risposta rispetto gli altri agenti citotossici è normale;
 Ci può essere un’apparente progressione della malattia prima della risposta;
 Risposte migliori e più durature in termini di outcome;
 Gli eventi avversi (immune-related adverse events);
 Importante la vigilanza e gestione tempestiva degli IR-AE per completare i trattamenti;
 Comparsa tardiva IR-Aes, regolare follow-up;
 Non c’è una relazione forte tra gli SAE e una migliore risposta al trattamento;
 IR-AEs si possono risolvere completamente con l’impiego degli immunossopressori
senza precludere la risposta della malattia;
 I pazienti che sospendono i trattamenti per IR-AEs possono comunque avere ottimi
outcome a lungo andare.
Aspetti da conoscere per:
 Informare ed educare adeguatamente il paziente trattato
 Riconoscere, segnalare e gestire tempestivamente gli eventi avversi correlati
Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

7. Weber JS, et al. (2012) J Clin Oncol; Weber JS, et al. (2015) J Clin Oncol; Topalian SL, et al. (2012) N Engl J Med; Patnaik A, et al.
(2012) ASCO; Brahmer JR, et al. (2012) N Engl J Med ; Herbst RS, et al. (2013) ASCO; Wolchok JD, et al. (2010) Lancet Oncol
IR-AEs da immunoterapie sono principalmente di Grado 1-2,
i più frequenti sono: rash, diarrea e fatigue
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

8. Treatment-Related AEs Associated With Nivo and Ipi in a phase III study
La combinazione delle due categorie di farmaci può risultare in aumento della
probabilità di AE G3/4
Select Treatment-Related
AEs, %
Nivo + Ipi
(n = 313)
Nivo
(n = 313)
Ipi
(n = 311)
All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Any select AE 88 40 62 8 74 19
Skin
 Pruritus
 Rash
 Maculopapular rash
59
33
28
12
6
2
3
2
42
19
22
4
2
0
< 1
< 1
54
35
21
12
3
< 1
2
< 1
Gastrointestinal
 Diarrhea
 Colitis
46
44
12
15
9
8
20
19
1
2
2
< 1
37
33
12
12
6
9
Hepatic
 ALT increase
 AST increase
30
18
15
19
8
6
6
4
4
3
1
1
7
4
4
2
2
< 1
Endocrine
 Hypothyroidism
30
15
5
< 1
14
9
< 1
0
11
4
2
0
Pulmonary
 Pneumonitis
7
6
1
1
2
1
< 1
< 1
2
2
< 1
< 1
Larkin J, et al. (2015) N Engl J Med
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

9. Jeryl Villadolid, Asim Amin (2015) Transl Lung Cancer Res
Tempistica IR-AEs
comparsa e risoluzione
Tempo medio
Risoluzione
circa
6 settimane,
se la tossicità
è di grado
1-2,
il tempo di
risoluzione
è più breve
Comparsa
3
Settimane
47
settimane
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

10. Principi generali gestione IR-AEs da Immunoterapie
1. La buona comunicazione con il paziente è fondamentale
2. Il monitoraggio dei sintomi è un elemento chiave nel definire la strategia di
approccio
3. Gli AEs associati alle IT sono dovuti alla risposta immunitaria e ai suoi meccanismi
4. Gli AE più frequenti sono di grado 1-2 e si risolvono con il trattamento della
sintomatologia (es, loperamide per il diarrea, trattamento topico per il rash)
5. Le reazioni da infusione sono rare ma trattabili
6. Gli AEs vanno trattati tempestivamente
7. Per gli AEs di grado ≥3, è indicato il metilprednisolone EV HD per 1-2 giorni a
seconda della severità dell’evento (0.5 - 2 mg/kg/die)
8. Riduzione graduale del dosaggio Steroidi in 30-45 giorni
9. Se i sintomi non si risolvono entro 3-7 giorni con il cortisone , valutare farmaco
immunosoppressore alternativo
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook

11. • Comune il rash cutaneo di basso-grado
– Eritema reticolare
– Papule a placche
• Gestione
– Documentazione tramite foto per il follow-up
– Consulenza dermatologica e biopsia
– Trattamento sintomatico(ad es, antistaminici)
– Applicazione topica steroidi
– Steroidi per via orale se sintomi severi
– La Necrolisi epidermica tossica è un evento raro
– Sospendere il farmaco per la tossicità di grado 2-3
– Sospendere definitivamente per la tossicità di grado 4
Weber J, et al. (2012) J Clin Oncol
Dermatiti da Ipilimumab : sintomatologia
Rash e Prurito
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

12. TRATTAMENTO ALGORITMO DECISIONALE GESTIONE IR-AEs
www.hcp.yervoy.com/pdf/rems-management-guide.pdf
Sintomi di AE G≥3
IR-AE G≥3
Sintomi di AE G≥3

13.  Iniziare corticosteroidi per via sistemica (es, 0.5 mg/kg/die
prednisone o un suo equivalente)
 Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o
migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone se
clinicamente appropriato.
 Riprendere la somministrazione di Ipilimumab se i sintomi
sono migliorati ad almeno grado medio di severità e lo
steroideo è ad un dosaggio di ≤ 7,5 mg
 SE I SINTOMI PEGGIORANO FINO A DIVENTARE SEVERI VEDI
DI SEGUITO
Gestione Eventi Avversi da Ipilimumab:
Esempio: diarrea e colite
 Somministrare antidiarroici e indagare
le cause della diarrea
Sospendere l’Ipilimumab
Ipilimumabadversereactionmanagementguide.Availableat:www.hcp.yervoy.com/pdf/rems-management-guide.pdf
 4-6 scariche/die più del baseline
 Dolore addominale
 Presenza di muco o sangue nelle feci
Moderato
 ≥ 7 scariche al die + del baseline
 Segni e sintomi peritoneali che fanno pensare la
perforazione intestinale
 Ileo; febbre
SINTOMI SEVERI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA
 Escludere perforazione intestinale (se presente, non
somministrare corticosteroidi)
 Considerare valutazione endoscopica
 Inizia corticosteroidi sistemici (1-2 mg/kg/die di prednisone
o equivalente)
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
 Riprendere la somministrazione di ipilimumab dopo che I
sintomi sono migliorati a severità once symptoms improve to
mild severity or resolve
Sintomi Risolti
 Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o
migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone in
un tempo di almeno un mese.
Sintomi Risolti
Sintomi che persistono per > 1 Settimana
 Valutare continuamente il paziente per eventuale
perforazione gastrointestinale o peritonite.
 Considerare la ripetizione dell’endoscopia
 Considerare la terapia con immunosoppressori alternativi
Sintomi Persistenti
Slangen RM, et al. (2013)
World J Gastrointest
Pharmacol Ther
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

14. Gestione IR-AE s da immunoterapie Checkpoint Inibitori PD1/PD-
L1 Algoritmo decisionale
PembrolizumabandNivolumabAEsmanagementguide
Valutare la somministrazione
di infliximab (per la tossicità
GI) o micofenolato (per
l’epatotossicità) se con gli
steroidi non si risolvono i
sintomi
Includono: diarrea, rash,
endocrinopatie, ALT/AST > 2.5 x
but ≤ 5 x ULN
IR-AEs medio-moderato
 Somministrare steroidi HD
 Continuare il cortisone per al meno un mese e
ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di
grado ≤ 1
Sospendere il farmaco
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
 Riprendere la somministrazione del PD-1 inibitore dopo
che i sintomi sono migliorati (Grado medio) o risolti
Risoluzione dei sintomi
Se i sintomi persistono (rimangono ≥ grado 2 per più di
12 settimane)
Diarrea persistente ≥ 7scariche al die, o con
sangue, dermatite, neuropatia che
peggiora, AST/ALT > 5 x ULN o bilirubina > 3
x ULN
IR-AEs persistenti o severi
 Somministrare steroidi
 Continuare il cortisone per al meno un mese e
ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di
grado ≤ 1
SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

15. Manifestazione clinica dell’ipofisite: cefalea, fatigue, disturbi cognitivi,
alterazioni valori ematici TSH, ACTH e cortisolo
Tarhini A (2013) Scientifica (Cairo)
Baseline
(prima del trattamento)
Immagini ottenute in corso di trattamento in seguito
a manifestazione disturbi cognitivi
Immagini radiologiche della Ipofisite
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

16. Durante il triage infermieristico/colloquio telefonico e prima della
somministrazione delle immunoterapie raccogliere le seguenti
informazioni:
SEGNI E SINTOMI:
Gastrointestinali
 Qualsiasi cambiamento dell’attività
intestinale rispetto il baseline (es, ultima
settimana, ultima visita)
 Diarrea
 Dolore addominale
 Muco o sangue nelle feci con o senza
febbre
 Segni di peritonite (compattibili con la
perforazione intestinale)
 Segni di ileo paralitico
Cutanei
 Prurito
 Rash
Tossicità epatica
 Aumento AST/ALT >2.5 x rispetto livello
superiore di normalità
 Bilirubina Totale >1.5 x rispetto livello
superiore di normalità
NB: Consultare sempre il referto di laboratorio
e il diario medico prima di infondere il farmaco
Neurologici
 Monitorare sintomi di neuropatia
motoria e sensoriale
 Debolezza degli arti uni/bilaterale
 Alterazione visive/uditive
 Parestesia
IMI Genova, 19 Ottobre 2015
www.hcp.yervoy.com/pdf/rems-management-guide.pdf

17.  Il completamento o meno del programma terapeutico con immunoterapie è
correlato alla gestione tempestiva ed efficace degli eventi avversi ad essi correlati
 L’infermiere deve conoscere la sintomatologia di comparsa di tali eventi per
potere dare il proprio contributo nel :
 educare ed informare il paziente
 monitorare, segnalare e gestire insieme all’oncologo
 Il triage infermieristico/colloquio telefonico è un momento chiave per potere
cogliere eventuali segni e sintomi di allarme e attivarsi di conseguenza
La gestione delle immunoterapie richiede professionisti formati e competenze
specifiche
Considerazioni conclusive
IMI Genova, 19 Ottobre 2015

18. IMI Genova, 19 Ottobre 2015
Keywords:
Immunotherapy, Checkpoint blockade inhibitors, melanoma, immune related
adverse events, management
Siti web e banche dati consultate:
http://www.clinicaloptions.com/Oncology/Topics/Cancer%20Immunotherapy.aspx
https://www.ons.org/
http://www.theoncologynurse.com/
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/rems/Yervoy_2012-02-
16_Full.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
http://www.uptodate.com/home
http://www.melanoma.org/