Il documento discute le terapie ipolipemizzanti e le linee guida per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, evidenziando l'importanza della stratificazione del rischio e della gestione dei fattori di rischio. Sottolinea l'efficacia delle statine nella riduzione degli eventi cardiovascolari negli individui ad alto rischio e la necessità di un approccio personalizzato nel trattamento. Infine, viene menzionato l'importanza di modifiche nello stile di vita come parte fondamentale della prevenzione cardiovascolare.

1. Terapie ipolipemizzanti e Linee Guida: questione di target?

2. Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo 1 1. The World Health Report, 2000, WHO Geneva, 2000. Mortalità (%) *Cardiovascular disease, ischemic heart disease and cerebrovascular disease. † Worldwide defined as Member States by WHO Region (African, Americas, Eastern Mediterranean, European, South-East Asia and Western Pacific)

3. Risk Factors Diabetes Hypertension Myocardial Infarction Congestive Heart Failure Death Continuum cardiovascolare Ventricular Dilation Remodelling Atherosclerosis and LVH

4. CARTA DEL RISCHIO Un singolo paziente viene considerato ad ALTO RISCHIO quando il suo Rischio Globale Assoluto a 10 anni è maggiore od uguale al 20%. La definizione di alto rischio (in termini di stima percentuale di eventi a 10 anni ) corrisponde a quanto adottato dalle linee guida internazionali e da quelle europee in particolare (Carta del rischio SCORE) Offre opzioni multiple al trattamento delle persone con Rischio globale aumentato. In presenza di più fattori di rischio il medico potrà decidere quali trattamenti farmacologici o di stile di vita privilegiare e in che misura nel rispetto delle preferenze della persona. Carta del rischio

5. PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE (Adattata da Linee guida europee settembre 2007) Pazienti con patologia cardiovascolare su base aterosclerotica Pazienti con diabete di tipo 2 o di tipo 1 con microalbuminuria Pazienti asintomatici con Rischio globale Assoluto maggiore od uguale al 20% Pazienti con dislipidemia famigliare dimostrata e parenti stretti con malattia cardiovascolare prematura Pazienti con livelli marcatamente aumentati di un singolo fattore di rischio , specie se in associazione a danno di organo

6. PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE Pazienti con priorità in prevenzione cardiovascolare perché sono quelli che avranno i maggiori benefici dalla riduzione del rischio Superamento del concetto di Prevenzione primaria, secondaria e terziaria per le malattie cardiovascolari

7. OBIETTIVI della prevenzione cardiovascolare nella POPOLAZIONE GENERALE (Linee guida europee settembre 2007) Non fumare Consumare 5 porzioni di frutta e verdura al giorno Camminare per 3 chilometri al giorno o fare 30 minuti di qualsiasi attività fisica moderata Raggiungere un BMI di 25 kg/m2 ed evitare obesità centrale Raggiungere una PA sistolica inferiore a 140 mm Hg e diastolica inferiore a 90 mm Hg; un colesterolo totale inferiore a 190 mg/dl, un LDL colesterolo inferiore a 115 mg/dl ed una glicemia inferiore a 110 mg/dl

8. OBIETTIVI della prevenzione cardiovascolare nei PAZIENTI AD ALTO RISCHIO (Linee guida europee settembre 2007) Valori di PA inferiori a 130/80 se possibile Colesterolo totale inferiore a 175 mg/dl se possibile LDL colesterolo inferiore a 100 se possibile Glicemia a digiuno inferiore a 110 mg/dl ed emoglobina glicosilata inferiore al 6,5% se possibile “ se possibile” è da intendersi sia da un punto di vista clinico sia da un punto di vista economico

9. METANALISI DI 14 RCT (90.000 PAZIENTI) Sia in prevenzione secondaria (con MI o CHD) Sia in prevenzione primaria (senza MI o CHD) negli individui ad alto rischio il trattamento con Statine riduce significativamente gli eventi cardiovascolari maggiori sia nel primo anno, che negli anni successivi di terapia e in tutti i sottogruppi considerati.

10. La riduzione della mortalità cardiovascolare era del 19% ogni mmol/l di riduzione del Colesterolo LDL (1 mmol/l = 39 mg/dl) Lancet 8/10/2005, 366: 1267 ENTITA’ DELLA RIDUZIONE DEL RISCHIO

12. TRIAL DI PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA Effetti della terapia con statine nei grandi trials : WOSCOPS e AFCAPS in prevenzione primaria 4S, CARE, e LIPID in prevenzione secondaria

13. La piramide dell’evidenza Trials clinici in popolazioni a rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto Colesterolo normale con cardiopatia o infarto Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi 4S PLAC I/II, KAPS, REGRESS CARE WOSCOP AFCAPS/TexCAPS

14. Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso Ictus, TIA, emorragia cerebrale IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso Nefropatia diabetica, insufficienza renale, protenuria (>300 mg/24 ore) Vasculopatia periferica Retinopatia ipertensiva avanzata: emorragie, essudati e papilledema PAS/PAD Pressione differenziale ( anziani ) Uomo >55 anni Donna >65 anni Fumo Colesterolo totale >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-HDL U < 40 o D <46 mg/Dl Trigliceridi > 150 mg/dl Familiarità per MCV precoci Obesità addominale (U  102 e D  88 cm) Glicemia a digiuno ( 102-125) Test di tolleranza al glucosio anormale Fattori di rischio cardiovascolare per la stratificazione Danno d’organo Condizioni cliniche associate Ipertrofia ventricolare sinistra ( echo ) (LVMI U  125 e D  110 g/m 2 ) ( ecg ) (Sokolow-lyon > 38 mm Cornell > 2440 mm*ms ) Evidenza ecografica di IMT carotideo  0.9 mm o placca Indice BP caviglia/ braccio <0.9 Velocità onda di polso carotidea –femorale >12 m/s lieve  creatininemia (U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) bassa VFG renale <60ml/m o clear.creatinina <60ml/m Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina U  22 e D  31 mg/g; Diabete Mellito Glucosio plasmatico a digiuno (>126 mg/dL) Glucosio plasmatico postprandiale (>198 mg/dL) J Hypertension 2007 Linee Guida ESH-ESC

15. Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9. Il 35% degli eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL 150 200 Colesterolemia totale (mg/dL) 250 300 Senza eventi Con eventi Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up

16. “ PARADOSSO DELLA PREVENZIONE” il maggior numero di eventi cardiovascolari, in senso assoluto, si verifica non nei soggetti ad alto rischio, la cui frequenza nella popolazione è bassa, ma nei soggetti a rischio basso-intermedio, perché sono molto più numerosi dei primi è fondamentale attuare strategie preventive (prevenzione di comunità) , basate su modificazioni positive dello stile di vita, che interessi tutta la popolazione a livello nazionale ed europeo.

17. Valutazione del Rischio Condizioni di Rischio Equivalente a CHD Le espressioni cliniche della malattia aterosclerotica (arteriopatia periferica, aneurisma dell’aorta addominale, e patologia carotidea sintomatica) Il Diabete Soggetti con F. di R. multipli che hanno un rischio per CHD ≥ 20% a 10 anni

18. Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227 – 39 > 70  70 < 70 Rischio molto elevato : SCA, o CHD con/ DM, FR multipli  160  130  130  100 Inizio TLC mg/dl > 190 > 160 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Terapia farmacologica mg/dl < 160 < 130 < 100 < 100 (facoltativo < 70) < 70 Obiettivo LDL mg/dl Categoria di rischio Rischio basso : 0–1 fattori di rischio Rischio moderato : 2+ fattori di rischio (rischio <10%) Rischio moderatam. elevato : 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%) Rischio elevato : CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL

19. E’ applicabile il concetto di effetto di classe alle Statine?

20. Da un punto di vista scientifico: La classificazione di un farmaco all’interno di una classe terapeutica non è una scienza precisa poiché rischia di sottovalutare piccole ma importanti differenze tra farmaci E’ scorretto supporre che singoli farmaci di una classe terapeutica condividano profili uguali di efficacia clinica e sicurezza a lungo termine, tali da poter permettere un loro impiego in alternativa Classe terapeutica di farmaci

21. Farmaci utilizzati per il trattamento delle dislipidemie Meccanismo d’azione simile Agiscono sullo stesso enzima (ma con diversa affinità e proprietà di legame) Abbassano sostanzialmente il colesterolo LDL Generalmente ben tollerate Statine - Caratteristiche in comune

22. Statine - Differenze Struttura molecolare/proprietà fisicochimiche Farmacocinetica/Farmacodinamica Effetti sui lipidi (es., C-LDL, C-HDL, trigliceridi) Non-lipidici (es., funzione endoteliale, infiammazione/risposta immunitaria, coagulazione/piastrine, stabilità della placca, emoreologia) Dimostrazione di benefici a lungo termine sulla salute e sulla sicurezza

23. Profilo farmacocinetico di una selezione delle principali statine no sì sì no Metabolismo CYP450 3A4 no sì sì no Metaboliti clinicamente significativi duplice: renale/epatica duplice: renale/epatica principalmente epatica duplice: renale/epatica Eliminazione plasmatica sì no no sì Idrofilica sì sì sì sì Epatoselettiva 17% <5% 14% 20% Biodisponibilità 1,9 SIMVASTATINA 2,0 14 19 Emivita* (ore) * L’eliminazione T1/2 del farmaco e metaboliti, se ci sono Rosuvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Atorvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Simvastatina, riassunto caratteristiche del prodotto Pravastatina, riassunto caratteristiche del prodotto PRAVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA

24. DIFFERENZE DI POTENZA Le Statine hanno differente potenza e presentano un rapporto dose risposta, Ma la maggior parte degli individui in prevenzione primaria hanno una ipercolesterolemia moderata, una volta corretta la dieta, I dosaggi maggiori sono impiegati in prevenzione secondaria per gli effetti extra-lipidici

25. Cosa ci si può aspettare dall’impiego delle differenti statine? Studio CURVES Riduzione di C-LDL/dose Mean LDL-C reductions at 80-mg doses: LIPITOR ® 80 mg (qd)=54% vs lovastatin 80 mg (40 mg bid) =48%, P >0.05. Jones PH, on behalf of the CURVES investigators. Am J Cardiol 1998; 81:582-587. Mean % LDL-C reduction 0 Pravastatin Fluvastatin Simvastatin Lovastatin Atorvastatin -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 80 mg (40 mg bid) (qd) 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 20 mg 40 20 mg 40 mg mg

26. Rosuvastatina vs le altre statine: efficacia nel ridurre il C-LDL a basso dosaggio Elaborato da Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. Variazioni di C-LDL rispetto al basale (%) 0 -10 20 -30 -40 -50 -60 10 mg * -5 -15 -25 -35 -45 -55 20 mg ** 40 mg † 10 mg 20 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg rosuvastatina 10mg (-46%) 40 mg * p<0,002 vs atorvastatina 10 mg; simvastatina 10, 20, 40 mg; pravastatina 10, 20, 40 mg ** p<0,002 vs atorvastatina 20, 40 mg; simvastatina 20, 40, 80 mg; pravastatina 20, 40 mg † p<0,002 vs atorvastatina 40 mg; simvastatina 40, 80 mg; pravastatina 40 mg Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina STUDIO STELLAR

29. Statine, tutte uguali? considerazioni

30. STATINE: BENEFICI CLINICI Ovviamente il beneficio clinico che ci aspettiamo è la riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari, Sia in prevenzione primaria negli individui ad alto rischio, Sia in prevenzione secondaria negli individui che hanno avuto un evento cardiovascolare e nei diabetici di tipo 2. End point surrogati come il miglioramento del quadro lipidico e la rapidità con cui questo avviene non hanno significato clinico.

31. STATINE: UGUALI O DIVERSE? A parte le differenze nella potenza, Non differiscono significativamente (a parte la Cerivastatina che è stata ritirata) nella tollerabilità soprattutto in termini di effetti collaterali gravi, Ci sono differenze nella metabolizzazione per cui la Pravastatina a differenza delle altre non ha interazioni con Macrolidi, Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che con la Ciclosporina (per questo ha l’indicazione nei trapiantati) Ma differiscono molto nei costi

32. Costo medio/mg delle statine presenti nel PFN 2005 e milligrammi di principio attivo necessari per la riduzione dell’1% del colesterolo 0,705 0,0528 Simvastatina 0,455 0,0807 Rosuvastatina 1 0,0625 Pravastatina 1 0,0303 Lovastatina 2,068 0,0179 Fluvastatina 0,484 0,0805 Atorvastatina Milligrammi necessari per 1% riduzione Costo medio/mg Statina

34. L G 2007 TABELLA

35. Il RCVG non è la semplice somma dei vari FdR Il rischio indicato è stato paragonato al rischio di un uomo di 40 anni non fumatore, con CT 185 mg/dL, PAS 120 mmHg,e nessuna intolleranza al glucosio, ECG-LVH negativo, che presenta una probabilità di sviluppare una CVD di 15/1000 (1,5%) in 8 anni Ipertensione PAS 165 mmHg x 1,9 Dislipidemia CT 210 mg/dL x 1,3 Intolleranza al glucosio X 1,8 X 2,6 X 4,5 X 3,5 X 2,3 Ipertensione PAS 195 mmHg x 3 Dislipidemia CT 235 mg/dL x 1,7 Fumo X 1,7 X 5,3 X 8,7 X 5,2 X 2,9 Kannel WB, In: Genest J, et al, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New Yourk, NY: McGraw Hill, 1977;888-910. (Adapted from Poulter et al., 1993)

36. Aggiornamento ATP III (2004): Obiettivi LDL ed Inizio della Terapia in Differenti Categorie di Rischio Adattato da Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227 – 39 > 70  70 < 70 Rischio molto elevato : SCA, o CHD con/ DM, FR multipli  160  130  130  100 Inizio TLC mg/dl > 190 > 160 > 130 (100–129 considerare terapia farmacologica) > 100 (<100 considerare terapia farmacologica) Terapia farmacologica mg/dl < 160 < 130 < 100 < 100 (facoltativo < 70) < 70 Obiettivo LDL mg/dl Categoria di rischio Rischio basso : 0–1 fattori di rischio Rischio moderato : 2+ fattori di rischio (rischio <10%) Rischio moderatam. elevato : 2+ fattori di rischio (rischio a 10 anni tra 10% e 20%) Rischio elevato : CHD o CHD equivalente (rischio a 10-anni >20%) Se LDL <100 mg/dL

37. Intensive LDL-C Goals for High Risk Patients * And other forms of atherosclerotic disease. 2 † Factors that place a patient at very high risk: established cardiovascular disease plus: multiple major risk factors (especially diabetes); severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking); metabolic syndrome (triglycerides ≥200 mg/dL + non–HDL-C ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL); and acute coronary syndromes. 1 1. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239. 2. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372. <100 mg/dL <70 mg/dL Recommended LDL-C treatment goals If it is not possible to attain LDL-C <70 mg/dL because of a high baseline LDL-C, it generally is possible to achieve LDL-C reductions of >50% with more intensive LDL-C–lowering therapy, including drug combinations. ATP III Update 2004 1 <100 mg/dL: Patients with CHD or CHD risk equivalents (10 year risk >20%) 1 <70 mg/dL: Therapeutic option for very high risk patients 1 AHA/ACC guidelines for patients with CHD *,2 <100 mg/dL: Goal for all patients with CHD †,2 <70 mg/dL: A reasonable goal for all patients with CHD 2 Introduction to AHA/ACC Secondary Prevention Guidelines: 2006 Update 2006 Update

38. ATP III : 3 CATEGORIE DI RISCHIO A. Pazienti con cardiopatia ischemica o malattie equivalenti B. Pazienti con fattori di rischio multipli ( 2+ ) C. Soggetti con 0-1 fattori di rischio I SOGGETTI CON 2 O + FATTORI DI RISCHIO vengono suddivisi a loro volta in 3 livelli in base al rischio assoluto di eventi coronarici maggiori a 10 anni 1. alto rischio > 20% 2. rischio moderatamente alto : 10-20% 3. rischio moderato < 10%

39. Full guideline NICE DRAFT June 2007 high intensity versus standard intensity statin therapy No randomised controlled trials were identified that included cardiovascular events and compared higher intensity statin therapy with lower intensity therapy in people at high risk of CVD. The GDG thus considered it was inappropriate to routinely recommend their use for the primary prevention of CVD.

40. Full guideline NICE DRAFT June 2007 (secondary prevention) A target for total cholesterol or LDL cholesterol is not recommended for people with established CVD who are treated with a statin. A fixed percentage reduction in total or LDL cholesterol is not recommended for individuals with established CVD who are treated with a statin.

41. Full guideline NICE DRAFT June 2007 Two-thirds of the gain from a statin is realised by the initial dose. Lower cholesterol for individual patients may be achieved by doubling doses of statins or using higher intensity statins. Each doubling in dose of statin will only lower cholesterol by a further 6%, while the risk of adverse events may increase. For each doubling of dose there is a smaller and smaller absolute reduction in CVD events. This has led to doubts about the cost-effectiveness of the additional benefit of higher intensity statins over lower intensity statins.

42. Full guideline NICE DRAFT June 2007 Cost effectiveness of statins In conclusion lower intensity statins are cost effective. For primary prevention lower intensity statins are safe and cost-effective and there is trial evidence of cardiovascular benefit and low acquisition cost for simvastatin 40 mg and pravastatin 40 mg.

43. Full guideline NICE DRAFT June 2007 When to use higher intensity statins The Cholesterol Trialists report (Baigent, C., Keech, A., Kearney, P. M. et al 2005) concluded “treatment goals for statin treatment should aim chiefly to achieve substantial absolute reductions in LDL cholesterol (rather than to achieve particular target levels of LDL cholesterol)”.

44. Cumulative Impact of Simple Cardiovascular Protective Medications Cumulative risk reduction if all four therapies are used: 75% Absolute risk reduction: 15%, NNT = 6 Fonarow GC et al. Am J Cardiol 2000;85:10A–17A. Yusuf S. Lancet 2002;360:2–3. Cardiovascular (CV) Event = CV death, myocardial infarction, or stroke LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Relative Risk 2 Yr. CV Event Rate None --- 20% Aspirin  25% 15% Beta Blocker  25% 11.3% ACE Inhibitor  25% 8.4% Lipid-lowering Rx  30% 5.9% LDL-C 100  70 mg/dL  16% 5.0%