Milan_2.pptx

Principi di terapia antibiotica
Otite media acuta
Faringotonsillite
Polmonite acquisita in comunità
Infezione di cute e tessuti molli
Osteomielite

1
Definire il soggetto
2
Definire il distretto
interessato
3
Definire i patogeni
probabili
4
Definire l’antibiotico

Otite media acuta
Faringotonsillite
Polmonite acquisita in comunità
Infezione di cute e tessuti molli
Osteomielite
Infezione delle vie urniarie
Meningite

Otite Media Acuta
BATTERICA 60-70%:
S. PNEUMONIAE (25-50%)
H. INFLUENZAE (15-30%)
M. CATARRHALIS (3-20%)
VIRALE 30-40%
RSV
PARAINFLUENZA
INFLUENZA
Rovers MM, Otitis media meta-analysis Pediatrics. 2004
Zhou F et al. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004 Pediatrics. 2008
Schnabel et al, Burden of otitis media and pneumonia in children up to 6 years of age: results of the LISA birth cohort. 2009 Eur J Pediatr
Plasschaert et al, Trends in doctor consultations, antibiotic prescription, and specialist referrals for otitis media in children: 1995-2003.Pediatrics 2006
Grijalva CG et al, Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings JAMA. 2009
Moro ML, et al. Why do paediatricians prescribe antibiotics? Results of an Italian regional project BMC Pediatr. 2009
Lieberthal et al, the diagnosis and management of acute otitis media. Pediatircs 2013

Rispetto ai tre batteri (M. catarrhalis, H. influenzae, S. pneumoniae) comunemente isolati
in corsi di OMA in età pediatrica, si è dimostrato che:
M. Catarrhalis ha un tasso di eradicazione spontanea dell’80%
H. Influenzae ha un tasso del 50%
S. Pneumoniae ha un tasso di eradicazione del 10%
S. pneumoniae oltre ad avere il tasso di eradicazione spontanea più basso, si può
associare a complicanze gravi.
Quindi, nel caso in cui la sintomatologia persista dopo il periodo di vigile attesa, che resta
comunque il primo passo nella gestione delle OA, l’antibiotico scelto epiricamente deve
essere efficace su pneumococco.
Otite Media Acuta

QUANDO USARE LA VIGILE ATTESA
Nella revisione 2019 delle Linee guida per la Gestione dell’ otite media acuta in
età pediatrica sono stati modificati rispetto alla precedente
versione i criteri per i quali applicare la vigile attesa per l’inizio della terapia
antibiotica.
La vigile attesa è la strategia che prevede di
osservare l’andamento clinico del bambino con
OMA durante le prime 48-72 ore, trattando
esclusivamente i sintomi, senza intraprendere
una terapia antibiotica
Otite Media Acuta
< effetti collaterali
< diffusione di ceppi batterici
resistenti
< costi

Otite Media Acuta
Nuove evidenze per bambini di età <24 mesi
La percentuale di fallimento clinico
(definito come la persistenza di segni di
otite acuta alla valutazione otoscopica)
era maggiore nel gruppo trattato
con placebo sia alla visita al giorno 4
(23% contro 4% P<0.001) che al giorno
10-12 (51% contro 16 % P<0.001 NNT
2,9) inoltre il fallimento clinico era più
frequente in quelli con bilateralità
(60% contro 23%).

Otite Media Acuta
Il fallimento si è verificato nel
18,6% dei casi trattati con
antibiotico rispetto al 44,9% dei
casi che avevano ricevuto il
placebo. Nella valutazione clinica
del terzo giorno il 13,7% dei
bambini che aveva ricevuto
l’amoxicillina+acido clavulanico si
segnalava un fallimento clinico
rispetto al 25,3% di quelli che
aveva ricevuto il placebo.

Dati accorpati
Otite Media Acuta

Raccomandazione
Otite Media Acuta
terapia antibiotica immediata in TUTTI i bambini di età <24 mesi

QUALE ANTIBIOTICO UTILIZZARE?
Nella gestione dell’episodio acuto di OMA bisogna considerare che la
resistenza dei patogeni respiratori in Italia è diversa da altri paesi e in
particolare che:
1) la resistenza di S.
pneumoniae alla penicillina è in
aumento, pur se ancora
relativamente contenuta (10-
25%), mentre elevata è la
resistenza ai macrolidi
2) circa un quarto dei ceppi di H.
influenzae è β-lattamasi
produttore
3)circa l’80% dei ceppi di M.
catarrhalis è β-lattamasi
produttore
Otite Media Acuta

Gli pneumococchi non producono beta-lattamasi.
Otite Media Acuta
La resistenza di S. pneumoniae ai beta lattamici non è dovuta alla produzione di
beta lattamasi, ma alla selezione di ceppi batterici con mutazioni delle
proteine leganti la penicillina.
L’aggiunta dell’acido clavulanico quindi non aumenta la probabilità di
eradicare lo pneumococco.

La farmacocinetica dice che secondo uno studio amoxicillina alla dose standard di
40-50 mg/kg/die in tre somministrazioni è sufficiente a raggiungere concentrazioni
sopra la MIC90 per i tempi necessari sia in presenza di ceppi di S. pneumoniae
sensibili che resistenti alla penicillina G
Otite Media Acuta
Al contrario fra le cefalosporine orali nessuna raggiunge un tempo sopra MIC
sufficiente.

“Roberto, il mio piccolo di 4 anni,
è sempre stato bene a parte
qualche raffreddore nel periodo
invernale.
Da tre giorni però dice che ha
tanto mal di gola soprattutto
quando deglutisce. Questa
mattina inoltre ha T 38,5 C e
rifiuta di mangiare per il dolore”

Alla valutazione clinica Roberto non
presenta segni di compromissione
sistemica, ne distress respiratorio.
E’ caldo al termotatto, potete
palpare linfonodi a livello cervicale
bilateralmente.
La sua gola è molto rossa con
grandi tonsille con essudato ed
eritema

Tornando a Roberto…
Qual è il prossimo passo?
- Roberto è febbrile e la mamma
è preoccupata
- Età 4 anni
- Sintomi compatibili
Positivo!! Puoi ragionevolmente
pensare che Eugenio abbia una
faringotonsillite streptococcica
Puoi usare il Tampone faringeo rapido!!
Decidete di trattare Roberto con Amoxicillina 50 mg/kg per 2 volte al
giorno e… dopo due giorni la madre vi telefona..

Decidete di trattare Roberto con Amoxicillina 50 mg/kg per 2 volte al
giorno e… dopo due giorni la madre vi telefona..
Il piccolo sta molto meglio, apiretico e ha ripreso a mangiare senza
problemi

Pediatria d’urgenza
TRATTARE IL DOLORE:
Paracetamolo (15 mg/kg/dose ogni 4-6 ore al bisogno)
Se il dolore persiste, Ibuprofene (10 mg/kg/dose ogni 6-8 ore al bisogno
(bambini di età > 6 mesi)
Algoritmo per la ges one della
Faringotonsillite acuta
Bambini di età > 60 gg
Sospe a eziologia virale
NO TERAPIA
ANTIBIOTICA!!
McIsaac Score Point
Temperatura ≥38°C 1
Assenza di tosse 1
Adenopa a dolente laterocervicale
anteriore
1
Tumefazione o essudato tonsillare 1
Età 3-14 anni 1
McIsaac
score?
(da 0 a 5)
0-2 3-4 5
Posi vo
Nega vo
TERAPIA ANTIBIOTICA
L’eziologia virale e’ la piu comune
(60-80%) usualmente associata a
congiun vite, rinite, tosse e diarrea
TERAPIA ANTIBIOTICA DI PRIMA LINEA:
Amoxicillina 50 mg/kg/die in 2 dosi per 10 gg
Alterna ve terapeu che se pz allergico alle
penicilline:
a) reazione non IgE mediata
Cefalosporine di II generazione, ad esempio:
Cefuroxime 20-30 mg/Kg/die, in 2 dosi per 5 gg
Cefaclor 40-50 mg/ kg/die, in 2 dosi per 5 gg
b) reazione IgE mediata o non noto:
Considerare la possibilità di testare la resistenza ai
macrolidi o effe uare un a ento follow-up
Azitromicina 12 mg/Kg/die per 5 giorni
Miglioramento
dei sintomi
dopo 48ore?
CRITERI DI ESCLUSIONE:
• Immunodeficienza
• Terapia immunosoppressiva
• Tonsillectomia
Riferimen bibliografici:
- Alan L et al, Prac ce Guidelines for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngi s available at: h p://www.idsociety.org/
uploadedFiles/IDSA/Guidelines-Pa ent_Care/PDF_Library/Strep.pdf
- Regoli M et al, Update on the management of acute pharyngi s in children. Ital J Pediatr. 2011 Jan 31;37:10. doi: 10.1186/1824-7288-37-10. Review.
- Farringite in età pediatrica. Guida rapida 2015. Available at h p://assr.regione.emilia-romagna.it/it/servizi/pubblicazioni/rappor -documen /oma-
guida-rapida-2015
Test rapido
(RAD)
* STATO DI PORTATORE CRONICO
Si raccomanda di sospe are lo stato di portatore cronico di
piogene quando:
• si manifes no frequen episodi di faringotonsillite con RAD
posi vo (3 o più episodi in 12 mesi)
• si o enga un RAD posi vo in fase di benessere del bambino
• non si osservi una pronta risposta (dopo 48 ore) alla terapia
an bio ca pur in presenza di clinica sugges va e RAD posi vo
Si suggerisce di tra are il portatore cronico con faringodinia
solo in caso di score di McIsaac pari a 4-5.
COMPLETARE
LA TERAPIA ANTIBIOTICA
• Rivalutazione dal Pediatra di Famiglia e ribadire
l’importanza della compliance alla terapia
• Considerare lo stato di portatore* (possibile
eziologia virale)
SI
NO

Eziologia virale
Più comune (60-80%) !!
Associata a:
Congiuntivite
Rinite
Raucedine
Tosse
Diarrea
Esantema
Rhinovirus, adenovirus, EBV,
Enterovirus, HSV, influenza
virus, RSV, parainfluenzae virus,
coronavirus, metapneumovirus
Eziologia batterica
S. pyogenes = Group A
Strep (20-30%)
•Gram positive cocci
•Puo fare parte della normale
flora faringea nei bambini
•Diversi fattori di virulenza
Altri batteri: (raro ma possibile!!)
•Fusobacterium (adolescenti)
•Neisseria
•Corynebacteria
Molti sintomi
sono simili e non
è semplice
distinguerle solo
sulla base della
clinica
Faringotonsillite

If you are entirely comfortable selecting which pharyngitis patients to treat 10
days with penicillin….perhaps you don’t understand the situation
Stillerman and Bernstein, 1961
Singoli segni e/o sintomi non sono utili nel
prevedere l’eziologia della faringotonsillite.
Ebell JAMA 2000
Faringotonsillite

Score di McIsaac
Riassumendo:
Gli score clinici sono più affidabili rispetto ai singoli segni clinici nel
prevedere l’eziologia, ma non sono sufficienti a garantire una diagnostica
accurata.
Score di McIsaac molto bassi (< o uguale a 1) Un punteggio basso (zero o
1) del sistema a punteggio di McIsaac può essere considerato valido, in
situazioni di bassa prevalenza di malattia reumatica, per escludere
un’infezione streptococcica e quindi non procedere ad ulteriori indagini o
terapie
Faringotonsillite

Rileva specifici antigeni di membrana dello
streptococco di gruppo A
La riuscita del test dipende dalla quantità
di antigeni nel tempone. Per questo è
importante strofinarelo dove è presente il
pus
Tampone faringeo rapido
- test ad alta specificità (89-99%) ma sensibilità
riportata variabile (55-99%)
Faringotonsillite

Tampone faringeo rapido
Il test rapido viene effettuato solo nel 63% dei bambini con faringite
Antibiotici sono prescritti nel 53% dei bambini
Differenza nella prescrizione di antibiotici tra bambini in cui è stato eseguito il
test rapido e quelli non sottoposti a indagini microbiologiche
Tanz et al, Diagnosis and treatment of group A streptococcal pharyngitis. Semin Pediatr Infect Dis 1995;6:69-78.
Poses et al.The accuracy of experienced physicians’probability estimates for patients with sore throat: implications for decision making. JAMA 1985.
Bisno AL et al, Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis. 2002
Shulman et al. Clinical pratice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the infectious Diseases Society of America
Faringotonsillite

Trattamento antibiotico
L’uso dell’antibiotico è stato studiato sotto diversi aspetti:
risoluzione dei sintomi, trasmissione, prevenzione delle complicanze
All’unanimità si conferma che la terapia anitbiotica riduce la durata dei sintomi
(faringodinia e cefalea), tuttavia il beneficio della riduzione della durata della febbre
risulta ancora incerto
L’antibtiotico terapia inoltre può ridurre i casi di trasmissione orizzontale e prevenire
prevenire i casi secondari
Ruolo nel prevenire le complicanze suppurative associate come ascessi
peritonsillari, otite media acuta, sinusiti e febbre reumatica
Zwart et al, Panicillin for acute sore throat in children: randomised, double blind trial
el-Daher et al, Immediate vs delayed treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis with penicillin, Pediatric Infect Dis J 1991
Krober et al, Placebo-controlled double-blind ecaluation of clinical response to penicillin therapy
Pichichero ME et al. Adverse and beneficial effects of immediate tretament of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis
Nelson et al, The effect of penicillin therapy on the symptoms and signs of streptococcal pharyngitis, Pediatric Infect Dis 1984
Kikuta H et al, Efficacy of antibiotic prophylaxis for intrafmiliar trasmission of group A beta-hemolytic streptococci. Pediatr Infect Dis J 2007
Petersen et al, Protective effect of antibiotics against serious complications of common respiraotry tract infections : retrospective cohort study
with the UK General Practice research Database BMJ 2007
Faringotonsillite

CASO CLINICO
In Pronto Soccorso
Ciclo 3 aerosol con Salbutamolo ogni 20 min
Persiste asimmetria all’auscultazione
RX torace?
Esami ematochimici ?
Cosa fareste?
Esame Obiettivo all’ingresso
FR 65 atti/min, SatO2 94% in aria ambiente, TC 38.5 C
Buone condizioni generali, polidispnoico con lieve riduzione ingresso aereo in paracardiaca
destra e sibili espiratori diffusi.
Restante EO nella norma.
Terapia antibiotica e dimissione

Esami ematochimici:
GB 18.530/mmc (N 15.200/mmc), PTLs 334.000/mmc, PCR 78 mg/L, elettroliti e funzionalità
renale nella norma, IgM rapide per Mycoplasma negative
CASO CLINICO
RX torace: «Un po’ meno espanso il campo polmonare di destra
con strutture addensate in regione ilare. Cuore nei limiti. Non falde
pleuriche».

Quale terapia?
Amoxicillina 90 mg/kg/die :3 per os
Claritromicina 15 mg/kg/die:2 per os
Cefpodoxima 10 mg/kg/die:2 per os
Amoxicillina/ac. Clavulanico 50 mg/kg/die:3 per os
Ceftriaxone 75-100 mg/kg/die ev
CASO CLINICO

CASO CLINICO
• Amoxicillina 90 mg/kg/die in 3 somministrazioni
• Aerosol con salbutamolo + sf 3vv/die
• Controllo dal Curante nelle successive 48 h
A domicilio…

CASO CLINICO
Linda, età 9 anni
Anamnesi patologica remota:
Bambina di base allergica ad inalanti (polvere, fiori, muffe, animali), affetta da asma bronchiale, in
terapia di base con Fluspiral 50 attualmente 2 puff 1 volta al giorno, Zirtec 15 gtt x 1 volta/die.
Anamnesi patologica prossima:
Insorgenza di febbre da 3 giorni (TC max 40,4°C) associata a polipnea e dolore alla spalla sinistra
per cui la ragazzina veniva condotta in PS.

CASO CLINICO
Esame obiettivo all'ingresso:
Parametri vitali: PA min/max 64/118 mm/Hg, FC 120, TMP 38.4 °C,
SatO2 95.
Discrete condizioni generali. SatO2 94-95% in aa. Tosse catarrale, che si accentua in
posizione supina. Respiro superficiale e rapido, FR 40-50 apm, rientramenti sottocostali. Al
torace ingresso aereo asimmetrico, abolito ai campi medio e basale sinistro posteriormente,
migliore l'ingresso aereo anteriormente. Qualche rantolo incostante al campo medio
polmonare destro. Qualche sibilo incostante a livell della base destra. Restante obiettività
nei limiti di norma.

CASO CLINICO
Esami ematochimici:
GB 15.460/mmc (N 13.960/mmc), PTLs 317.000/mmc, PCR 284 mg/L, elettroliti e funzionalità
renale nella norma, IgM rapide per Mycoplasma negative
RX torace: « Campo polmonare destro, normoespanso e
normotrasparente. Addensamento parenchimale al terzo
inferiore del campo polmonare sinistro con verosimile
componente pleurica. Ombra cardiaca nei limiti.
Emidiaframma destro libero».

Quale terapia?
Ceftriaxone e Cindamicina
Claritromicina
Cefpodoxima e claritromicina
Ceftriaxone e vancomicina
Ceftriaxone
CASO CLINICO

CASO CLINICO
Iniziata terapia con Ceftriaxone associato a Clindamicina
3° giornata
Rapido e stabile sfebbramento e miglioramento delle condizioni generali.
Emocoltura: negativa
Tampone nasale: negativo
7° giornata
Dimissione dopo 7 giorni di terapia IV con
ceftriaxone e clindamicina
Quale terapia?

Quale terapia alla dimissione?
Ceftriaxone e Claritromicina
Cefpodoxima e claritromicina
Ceftriaxone
CASO CLINICO
Amoxicillina-clavulanato ad alte dosi
7° giornata
Dimissione in Amoxicillina-clavulanato 80-90 mg/kg/die in 3 dosi

Beta-lattamici: antibiotici di prima linea

Amoxicillina/Ampicillina
Amoxicillina+clavulanato

Amoxicillina
S. pneumoniae non sviluppa la resistenza
attraverso la produzione dell'enzima β-
lattamasi, ma attraverso l'alterazione dei
target della parete cellulare (proteine
leganti la penicillina) [Craig et al., 1996].
Così, nel contesto di S. pneumoniae
resistenti, l’elevata concentrazione nel sito
di infezione è necessaria per saturare le
proteine leganti la penicillina e superare la
resistenza [Rosenblut et al., 2006].

Epidemiologia

In Italia in ambito pediatrico:
- S. pneumoniae è resistente alla penicillina in <10% dei casi
Amoxicillina

Epidemiologia

L'efficacia dei beta-lattamici è tempo dipendente
Un periodo più lungo aumenta la percentuale di eradicazione solo marginalmente [Craig et al., 1996].
Per l'eradicazione del 80-85% dei batteri, è necessario che la concentrazione plasmatica dei
beta-lattamici ecceda la MIC90 per il 50% del tempo tra due somministrazioni consecutive
Amoxicillina

L'efficacia dei beta-lattamici è tempo dipendente
Dose di beta-lattamici è l'altro fattore
chiave per l'eradicazione degli agenti
patogeni.
Attraverso le diverse linee guida, la dose
giornaliera di amoxicillina raccomandata è
di 90 mg/kg/die [Berti et al 2013.; Bradley et al., 2011].
Amoxicillina

CAP trattamento di prima linea

Infatti, studi di farmacocinetica e farmacodinamica hanno dimostrato che
nessuna delle cefalosporine orali disponibili è in grado di superare la MIC dello
pneumococco per più del 50% del tempo tra le due somministrazioni [Craig et al.,
1996]
Non esistono linee guida che raccomandino
cefalosporine orali come terapia di prima linea

L'unica cefalosporina che si è dimostrata superiore alla penicillina nell’eradicazione
S. pneumoniae, anche se resistente, è ceftriaxone.
Ceftriaxone o cefotaxime in dosi standard sono suggeriti da tutte le linee guida come
alternativa in caso di fallimento del trattamento di prima linea, condizioni cliniche gravi o non i
bambini completamente vaccinati.

Ceftriaxone /
Cefpodoxime

Stessi patogeni, stesso trattamento:
linee guida internazionali
Negli ultimi 10 anni si
è lavorato molto per
identificare il miglior
trattamento della
polmonite acquisita in
comunità in età
pediatrica

Paesi differenti, stesso trattamento?
Una revisione della letteratura mondiale pubblicata dal 2010
comprende 38 studi riguardanti prescrizioni antibiotiche in 50 paesi
[Dona’, Luise, Da Dalt, Giaquinto, 2017]

• Studio retrospettivo di 2 anni sui bambini
ospedalizzati per CAP in 6 centri degli Stati Uniti,
ha dimostrato che gli antibiotici più utilizzati sono
stati cefalosporine di terza generazione (73%),
e solo l'1% dei pazienti ha ricevuto
amoxicillina/ampicillina. [Iroh Tam et al., 2015].
La corretta applicazione delle linee guida non si limita ad aree specifiche,
ma può essere variabile anche all'interno dello stesso paese
• Studio retrospettivo in un ospedale degli Stati Uniti, con la stessa popolazione
in un periodo di 15 mesi ha avuto un risultato opposto, segnalando che 63,6%
del CAP pediatrica sono stati trattati con aminopenicilline, e solo il 16,8% con
cefalosporine di terza generazione [Thomson et al., 2016].
USA

• Studio osservazionale prospettico con pazienti
ricoverati fino a 12 anni, ha riportato un uso pari
allo 0% di penicilline come singola terapia nei
casi di polmonite. La terapia per lo più utilizzata
(54% dei casi) è stata la combinazione di
amoxicillina / acido clavulanico [Choudhury et al.,
• Studio prospettico condotto nel 2012. La terapia
più diffusa era amoxicillina + acido
clavulanico (43,8%), con cefalosporine di
generazione come classe più prescritta
(ceftriaxone 36,2%, cefotaxime 21%).
Penicillina in singola terapia rappresentava
l'1% delle prescrizioni [Moinuddin et al., 2012].
In India tassi più bassi di prescrizione su aminopenicilline come singola
terapia. [Choudhury et al.]
INDIA

• Studio multicentrico – sondaggio sulla
terapia delle infezioni respiratorie ha
dimostrato come cefalosporine e le
penicilline (il più delle volte in
combinazione con gli inibitori delle B-
lattamasi) sono stati impropriamente
prescritte nel 36,1% e 43,7% dei casi,
rispettivamente [Ceyhan et al. 2010]
• Maltezou et al. ha dimostrato attraverso
un questionario standardizzato come
l’adesione alle linee guida dei pediatri di
libera scelta in Grecia sia solo del 30,6%
[Maltezou et al., 2014].
GRECIA

Le cefalosporine la classe più prescritta
Etiopia [Feleke et al., 2013]
Arabia Saudita
[Alakhali et al., 2014]
Nepal [Thapaliya et al, 2015]
Serbia [Zec et al, 2016]
Sudan [Salih et al, 2014]
Italia [De Luca et al, 2016]

Le penicilline la classe più prescritta
15 su 38!!!!!
Brasile
[da Fonseca Lima et al., 2016]
Guyana
[Sharma et al. 2016]
Mongolia
[Dorj et al., 2013]
Nigeria
[Fadare et al., 2015]
Uganda
[Awor et al., 2015]
Tanzania
[Gwimile et al., 2012]
91% dei bambini
con CAP trattati
con amoxicillina

A causa della elevata prevalenza di ceppi di S. pneumoniae resistenti, i
macrolidi NON sono raccomandati venire terapia empirica per CAP.
Il loro utilizzo è consigliato
solamente quando si sospetta
l’eziologia da batterio atipico, e
va limitato data l’alta
percentuale di risoluzione
spontanea [Bradley et al 2011 .; Harris
et al., 2011].
Per la polmonite complicata (polmonite con versamento o polmonite
necrotizzante), la terapia antimicrobica deve essere ampliata per coprire gli
agenti patogeni meno comuni ma molto aggressivi come Streptococcus
pyogenes e S. aureus (MSSA/MRSA). [Bradley et al 2011 .; Harris et al., 2011].
Macrolidi

Che cerchiate o meno la diagnosi eziologica, non
utilizzate i macrolidi di routine, ma solo in maniera
mirata (clinica e/o eziologia)!!!
Macrolidi

QUALE TERAPIA PER M. PNEUMONIAE?

Long-term, low-dose azithromycin is associated with downregulation of
genes regulating antigen presentation, interferon and T-cell responses,
and numerous inflammatory pathways in the airways and blood of
neutrophilic COPD patients.
Macrolidi

Nessuna evidenza per somministrare
in acuto i macrolidi routinariamente
Macrolidi

CAP trattamento di prima linea
First-Line Therapy Allergia ai β-lattamici Durata della terapia/Commenti
CAP
non complicata
Amoxicillina
90 mg/kg/die, diviso
8 ore; max: 1g/dose
O
Ampicillina
300 mg/kg/die divisa
ogni 6 ore; max: 2g/dose
Clindamicina (PO)
30 mg/kg/die
diviso ogni 8 ore;
max: 1.8 g/day
O
Levofloxacina (PO)
≥ 6 mesi and < 5 anni:
20 mg/kg/day, diviso ogni 12
ore
≥ 5 anni: 10 mg/kg/day, una
volta al giorno;
max: 500 mg
Durata: 7-10 giorni
Target pathogen: S. pneumoniae
Alte dose di amoxicillina attiva verso
la maggior parte di S. pneumoniae
Clindamicina attiva verso il ~ 90% di
S. pneumoniae;
Levofloxacina attiva verso > 95% of
S. pneumoniae;
Le cefalosporine orali sono inferiori
ad alte dosi di amoxicillina;
Azitromicina o claritromicina
sconsigliati come terpia empirica

Polmonite complicata
L’empiema e la polmonite necrotizzante
Polmonite
necrotizzante
Raccolta anomala di pus nello spazio pleurico
Necrosi parenchimale rapidamente
progressiva con distorsione dell’architettura
polmonare, distruzione di tessuto e
formazione di cavitazioni intraparenchimali
CONSIDERAZIONI
EZIOLOGICHE
S. pneumoniae, Staphylococco aureus
(MSSA e MRSA), Streptococco gruppo A
Empiema
11° gg
4 mesi dopo
versamento
cavitazioni
necrosi
Alta morbidità in acuto, buona prognosi a lungo termine
Rx torace/TC torace di follow-up a distanza di mesi (6 di media) pressochè completa
restitutio ad integrum (pochi casi di pneumatocele residuo
Prove di funzionalità respiratoria generalmente nella norma a distanza di mesi (pochi
dati)
Sawicky GS et al, Eur Resp J, 2008

MRSA descritto per la prima volta negli anni 60 come una
possibile causa di infezioni nosocomiali
Inizialmente questo tipo di infezione era stata riscontrata in
persone con una significativa storia di esposizione all’ambiente
ospedaliero
Il primo report di infezione da MRSA in un bambino
precedentemente sano negli anni 80
MRSA emerge come causa di infezione di comunità negli anni
1990 (CA-MRSA).
La resistenza è dovuta ad una alterazione
del gene mecA e C che codificano per una
PBP (penicillin binding-protein) con scarsa
affinità per i beta-lattamici

Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Epidemiology and Clinical Consequences of an Emerging Epidemic Michael Z. David* and Robert S. Daum
Staphyloccocus aureus
MSSA MRSA

Module 1: Key antibiotics/antibiotic groups: What do they do?
CEFALOSPORINE

Clindamicina
Vancomicina
V
S

Clindamicina
•Dispnea moderata-severa
• SatO2 90-92% in aria ambiente
• Alterazione stato di coscienza
•Disidratazione, vomito, incapacità di
assumere farmaci e liquidi per OS
• Necessità di osservazione clinica continua
•Età < 6 mesi
C
A
P
M
O
D
E
R
A
T
A
ASSOCIATA A
V
E
R
S
A
M
E
N
T
O

First-Line
Therapy
Allergia ai β-
lattamici
Durata della terapia/Commenti
CAP
complicata
Clindamicina
(IV)
40 mg/kg/die
diviso ogni 8
ore;
max: 1.8 g/day
*ASSOCIATA*
Ceftriaxone
100 mg/kg/die
ogni 24 ore;
max: 2g/dose
Clindamicina (IV)
40 mg/kg/die
diviso ogni 8 ore;
max: 1.8 g/day
*ASSOCIATA*
Levofloxacina (IV)
≥ 6 mesi and < 5
anni:
20 mg/kg/day, diviso
ogni 12 ore
≥ 5 anni: 10
mg/kg/day, una volta
al giorno;
max: 500 mg
Durata: 7-10 giorni dal drenaggio e
sono drenaggio possibile 7-10
giorni dal primo giorno di
sfebbramento
Target pathogen: S. pneumoniae,
Streptococcus pyogenes (Group A
Strep), S. aureus
Clindamicina attiva verso il ~ 90% di
S. pneumoniae e 85 % CA-MRSA
Levofloxacina attiva verso > 95% of
S. pneumoniae;

Vancomicina
C
A
P
S
E
V
E
R
A
•Insufficienza respiratoria
•Ipossiemia (Sat.O2<90%) nonostante O2 (alti
flussi FiO2 60% o 100% in maschera)
•Necessità di CPAP
•Necessità di ventilazione artificiale con
supporto meccanico
•Segni sistemici di inadeguata perfusione
CON O SENZA
V
E
R
S
A
M
E
N
T
O

First-Line Therapy Allergia ai β-lattamici Durata della terapia/Commenti
Polmonite Severa Vancomicina
15 mg/kg/dose (max
500 mg), ogni 6 ore
*ASSOCIATA*
Ceftriaxone
100 mg/kg/die ogni
24 ore; max: 2g/dose
Vancomicina
15 mg/kg/dose (max 500
mg), ogni 6 ore
*ASSOCIATA*
Levofloxacina (IV)
≥ 6 mesi and < 5 anni:
20 mg/kg/day, diviso ogni
12 ore
≥ 5 anni: 10 mg/kg/day,
una volta al giorno;
max: 500 mg
Durata: 7-10 giorni dal drenaggio e
sono drenaggio possibile 7 giorni dal
primo giorno di sfebbramento
Target pathogen: S. pneumoniae,
Streptococcus pyogenes (Group A
Strep), S. aureus
Vancomicina per sospette CA-
MRSA in infezioni severe o life-
threatening conditions

Caratteristiche farmacocinetiche
dei glicopeptidi
Teicoplanina Vancomicina
Via somministrazione EV - IM EV
Velocità somministr. bolo 10 mg/min
Vdss (L/kg) 0.3 - 1.5 0.4 - 1.0
Via di eliminazione renale renale
9
Cl (ml/h/kg) 60
Posologia 400 mg OD-BID 500mg QID
Legame p.p. (%) > 90 30 - 50
t1/2(h)
29 - 168 4 - 8

Concentrazione
antibiotico
(µg/mL)
Tempo (multipli dell’ emivita di eliminazione)
0 1 2 3 4 5
6
2
0
1
0
0
Concentrazioni di Stato Stazionario
•Proporzionali a dose / intervallo di dosaggio
•Proporzionali a biodisponibilità / clearance
Fluttuazioni
Proporzionali a
intervallo di
dosaggio /
emivita di
eliminazione
Stato stazionario
•Raggiunto dopo circa 4 emivite di eliminazione

Fluttuazioni
Proporzionali a
intervallo di
dosaggio /
emivita di
eliminazione
Stato stazionario
•Raggiunto dopo circa 4 emivite di
eliminazione
0 1 2 3 4 5
6
Concentrazione
antibiotico
(µg/mL)
Tempo (multipli dell’ emivita di eliminazione)
2
1
0
Concentrazioni di Stato Stazionario
•Proporzionali a dose / intervallo di
dosaggio
•Proporzionali a biodisponibilità / clearance
Dose da
carico
Dosi di
mantenimento
LD = Vd x Cdesiderata

IDSA guidelines, 2014
Infezione della cute e dei tessuti molli

NON PURULENT SSTIs: MANAGEMENT
NECROTIZING INFECTION/CELLULITE/ERISIPELA
FORMA LIEVE
no s/s sistemici
no complicanze suppurative
no comorbdità/immunodef.
FORMA MODERATA
s/s sistemici
fallimento terapia orale a 24 h
FORMA SEVERA
fallimento terapia orale 24 h con
rapido peggioramento del quadro,
SIRS/SCHOK,
immunodef.
L’emocoltura è indicata nelle forme moderate/severe di
cellulite/erisipela e nelle forme necrotizzanti.
L’esame colturale (tampone/coltura da drenaggio) è indicato
nelle forme severe.
NO ACCERTAMENTI
TERAPIA ORALE
DIMISSIONE
EMOCROMO, PCR, RUP
EMOCOLTURA
CONSULENZA CHIRURGICA
RICOVERO

NON PURULENT SSTIs: TERAPIA
NECROTIZING INFECTION/CELLULITE/ERISIPELA
FORMA LIEVE
no s/s sistemici
no complicanze suppurative
FORMA MODERATA
s/s sistemici
fallimento terapia orale a 24 h
FORMA SEVERA
Forme NECROTIZZANTI,
SIRS/SCHOK,
immunodef.
AMOX.-A. CLAV. ev
150 mg/kg/die in 3 vv
OXACILLINA ev
100-150 mg/kg/die in 4 vv
CEFAZOLINA ev
SOSPETTO MRSA
CLINDAMICINA ev
IN CASO DI: ferita, frattura, corpo estraneo, comorbidità, immunosoppressione
considerare copertura per Gram-/anaerobi
CEFALEXINA po
25/50 mg/kg/die in 3 vv
AMOX.-A. CLAV. po
50 mg/kg/die in 2vv
INT. CHIR. URGENTE
(esame coturale)
+
VANCOMICINA ev
+
PIPERACILLINA/TAZOBACTAM ev
65-75 mg/kg/dose di piperac. ogni 6 h
TERAPIA MIRATA
in base ESAME COLTURALE

NON PURULENT SSTIs: TERAPIA
CELLULITE/ERISIPELA
LA DURATA DELLA TERAPIA RACCOMANDATA PER CELLULITE/ERISIPELA E’
DI 5 GIORNI, DA PROLUNGARE SE MANCATA RISOLUZIONE CLINICA
IDSA guidelines, 2014
Ibrahim LF, Pediatr Infect Dis J 2016
UGUALE EFFICACIA DI CICLO DI 5-6 GIORNI RISPETTO A 10 GIORNI

PURULENT SSTIs: MANAGEMENT
ASCESSO
FORMA LIEVE
no s/s sistemici
FORMA MODERATA
s/s sistemici
FORMA SEVERA
fallimento tp orale
+ incisione/drenaggio,
SIRS/SCHOK,
immunodef.
ECOGRAFIA + CONSULENZA CHIRURGICA
INCISIONE/DRENAGGIO
TERAPIA ANTIBIOTICA
DIMISSIONE
EMOCROMO, PCR, RUP
ESAME COLTURALE
TERAPIA ANTIBIOTICA
DIMISSIONE/RICOVERO
EMOCROMO, PCR, RUP,
COAGULAZIONE, EMOCOLTURA
ESAME COLTURALE
TERAPIA ANTIBIOTICA
RICOVERO

FORMA LIEVE
no s/s sistemici
no ricorrenza
INCISIONE/DRENAGGIO
NO ANTIBIOTICO
LINEE GUIDA
IDSA
2014
PURULENT SSTIs: TERAPIA

2014 → 2018
minor rischio di secondo intervento, minor rischio di ricorrenza, minor rischio di infezione nei
famigliari
Talan DA, 2016

Cure rate a 10 gg dopo I&D sovrapponibile tra TMP-SMX e CLINDAMICINA
Ricorrenze meno frequenti con clindamicina, ma eventi avversi più frequenti con
clindamicina
Daums RS , 2017
Staphylococcus aureus
produttore di
leucocidina di Panton Valentine
Nessuna differenza in efficacia ed effetti avversi sia in cellulite che ascessi
Miller LG, 2015

MSSA/MRSA
QUANDO SOSPETTARE PVL?
Età pediatrica
Infezione comunitaria
Infezioni cutanee ricorrenti nel sgg/fam
Osteomielite multifocale
Polmonite necrotizzante
Infezioni invasive gravi
Necessità di intervento chirurgico
Sensibilità a clindamicina e rifampicina
Staphylococcus aureus
produttore di
leucocidina di Panton Valentine

PURULENT SSTIs: TERAPIA
ASCESSO
FORMA LIEVE
no s/s sistemici
FORMA MODERATA
s/s sistemici
FORMA SEVERA
fallimento tp orale
+ incisione/drenaggio,
SIRS/SCHOK,
immunodef.
INCISIONE/DRENAGGIO
CEFALEXINA po
25/50 mg/kg/die in 3 vv per 7/10 gg
AMOXI.-A. CLAVULANICO po
50 mg/kg/die in 2vv per 7/10 gg
SOSPETTO MRSA
CLINDAMICINA po
25-30 mg/kg/die in 4 vv x 7/10 gg
SMX-TMP po
8-12 mg/kg (TMP) in 2 vv x 7/10 gg
FARMACI ATTIVI VS MRSA
VANCOMICINA ev
40 mg/kg in 4 vv
LINEZOLID/DAPTOMICINA/
TELAVANCINA/CEFTAROLINA
TERAPIA MIRATA
in base ESAME COLTURALE
AMOX.-A. CLAV. ev
OXACILLINA ev
CEFAZOLINA ev
SOSPETTO MRSA
CLINDAMICINA ev

Osteomielite
Infezione localizzata all’osso
Origine:
-ematogena (più frequente)
-inoculazione diretta (traumatica o chirurgica)
-estensione da foci di infezione contigui (cellulite, artrite settica )
Incidenza 8:100.000 bambini all’anno(paesi sviluppati)
Colpisce soprattutto i bambini più piccoli
50% <5 anni
25% <2 anni
(poco comune < 4 mesi senza fattori di rischio)
M:F=2:1
N Engl. J Med. 2014 Jan 23;370(4):352-60.
Acute osteomyelitis in children. Peltola H., Pääkkönen
M.
EPIDEMIOLOGIA

75% casi coinvolte le ossa lunghe: (AAII>AASS) in particolare femore e
tibia
 Lesioni isolate nella maggior parte dei casi,
talvolta multifocali (7% bambini, 22% neonati)
Classificazione:
Acuta: < 2 settimane
Subacuta: 2 settimane - 3 mesi
Cronica: > 3mesi
Osteomielite
EPIDEMIOLOGIA

Patogeni
50%dei casi non vengono isolati patogeni
FREQUENTI
Staphilococcus aureus: più comune, MRSA associato a infezioni più severe
Streptococchi (pyogenes, agalactiae, pneumoniae)
Kingella Kingae: patogeno comune tratto respiratorio
 <4 aa
 colpisce ossa non lunghe: vertebre, sterno
 difficile da coltivare
RARI: - Salmonella: paesi in via di sviluppo e pz con a.falciforme
- Haemophilus influentiae tipo B: ora più rara grazie a vaccinazioni
- Bartonella Henselae: pz con malattia da graffio di gatto (ossa pelviche e
vertebre)
-Mycobacterium tuberculosis : in corso di TBC
-Funghi : parte di malattia sistemica disseminata
Osteomielite

Patogeni
Up to date. Dec 2015.Hematogenous osteomyelitis in
children: epidemiology, pathogenesis and microbiology
Osteomielite

1) QUALE ANTIBIOTICO
TERAPIA EMPIRICA
- ETA’
- QUADRO CLINICO
- EPIDEMIOLOGIA
Osteomielite

TERAPIA EMPIRICA
1-3 mesi
S Aureus, bacilli gram –, Strepto gruppo B
Cefalosporina III gen. (Cefotaxime)
+
Oxacillina/ Vancomicina
Vancomicina: - PICU >1 settimana(>MRSA)
- infezione sospetta o accertata o colonizzazione materna
da S. Aureus
Osteomielite

TERAPIA EMPIRICA
>3 mesi
S Aureus, S.Pneumoniae, S.beta emolitico di gruppo A
Oxacillina o Cefazolina <10% S. Aureus MRSA
Vancomicina o Clindamicina >10% S Aureus MRSA
COSTO MOLTO Più
ECONOMICO rispetto
agli altri antibiotici
Vancomicina → infezioni “life treating”
Clindamicina → infezioni localizzate, no segni di sepsi
Se mancata risposta: Linezolid o Daptomicina
Osteomielite

TERAPIA EMPIRICA
>3 mesi
NON VACCINATI
o immunizzazione incompleta per H. Influenzae
Ceftriaxone o Cefotaxime
+
Oxacillina
Osteomielite

N Engl. J Med. 2014 Jan 23;370(4):352-60.
Acute osteomyelitis in children. Peltola H., Pääkkönen M.
Osteomielite

Colture e Antibiogramma
Organismo identificato nel 50% dei bambini
con sospetta osteomielite
TERAPIA MIRATA
Eseguire sempre 2 emocolture
Osteomielite

Risposta alla terapia
Miglioramento clinico entro 3-4 giorni:
Risoluzione della febbre
Riduzione del dolore e eritema
↓ in GB e PCR
PCR
Ripetere ogni 48 ore fino alla riduzione 50%
Incremento dopo il IV gg di terapia può essere
associata a un decorso complicato
Osteomielite

Se mancata risposta considera:
• Complicanze: ascesso, tromboembolismo
• Terapia inefficace (patogeno resistente o inusuale, dose non
adeguata, infez. polimicrobica)
• Consulenza infettivologica
• Altra diagnosi
Osteomielite

Tre trials non hanno dimostrato modifiche degli outcomes con durata
terapia ev < una settimana nelle forme non complicate
131 pz immunocompetenti di età>3 mesi (nessun caso MRSA),
durata terapia ev 2/4 gg seguita da terapia per os
In attesa di trials per MRSA
2) DURATA DELLA TERAPIA
N Engl. J Med. 2014 Jan 23;370(4):352-60.
Acute osteomyelitis in children. Peltola H., Pääkkönen M.
Osteomielite

5-7 giorni
• Forme non complicate
• Apiressia >48 h, normalizzazione GB, PCR ↓50%, no
dolore/iperemia
• Età >1 mese, Immunocompetente
Durata della terapia
Osteomielite

• organismo isolato: MIRATA
• organismo non isolato: spettro simile all’ab parenterale che ha
determinato risposta clinica
TERAPIA ORALE
CEFAZOLINA ev→CEFALEXINA 100-150 mg/kg/die
in 4 somministrazioni
CLINDAMICINA →CLINDAMICINA 40 mg/kg/die
in 3 Somministrazioni
Durata totale:4 settimane
(aumenta in base alla clinica e agli indici di flogosi)
Osteomielite

 Controllo clinico settimanale
 Esami:
- indici di flogosi (VES, PCR)
-monitoraggio effetti avversi terapia antibiotica (pancitopenia,
funzionalità renale, transaminasi, sintomi di sospetto per infezione da
Clostridium Difficile)
 Radiografia a 6 mesi
Eventuale follow up ortopedico in casi selezionati
(In alcuni centri follow-up ortopedico per 12 mesi per valutare Growth
Of Long Bones)
Follow up
Up to date. Dec 2015. Hematogenous osteomyelitis in
children:management
Osteomielite

IVU in bambino a BASSO RISCHIO
terapia orale per 10 giorni
Nel LATTANTE/BAMBINO (3 mesi – 3 anni)
Terapia per OS Dose Durata
Amoxicillina –
Clavulanato
50 mg/kg/die di
amoxicillina in 3 dosi
10 giorni
Cefixime 8 mg/kg per 2/die il 1° gg,
poi per 1/die
10 giorni
Ceftibutene 9 mg/kg per 2/die il 1° gg,
poi per 1/die
10 giorni
Montini G et al. BMJ 2007
LG italiane Acta Pediatrica 2011

Ammenti A1, Cataldi L, Chimenz R, et all.
Febrile urinary tract infections in young children: recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up.
Acta Paediatr. 2012 May
IVU in bambino ad ALTO RISCHIO
- ILL APPEARING
- scarsa compliance alla terapia orale/ vomito
Terapia parenterale, seguita dopo 2-4 giorni da terapia per via orale
per un totale di 10-14 giorni (valutare in base a risp iniziale a tp)

Terapia IV Dose Durata
Amoxicillina –
Clavulanato
75 -100 mg/kg/die di
amoxicillina in 4 dosi con
infusione ev in 30 min
2 - 4 giorni
Ceftriaxone 50 – 75 mg/kg una volta
al giorno
2 – 4 giorni
Ampicillina - Sulbactam 100mg/kg/die di
ampicillina in 4 dosi con
infusione ev in 30 min
2 – 4 giorni
Cefotaxime 150 mg/kg/die in 3 – 4
dosi
2 – 4 giorni
Aminoglicosidi Una volta al giorno 2 – 4 giorni
LG italiane Acta Pediatrica 2011
Nei pz che non
riescono ad assumere
tp per os
Nei pz ILL APPEARING

LATTANTE/BAMBINO (3 mesi – 3 anni) con
CISTITE/ INFEZIONE DELLE BASSE VIE URINARIE
• Terapia con antibiotici orali per 3 giorni
• Amoxicillina-clavulanato, Trimethoprim, Nitrofurantoina,
Cefalosporina
• Rivalutazione medica se la sintomatologia persiste dopo 24–48
hours.
E…. nel bambino < 3 mesi???

Ampicillina: 50 mg/kg/dose ogni 6 – 8h
Netilmicina: 4 mg/kg/dose ogni 24h
Gentamicina: 4 mg/kg/dose ogni 24h
Nel NEONATO
Terapia IV Durata
UTI/Sepsi late onset
(comunità)
Ampicillina
+
Gentamicina/Netilmicina
3 giorni
Nel BAMBINO tra 1 e 3 mesi : terapia ev come nei bambini > 3 mesi
Seguita da terapia orale
< 3 mesi tp AB iniziale sempre EV
Indipendentemente dal rischio

Articolo Autori Anno di
pubblicazi
one
studio Popolazione intervention Outcome
primario
Results
“Trends in
intravenous
antibiotic duration
for urinary tract
infections in young
infants”
Lewis-de los
Angeles W
et al.
2017
Pediatrics
Retro 3973 Infants
< 60 gg with
UTI
1234 long
duration IV
antibiotic (> 4
gg)
2739 short
duration IV
antibiotic (≤ 3)
Readmission
within 30
days for a
UTI
infants receiving long IV
treatment decreased from
50% in 2005 to 19% in
2015.
Readmission for a UTI was
associated with younger
age and female sex but not
duration of IV antibiotic
therapy
“Length of
Intravenous
Antibiotic Therapy
and Treatment
Failure in Infants
With Urinary Tract
Infections”
Brady PW et
al.
2010
Pediatrics
Retro 12 333
infants < 6m
hospitalized
with UTIs
5414 short
therapy ≤ 3 d
6919 long
therapy > 4 d
Rehospitaliza
tion within
15 and 30
days after
discharge
Treatment failure is
uncommon and is not
associated with the
duration of intravenous
antibiotic treatment.
The duration of IV therapy
is not assocated with
increase risk of renal
scarring
Sintesi principali studi su durata tp AB ev

Tp AB ev per 3 gg (short course IV tp), seguita da tp orale per un
totale di 10 gg, va considerata anche per pazienti con 1° episodio
di IVU, < 3 m di vita
• Se buona risposta clinica
• Se emo negativa a 72 h
• Se liquor negativo (quando eseguita rachi)
Perché NON associata a:
• Aumento della probabilità di ri-ospedalizzazione a 30 gg
• Aumento della probabilità di sviluppare scars renali
Short course IV therapy

EZIOLOGIA NEL
NEONATO
Early onset (< 7 giorni)
Trasmissione verticale
Streptococco Gruppo B (> 40%), Escherichia coli (30%),
Listeria monocytogenes
Late onset (> 7 giorni)
Acquisita in comunità o nosocomiale
Streptococco Gruppo B, S. aureus, E. coli,
Stafilococchi coagulasi-negativi, Klebsiella sp.,
Enterococcus sp., Enterobacter sp., Pseudomonas
Meningite

EZIOLOGIA IN LATTANTI E BAMBINI
• 1 m - <3 m: Streptococco Gruppo B 39 %
Bacilli gram negativi 32 %
Listeria monocytogenes
Streptococcus pneumoniae 14 %
Neisseria meningitidis 12 %
• ≥3 m - <3 aa: S. pneumoniae 45 %
N. meningitidis 34 %
Streptococco Gruppo B 11 %
Bacilli gram negativi 9 %
• ≥3 aa - <10 aa: S. pneumoniae 47 %
N. meningitidis 32 %
• ≥10 aa - <19 aa: N. meningitidis 55 %
Nigrovic LE et al., Acad Emerg Med, 2008
Prima dell’introduzione del vaccino anti-Hib (1988) 70% meningiti in
bambini < 5 anni dovute a Haemophilus influenzae tipo b.

Thigpen MC et al. N Engl J Med 2011
Meningite

PROBLEMA CLINICO TRATTAMENTO
Instabilità cardiorespiratoria
ABCDE, O2, ventilazione, fluidi,
supporto emodinamico
Infiammazione Terapia steroidea
Infezione Terapia antibiotica
Ipoglicemia Soluzione glucosata
Coagulopatia PFC
Convulsioni Terapia antiepilettica
OBIETTIVI TERAPEUTICI
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quando?
• Non ritardare la terapia antibiotica empirica: aumento
mortalità
- SUBITO dopo PL se sospetto clinico meningite elevato
- SUBITO dopo emocoltura (prima di TC) se PL
controindicata
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quando?
• Pretrattamento antibiotico
- NON altera la cellularità del liquor
- Può alterare esame batterioscopico del liquor e
liquorcoltura, MA patogeni diversi dal meningococco
possono essere identificati fino a ore dopo la
somministrazione di antibiotico
Meningite

Somministrazione di antibiotico prima di PL:
• Normalizzazione glicorrachia e protidorrachia con il passare delle h
- Negativizzazione chimico-fisico
• Uguale numero GB e N
- Persistenza positività citologico
Nigrovic, Pediatrics, 2008
Meningite

Kanegaye et al., Pediatrics, 2001
Time after antibiotics (hrs)
• Il tempo minimo necessario per la sterilizzazione del CSF varia in
base al tipo di organismo:
– N. meningitidis: 15 min
– S. pneumoniae: 4 h
– Streptococco gruppo B: 8 h
Il pretrattamento inficia la diagnosi?
Meningite

La ricerca antigeni batterici aumenta di poco la sensibilità diagnostica in caso di
liquorcoltura negativa, indipendentemente dal pretrattamento antibiotico
Nigrovic, The Pediatric Infectious Disease Journal,
2004
Tarafdar, CID, 2001
Meningite

• La PCR è usata per amplificate gli acidi nucleici di N. meningitidis, S.
pneumoniae, Hib, S. agalactiae (GBS) e Listeria monocytogenes
• La sensibilità e la specificità dei diversi test è dell’ordine del 90-98%
• La PCR può essere usata quando il paziente ha già ricevuto terapia
antibiotica: utile soprattutto per organismi a rapida risposta, come il
meningococco
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quale?
• Agenti battericidi
- Scarsa immunità umorale nel liquor
- Outcome povero con agenti batteriostatici (es. clindamicina)
• Agenti che penetrano la BEE
- Maggior parte farmaci raggiungono concentrazioni picco nel liquor pari a 10-20%
concentrazioni picco nel siero
- Terapia endovenosa
- Molecole piccole e lipofiliche entrano più facilmente
- Infiammazione BEE facilita penetrazione, che quindi si riduce nel corso della
terapia
• Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro
- Da continuare fino a esito liquorcoltura
- Batterioscopia utile per AGGIUNGERE antibiotici in caso di organismi inusuali,
non toglierli, ma è passibile di errori di interpretazione
• Terapia antibiotica specifica
- Con esito antibiogramma
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quale?
Sáez-Llorens, Lancet, 2003
Meningite

Diverse linee guida…
LG Anno Età Terapia antibiotica empirica
2004
<1 m
Ampicillina + cefotaxime o
Ampicillina + gentamicina
>1 m Cefalosporina di 3° generazione + Vancomicina
2010
<3 m Ampicillina/amoxicillina + cefotaxime
>3 m Ceftriaxone
2012
<2 m Benzilpenicillina + cefotaxime
>2 m Ceftriaxone
PR/PSP/007
2013
<1 m
Ampicillina + Aminoglicoside ± Vancomicina
(se prec NICU o rischio infezione stafilo) o
Ampicillina + Cefalosporina di 3° generazione (cefotaxime) ±
Vancomicina (se prec NICU o rischio infezione stafilo)
1-3
m
Ampicillina + Cefalosporina di 3° generazione (cefotaxime,
ceftriaxone)
>3 m Cefalosporina di 3° generazione (cefotaxime, ceftriaxone)

<1 MESE
• Ampicillina 200-300 mg/kg/die ev in 3 dosi
+
• Cefotaxime 100-150 mg/kg/die ev in 2-3 dosi
±
• Vancomicina 10-15 mg/kg/dose ogni 8-12 (<7g)/6-8(≥7g) ore (se PC>2 kg)
o
• Ampicillina 200-300 mg/kg/die ev in 3 dosi
+
• Amminoglicoside, gen. Gentamicina 5 mg/kg/dose ev ogni 24 ore (se PC>2 kg)
±
• Vancomicina 10-15 mg/kg/dose ogni 8-12 (<7g)/6-8(≥7g) ore (se PC>2 kg)
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA
• Flora genitale materna: GBS, E. coli, bacilli enterici, L. monocytogenes
– Ampicillina: G+ (streptococchi, Listeria) e G- (E.coli e parte Enterobacteriacee)
– Gentamicina: >>G- (Enterobacetriacee, Pseudomonas; possibile ruolo sinergico se Listeria)
• Aumento G- resistenti ad ampicillina, soprattutto con introduzione PAI; Concentrazione
amminoglicosidi CSF spesso poco superiore a MIC
– Cefotaxime: G+ e G- (NON copre Listeria, Pseudomonas, Enterococco)
• Aumento GBS resistenti ad ampicillina
– ±Vancomicina in aree di maggior resistenza
Meningite

• Cefotaxime 300 mg/kg/die (max 12 g/die) ev in 3-4 dosi
o
• Ceftriaxone 100 mg/kg/die (max 4 g/die) ev in 2 dosi
±
• Vancomicina 60 mg/kg/die ev in 4 dosi
>1 MESE
• S. pneumoniae, N. meningitidis e Hib
– Cefalosporine di 3° generazione:
• Ampio spettro (G+ e G-)
• Buona penetrazione della barriera emato-encefalica
• Resistenza alle beta-lattamasi (Haemophilus, Neisseria e Streptococcus
produttore di beta-lattamasi)
• S. pneumoniae resistente (in alcune aree geografiche, es. USA)
– Vancomicina
Meningite

Vancomicina: sì o no?
• Pneumococco: resistenza relativa a beta-lattamici
• Legata a ridotta affinità per PBP
• 95% dei casi: resistenza superabile con dosi maggiori di farmaco
• In infezioni diverse dalla meningite
• Meningite: relativamente scarsa penetrazione BEE beta-lattamici
• Solo 80% pneumococchi pienamente suscettibili alle concentrazioni raggiungibili nel CSF
• Fallimento terapeutico possibile con MIC=1 mcg/mL, molto probabile con MIC >2 mcg/mL
• Vancomicina nella terapia antibiotica empirica se:
- aree geografiche ad alta prevalenza di S. pneumoniae resistente (USA)
- pazienti ospedalizzati o sottoposti a multipli cicli di antibiotico

Indicazioni particolari
INDICAZIONE TERAPIA
Immunodeficienza
Vancomicina + cefotaxime/ceftriaxone
+/- amminoglicoside (se G- CSF)
Difetto linfociti T Vancomicina + cefotaxime/ceftriaxone + ampicillina (>>Listeria)
Tumore/Neutropenia
+ amminoglicoside
o Vancomicina + Meropenem
+ amminoglicoside (se rischio P. aeruginosa/ESBL)
Intervento neurochirurgico
Vancomicina (>>S.aureus) + cefotaxime/ceftriaxone
Recente posizionamento
derivazione liquorale
Trauma cranico penetrante
Vancomicina + cefepime/ceftazidime/meropenem +
amminoglicoside
Liquorrea (oto/rino) Vancomicina + cefotaxime/ceftriaxone (>>S.pneumoniae)
Difetti anatomici (difetti tubo neurale,
anomalie urinarie, ecc.)
Meningite

E i portatori di shunt?
Cleave et al., Arch Dis Child, 2016
<8 settimane da
posizionamento:
infezione shunt
fino a prova
contraria!
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA SPECIFICA
PATOGENO ANTIBIOTICO INDICAZIONE DOSE
Streptococco
Gruppo B
Benzilpenicillina Prima scelta
Early onset: 250.000-450.000 U/kg/die ev in 3 dosi
Late onset: 450.000-500.000 U/kg/die ev in 4 dosi
Bastoncelli
Gram negativi
Cefotaxime
o Ceftriaxone
+ Gentamicina
Prima scelta
200-300 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 4 dosi
100 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 2 dosi
7,5 mg/kg/die ev in 3 dosi
Meropenem Resistenti 120 mg/kg/die ev (max 6 g/die) in 3 dosi
L.
monocytogenes
Ampicillina
+ Gentamicina
Prima scelta
300 mg/kg/die ev (max 10-12 g/die) in 4-6 dosi
7,5 mg/kg/die ev in 3 dosi
Trimetoprim-
Sulfametossazolo
Allergia a
penicillina
10-12 mg/kg/die TMP – 50-60 mg/kg/die SMX in 4
dosi
Meningite

Streptococco
pneumoniae
Benzilpenicillina
Sensibile a
penicillina
300.000 U/kg/die in 4-6 dosi
Cefotaxime Non sensibile a
penicillina
(intermedio/resi
stente),
sensibile a
cefotaxime e
ceftriaxone
225-300 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 3 dosi
Ceftriaxone 100 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 1-2 dosi
Vancomicina
Non sensibile a
penicillina,
cefotaxime e
ceftriaxone
60 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 4 dosi
N. meningitidis
Benzilpenicillina Prima scelta
250.000-300.000 U/kg/die ev (max 24 mln U/die) in 4-
6 dosi
Cefotaxime Alternativa 225-300 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 3-4 dosi
Ceftriaxone Alternativa 100 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 1-2 dosi
Cloramfenicolo
Anafilassi da
penicillina
75-100 mg/kg/die ev (max 2-4 g/die) in 4 dosi
Meningite

H. influenzae
tipo b
Cefotaxime Prima scelta 200 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 3-4 dosi
Ceftriaxone Prima scelta 100 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 1-2 dosi
Ampicillina Alternativa 300-400 mg/kg/die ev (max 10-12 g/die) in 4-6 dosi
Cloramfenicolo
Anafilassi da
penicillina
100 mg/kg/die ev (max 2-4 g/die) in 4 dosi
S. aureus
Nafcillina Prima scelta 150-200 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 4 dosi
Oxacillina Prima scelta 150-200 mg/kg/die ev (max 12 g/die) in 4 dosi
Vancomicina MRSA 60 mg/kg/die ev (max 4 g/die) in 4 dosi
Trimetoprim-
Sulfametossazolo
MRSA,
alternativa
10-12 mg/kg/die TMP + 50-60 mg/kg/die SMX in 4
dosi
Linezolid
MRSA,
alternativa
<12 anni: 30 mg/kg/die in 3 dosi
≥12 anni: 600 mg x 2/die (max 1200 mg/die)
P. aeruginosa Ceftazidime Prima scelta 150 mg/kg/die ev (max 6 g/die) in 3 dosi
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quanto?
PATOGENO DURATA TERAPIA
S. pneumoniae 10-14 giorni
N. meningitidis 5-7 giorni
H. influenzae tipo b (Hib) 7-10 giorni
Streptococco Gruppo B 14-21 giorni
L. monocytogenes 14-21 giorni
S. aureus Almeno 2 settimane
Bacilli Gram-negativi
3 settimane o
almeno 2 settimane
dalla prima liquorcoltura sterile
(la più lunga)
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quanto?
Molyneux et al., Lancet, 2011
PAESI IN
VIA DI
SVILUPPO
Karageorgopoulos et al., Arch Dis Child, 2009
Meningite

TERAPIA ANTIBIOTICA
Quando ripetere PL?
• Mancato miglioramento clinico dopo 48 ore di terapia antibiotica
• Neonati con andamento clinico sfavorevole
• Febbre persistente/riemergente
• Deterioramento condizioni cliniche
• Nuovi clinical findings (soprattutto segni neurologici)
• Indici di flogosi persistentemente elevati
• Meningite da Gram negativi
• Dopo 24-48 ore di terapia
• Ogni 48 ore fino a documentata sterilizzazione CSF
• Meningite da S. pneumoniae resistente a beta-lattamici
(considerare)
• Dopo 24-48 ore di terapia
• Per documentare negatività batterioscopico e liquorcoltura
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Perché?
• Fattori virulenza batterici  Risposta immunitaria ospite:
• Citochine infiammatorie (IL-1. IL-6, TNF-α) in CSF
• Metalloproteinasi matrice in CSF
• Infiammazione  Danno BEE
• Edema vasogenico, perdita autoregolazione cerebrovascolare, aumento ICP
• Ischemia, danno citotossico, apoptosi neuronale
• Studi su agenti antiinfiammatori (soprattutto desametasone)
• OBIETTIVO: Ridurre mortalità e prevenire complicanze neurologiche (deficit neurologici
focali, perdita udito)
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Evidenze?
Cochrane Databaseof SystematicReviews
Corticosteroidsfor acute bacterial meningitis(Review)
Brouwer MC, McIntyreP, Prasad K, van deBeek D
Brouwer MC, McIntyreP, Prasad K, van deBeek D.
Corticosteroidsfor acutebacterial meningitis.
CochraneDatabaseof SystematicReviews 2015, Issue9. Art. No.: CD004405.
DOI: 10.1002/14651858.CD004405.pub5.
www.cochranelibrary.com
Corticosteroidsfor acutebacterial meningitis (Review)
Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015
Objectives
To examinetheeffect of adjuvant corticosteroid therapy versusplacebo on mortality, hearing lossand neurological sequelaein people
of all ageswith acutebacterial meningitis.
Search methods
Wesearched CENTRAL (2015, Issue1), MEDLINE (1966 to January week 4, 2015), EMBASE (1974 to February 2015), Web of
Science(2010 to February 2015), CINAHL (2010 to February 2015) and LILACS(2010 to February 2015).
Selection criteria
Randomised controlled trials(RCTs) of corticosteroidsfor acutebacterial meningitis.
Data collection and analysis
Wescored RCTsfor methodological quality. Wecollected outcomesand adverseeffects. Weperformed subgroup analysesfor children
and adults, causativeorganisms, low-incomeversushigh-incomecountries, timeof steroid administration and study quality.
Main results
Weincluded 25 studiesinvolving 4121 participants(2511 children and 1517 adults; 93 mixed population). Four studieswereof high
quality with no risk of bias, 14 of medium quality and seven of low quality, indicating amoderaterisk of biasfor thetotal analysis.
Ninestudieswereperformed in low-incomecountriesand 16 in high-incomecountries.
Corticosteroidswereassociatedwithanon-significant reductioninmortality(17.8%versus19.9%;riskratio(RR) 0.90,95%confidence
interval (CI)0.80to1.01,Pvalue=0.07).Asimilar non-significant reductioninmortalitywasobservedinadultsreceivingcorticosteroids
1
Copyright © 2016 The Cochrane Collaboration. Published by J
ohn W iley & Sons, Ltd.
(RR0.74, 95% CI 0.53 to 1.05, Pvalue=0.09). Corticosteroidswereassociated with lower ratesof severehearingloss(RR 0.67, 95%
CI 0.51 to 0.88), any hearingloss(RR 0.74, 95% CI 0.63 to 0.87) and neurological sequelae(RR 0.83, 95% CI 0.69 to 1.00).
Subgroup analysesfor causativeorganismsshowed that corticosteroidsreduced mortality in S
tre
ptococcuspne
umoniae(S. pne
umoniae
)
meningitis(RR0.84, 95% CI 0.72to0.98), but not in Hae
mophilusinflue
nzae(H. influe
nzae
) orNeis
s
e
riame
ningitidis(N. me
ningitidis
)
meningitis. Corticosteroidsreduced severehearinglossin children with H. influe
nzaemeningitis(RR 0.34, 95% CI 0.20 to 0.59) but
not in children with meningitisdueto non-Hae
mophilusspecies.
In high-incomecountries, corticosteroidsreduced severehearingloss(RR0.51, 95% CI 0.35 to0.73), any hearingloss(RR0.58, 95%
CI 0.45 to 0.73) and short-term neurological sequelae(RR0.64, 95% CI 0.48 to0.85). Therewasno beneficial effect of corticosteroid
therapy in low-incomecountries.
Subgroup analysisfor study quality showed no effect of corticosteroidson severehearinglossin high-quality studies.
Corticosteroid treatment wasassociated with an increasein recurrent fever (RR1.27, 95% CI 1.09 to1.47), but not with other adverse
events.
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Evidenze?
Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015
Adjuvant corticosteroidsfor reducingdeath in neonatal
bacterial meningitis(Review)
Ogunlesi TA, OdigweCC, Oladapo OT
Ogunlesi TA, Odigwe CC, Oladapo OT.
Adjuvant corticosteroidsfor reducing death in neonatal bacterial meningitis.
CochraneDatabaseof SystematicReviews 2015, Issue11. Art. No.: CD010435.
DOI: 10.1002/14651858.CD010435.pub2.
www.cochranelibrary.com
Adjuvant corticosteroidsfor reducing death in neonatal bacterial meningitis (Review)
Copyright © 2015The CochraneCollaboration. Published by John Wiley &Sons, Ltd.
Main results
Wefound two trialswith 132 participantsthat met our inclusion criteria. Oneof theincluded trialswasaquasi-randomised trial.
Adjunctivecorticosteroidsreduced therisk of death (typical RR 0.46, 95% confidenceinterval (CI) 0.24 to 0.88; typical RD -0.19,
95% CI -0.33 to -0.04; NNTB = 6; two studies, 132 participants, very low-quality evidence) but did not haveasignificant effect on
thenumber of infantswith sensorineural deafnessat twoyears(RR1.80, 95% CI 0.18 to 18.21; RD 0.04, 95% CI -0.12 to 0.21; one
study, 38 participants, low-quality evidence). In onetrial, dexamethasonereduced thelikelihood of hearing lossat four to 10 weeks
post discharge(RR 0.41, 95% CI 0.17 to 0.98; RD -0.25, 95% CI -0.48 to -0.01; onestudy, 59 participants, low-quality evidence).
Datareported on theother outcomesof interest wereinsufficient.
Authors
’ conclusions
Very low-quality datafrom tworandomised controlled trialssuggest that somereduction in death and hearinglossmayresult from use
of adjunctivesteroidsalongsidestandard antibiotic therapy for treatment of patientswith neonatal meningitis. Benefit isnot yet seen
with regardstoreduction in neurological sequelae. Researcherswhowish toclarifythesefindingsmust conduct morerobustlydesigned
trialswith greater numbersof participants, evaluatingmorerelevant outcomesand providingadequatefollow-up.
P L A I N L A N G U A G E S U M M A R Y
Main results
Wefound two trialswith 132 participantsthat met our inclusion criteria. Oneof theincluded trialswasaquasi-randomised trial.
Adjunctivecorticosteroidsreduced therisk of death (typical RR 0.46, 95% confidenceinterval (CI) 0.24 to 0.88; typical RD -0.19,
95% CI -0.33 to -0.04; NNTB = 6; two studies, 132 participants, very low-quality evidence) but did not haveasignificant effect on
thenumber of infantswith sensorineural deafnessat two years(RR1.80, 95% CI 0.18 to 18.21; RD 0.04, 95% CI -0.12 to 0.21; one
study, 38 participants, low-quality evidence). In onetrial, dexamethasonereduced thelikelihood of hearing lossat four to 10 weeks
post discharge(RR 0.41, 95% CI 0.17 to 0.98; RD -0.25, 95% CI -0.48 to -0.01; onestudy, 59 participants, low-quality evidence).
Datareported on theother outcomesof interest wereinsufficient.
Authors
’ conclusions
Very low-quality datafrom tworandomised controlled trialssuggest that somereduction in death and hearinglossmayresult from use
of adjunctivesteroidsalongsidestandard antibiotic therapy for treatment of patientswith neonatal meningitis. Benefit isnot yet seen
with regardstoreduction in neurological sequelae. Researcherswhowish toclarifythesefindingsmust conduct morerobustlydesigned
trialswith greater numbersof participants, evaluating morerelevant outcomesand providingadequatefollow-up.
P L A I N L A N G U A G E S U M M A R Y
Us
eof corticos
teroidsfor treatment of thenewborn with bacterial meningitis
Reviewquestion:Doesuseof adjuvant corticosteroidsin neonateswith bacterial meningitisreducetherisk of death and thepossibility
of neurodevelopmental sequelae?
Background: Neonatal meningitisisacommon causeof death and long-term disability among children everywhere, particularly in
developing countries. In thisreview, weinvestigated thebenefitsand safety of adjunctivecorticosteroidsin thetreatment of neonatal
NEONATO
Scarse evidenze
nel neonato…
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Linee Guida
1.4.38 Use local or national protocolsfor intubation.
Corticosteroids
Corticosteroids
Bacterial meningitis
1.4.39 Do not use corticosteroidsin children younger than 3 monthswith suspected or
conPrmed bacterial meningitis.
1.4.40 Give dexamethasone (0.15 mg/kgto amaximum dose of 10 mg,four timesdaily
for 4 days)[12]
for suspected or conPrmed bacterial meningitisassoon aspossible
if lumbar puncture revealsany of the following:
frankly purulent CSF
CSFwhite blood cell count greater than 1000/microlitre
raised CSFwhite blood cell count with protein concentration greater than 1 g/litre
bacteriaon Gram stain.
1.4.41 If tuberculousmeningitisisin the differential diagnosis,refer to Tuberculosis
(NICEclinical guideline 33) (replaced by Tuberculosis[NICEclinical guideline
© NICE2010.All rightsreserved.Last updated February 2015 Page 29 of 50
2010
• Desametasone SÌ, MA in base a esame liquor e precocemente
• Entro 4 h e comunque non oltre 12 h dall’inizio della terapia antibiotica
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Linee Guida
2004
The American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on
Infectious Diseases suggests that dexamethasone therapy may be
beneficial in children with Hib meningitis if given before or at
the same time as the first dose of antimicrobial therapy.
The AAP Committee on Infectious Diseases suggests that
dexamethasone therapy be considered for infants and children
older than six weeks with pneumococcal meningitis after
weighing the potential risks and benefits.
• Desametasone SÌ se meningite da H. influenzae
• S. pneumoniae o eziologia non nota: valutare il rapporto rischio/beneficio
• Prima (10-20 min) o insieme a terapia antibiotica
RED BOOK 2015
Meningite

TERAPIA STEROIDEA
Quanto? Quando?
• Desametasone
– SÌ, 0,15 mg/kg/dose ogni 6 ore per 2-4 giorni
– Avvio prima o insieme a terapia antibiotica
– Non indicato oltre le 12 ore
– Non sufficienti evidenze nel neonato
Meningite

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