LARENGOFARENGEAL REFLÜ
Enis AlpinGüneri
TANIM
F ZYOPATOLOJ
Alt özofageal sfinkter
Özofageal asit klirensi
Özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci
Üst özofageal sfinkter
Tükrük salg$s$
Gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisi
SEMPTOMLAR
TANI
Öykü
Larengoskopik muayene
Baryumlu özofagografi
Ampirik tedavi
24 saatlik farengoözofageal pH monitorizasyonu
TEDAV
ÖZET
KAYNAKLAR
NDEKS
2.
TANIM
Mide içeriklerinin ge4irmeveya kusma olmadan özofagus içine girmesi
Gastroözofajeal Reflü (GER) olarak tan$mlan$r. Asit ve pepsin içeri4inin üst özofagus
sfinkterinin üzerindeki yap$lara ula9mas$ ise Larengofarengeal Reflü (LFR) olarak
adland$r$l$r. Mide asit ve pepsin içeri4inin üst solunum ve sindirim yollar$n$ dö9eyen
mukozal yüzeyleri tahri9 etmesi sonucu Gastroözofageal Reflü Hastal$4$ (GERH)
ortaya ç$kar. GERH reflünün ula9t$4$ düzeye göre iki farkl$ klinik formda görülür. Tipik
form gastroenterolojik semptomlar$n ön planda oldu4u Gastroözofageal Reflü (GER);
atipik form ise larengofarengeal semptomlar$n ön planda oldu4u Larengofarengeal
Reflü (LFR) tablolar$n$ olu9turur. GERH’ n$n her iki klinik formu aras$ndaki farkl$l$klar
Tablo VIII’ de verilmi9tir.
Kulak burun bo4az kapsam$ içinde yer alan bir çok farkl$ hastal$4$n zemininde
LFR etkisi vard$r (Tablo IX). Tüm ba9vuran hastalarda GERH ile ili9kili olan semptom
ve bulgular$n görülme s$kl$4$ % 4-10 aras$ndad$r; larenksle ilgili yak$nmalar$ olan
hastalar$n ise yar$s$nda altta yatan esas neden LFR’ dür (24).
F ZYOPATOLOJ
Reflü olu9mas$n$ engelleyen fizyolojik bariyer sistemleri aras$nda alt özofageal
sfinkter, özofageal asit klirensi, özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci, üst özofageal
sfinkter, tükrük salg$s$ ve gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisi yer al$r.
Alt özofageal sfinkter (AÖS)
Anatomik incelemelerde sfinkterik bir bölge olarak ay$rt edilemez. Ancak
manometrik ve radyodiagnostik olarak yüksek bas$nçl$ bir bölge oldu4u ve fizyolojik
olarak bir sfinkter fonksiyonu gösterdi4i belirlenir. AÖS yutma s$ras$nda gev9eyerek
3.
g$dalar$n özofagustan mideyegiri9ine izin verir: Bunu d$9$nda tonik olarak kas$l$d$r ve
mide içeri4inin özofagusa geri kaçmas$n$ önler. AÖS tonusu gün içinde de4i9iklikler
gösterir, uyku s$ras$nda tonus belirgin olarak azal$r ve sfinkter gev9er. AÖS’ in yutma
olmadan gev9emesi geçici gev9eme olarak adland$r$l$r ve bu durum g$da geçi9i
s$ras$nda olan normal gev9emeden daha uzun sürelidir; geçici gev9emeler GERH’
n$n en önemli mekanizmalar$ndan biridir (25).
AÖS bas$nc$ ve aç$kl$4$ anatomik, nöral ve hormonal faktörlerce belirlenir.
Anatomik faktörler: Özofagusun intraabdominal parças$n$n kar$n içindeki pozitif
bas$nc$n etkisi ile kapal$ durumda olmas$ reflüyü önler. Özofagusun mideye giri9 aç$s$
(kardia aç$s$) ortalama 21o
dir. Bu aç$n$n dar olmas$n$n yaratt$4$ vana etkisi de mide
içeri4inin özofagusa kaç$9$n$ engeller. Diafram$n sa4 krusunun olu9turdu4u ask$ ve
abdominal fasyan$n bir uzant$s$ olan frenoözofageal ligament de AÖS’ in kapal$
durumda kalmas$na destek olurlar.
Nöral faktörler: Parasempatik etki AÖS bas$nc$n$ art$r$r, sempatik etki ise inhbitör
olup AÖS’ i gev9eterek bas$nc$ dü9ürür.
Hormonal faktörler: Gastrin, pitressin, angiotensin II ve motilin AÖS tonusunu art$r$r.
Sekretin, Kolesistokinin, glukagon ve V P ise AÖS tonusunu azalt$r.
Özofageal asit klirensi
Özofagusun peristaltik hareketleri yemeklerden sonra görülen fizyolojik reflü
sonucu özofagusa kaçan mide içeri4inin h$zla mideye geri gönderilmesini sa4lar.
Özofagusta motilite bozuklu4u yaratan hastal$klarda asit klirensi etkin bir biçimde
yap$lamaz.
4.
Özofagus mukozas)n)n epiteliyaldirenci
Özofagus mukozas$n$n tabakal$ doku yap$s$ dinamik bir bariyer olu9turarak
hasar$ önler. Epiteliyal direnci olu9turan faktörler yüzeyden derine do4ru mukus
tabakas$, su tabakas$, epiteliyal ve postepiteliyal direnç mekanizmalar$d$r. Mukus en
yüzeyel direnç faktörü olup pepsin gibi büyük molekülleri yüzeyde bloke eder, ancak
hidrojen iyonunun alt tabakalara geçmesini engelleyemez. Daha alt katmanda ise
bikarbonattan zengin su tabakas$ vard$r, hücre yüzeyinde alkalen bir ortam yaratarak
asidi tamponlar. Epiteliyal düzeyde hücre membran$ ve hücreler aras$ köprüler asit ve
pepsine kar9$ ayr$ bir engel yüzeyi olu9tururlar. Epitel hücrelerinin d$9 yüzeyleri ve
epitel tabakas$ alt$ndaki kan ak$m$ da dördüncü ve en son faktör olan postepiteliyal
direnci meydana getirir. Epitel alt$ kan ak$m$ hücre hasar$ s$ras$nda olu9an lokal
toksik ürünlerin ortamdan uzakla9t$r$lmas$n$ ve bikarbonat ve yap$ ta9lar$n$n
ta9$nmas$ ile doku asit-baz dengesinin yeniden olu9turulmas$n$ sa4lar.
Üst özofageal sfinkter (ÜÖS)
nferior farengeal konstriktör kas$n krikoid k$k$rdaktan kaynaklanan ve
krikofarengeus ya da faringoözofageal bile9ke olarak adland$r$lan sirküler liflerinin
olu9turdu4u bir bölgedir. AÖS’ in aksine fizyolojik, radyodiagnostik ve anatomik
olarak tam anlam$yla bir sfinkterdir. stirahatte tonik olarak kas$l$d$r. Nefes alma
s$ras$nda hava yutulmas$n$ ve mide içeri4inin üst ve alt solunum yollar$na kaçmas$n$
engeller. ÜÖS bas$nc$ da uyku s$ras$nda belirgin olarak azal$r.
5.
Tükrük salg)s)
Tükrük içerdi4iyüksek bikarbonat nedeniyle mide asidini tamponlay$c$ etki
gösterir; özofagus peristaltizmi sonras$nda lümende kalan asiti nötralize eder. Tükrük
salg$s$n$n azald$4$ durumlarda özofagusa geri kaçan asitin tamponlanmas$
yetersizdir.
Gastroduodenal fonksiyonlar)n etkisi
Mide motilitesini ve bo9almas$n$ geciktirici atoni, pilor stenozu, striktür gibi
durumlarda reflü olu9mas$ kolayla9$r.
Farenks, larenks, özofagus ve akci4erler aras$ refleks fonksiyonel etkile9imler
de GERH fizyopatolojisinde önem ta9$r. Özofagusun alt k$sm$na asit reflüsü refleks
olarak ÜÖS’ in kas$lmas$na neden olur. Larenks uyar$lmas$ ile ÜÖS bas$nc$n$n
artmas$ larengo-ÜÖS kontraktil refleks olarak adland$r$l$r. Bu refleks özofagus ve
farenks içindeki reflü materyalinin posterior komissür ve aritenoidlerin posterior
yüzeyi ile temas etmesi durumunda ÜÖS tonusunu artt$rarak reflünün engellenmesini
sa4lar. Farengo- ÜÖS kontraktil refleks de benzer 9ekilde farenkse giren reflü
materyalinin mukoza ile temas$ sonucu ÜÖS tonusunun artmas$d$r. Özofagusun
distansiyonu sonucunda vokal foldlar$n adduksiyonu özofagoglottal kapanma refleksi
olarak bilinir. Farengoglottal kapanma refleksi de farenksin uyar$lmas$ ile vokal
foldlar$n adduksiyonudur. Bu iki refleks beslenme s$ras$nda hava yolunu
aspirasyondan korur.
LFR semptom ve klinik bulgular$ özofagus içine geri kaçan mide içeri4inin
olu9turdu4u direkt doku hasar$na, vagal reflekslere ya da her ikisine ba4l$ olarak
ortaya ç$kar. Olay$n ba9lamas$ özofagus motilite bozuklu4u, a4$z kurulu4u veya mide
6.
bo9almas$nda gecikme gibibir nedene ba4l$ olabilir ancak genellikle bir çok etkenin
birlikteli4i söz konusudur. Alkol ve sigaran$n her ikisi de AÖS bas$nc$n$ dü9ürür,
mukozal direnci azalt$r, mide bo9almas$n$ geciktirir ve mide salg$s$n$ art$r$r. Bir çok
fizyolojik bariyerin ayn$ anda olumsuz etkilenmesi her ikisinin birlikte kullan$lmas$nda
daha da artar. LFR etiolojisinde etkili olan faktörler Tablo X. da özet olarak verilmi9tir
(24, 26).
SEMPTOMLAR
GER’ nün klasik semptomlar$ olan pirozis ve rejürjitasyon hastalar$n ancak
%20-40’ $nda görülür (24,27). LFR olgular$nda çok de4i9ik yak$nmalar görülebilir,
semptomlar$n süregen ve tekrarlay$c$ olmas$n$n tipik oldu4u ak$lda tutulmal$d$r (Tablo
XI). Benzer semptomlar larenks, farenks ve özofagus kanserlerinde de
görülebildi4inden dikkatli ve tam bir muayene yap$lmas$ 9artt$r. Larengofarengeal
semptomlar$ olan ancak muayene ile belirgin bir patoloji saptanmayan hastalarda
LFR akla gelmelidir (27).
TANI
Tan$da kullan$lan yöntemler reflünün kendisini ya da reflüye ba4l$
komplikasyonlar$ (ülser, ödem, granülom gibi) saptamaya yöneliktir (Tablo XII).
Öykü
Dikkatli bir öykü al$nmas$ çok önemlidir. Diet özellikleri, meslek, sigara ve
alkol, kullan$lan ilaçlar mutlaka sorgulanmal$d$r.
7.
Larengoskopik muayene
ndirekt larengoskopi,fleksibl endoskopi, rijid teleskopi,
videolarengostroboskopi ya da mikrolarengoskopi uygulanabilir. Larengoskopide
aritenoid k$k$rdaklar üzerinde, interaritenoid bölgede ve epiglotun larengeal
yüzeyinde eritem görülmesi LFR için tipikdir. leri olgularda interaritenoid mukozan$n
k$vr$ml$ ve kabar$k bir görünüm ald$4$, yer yer ülserler oldu4u görülür. Di4er bulgular
aras$nda vokal foldlarda ödem (Reinke ödemi), kontakt ülser, vokal fold granülomu ve
hipofarenkste tükrük göllenmesi yer al$r.
Baryumlu özofagografi
Tek veya çift kontrastl$ veya mukozal röliyef tekniklerinin yan$ s$ra hareketin
kaydedildi4i (sinefloroskopi, videofloroskopi) yöntemler de uygulan$r. Özofagografi ile
GER varl$4$, özofagus motilitesi, özofagus klirensi, özofajite sekonder de4i9iklikler
de4erlendirilir (28, 29).
Ampirik tedavi
LFR dü9ündüren semptomlar$ olan ancak larengoskopi ile herhangi bir patoloji
saptanmayan olgularda asit salg$s$n$ azalt$c$ tedavi uygulanmas$ sonras$nda
semptomlar$n ortadan kalkmas$ da tan$y$ destekleyicidir (30).
24 saatlik farengoözofageal pH monitorizasyonu
Bu yöntemde ta9$nabilir bir veri yükleyici, pH elektrodlar$n$ içeren prob, ve
verilerin analiz edildi4i bilgisayar program$ kullan$l$r. Elektrodlardan gelen veriler 6-8
saniyede bir kay$t edilir (59). Özofagus ve farenks pH$n$ ayr$ ayr$ kaydetmek için
8.
genellikle çift problubir kateter kullan$l$r. Kateterin alt probu AÖS’ in 4-5 cm
yukar$s$nda, üst probu ÜÖS’ in 2 cm yukar$s$nda olacak 9ekilde yerle9tirilmesinden
sonra, ba4l$ bulundu4u monitör taraf$ndan gün boyunca kay$t al$n$r (Kekil 14). Hasta
kay$t süresince semptomlar$n ne zaman ba9lad$4$n$, ne zaman yemek yedi4ini,
ayakta durdu4unu ve yatt$4$n$ not eder. Monitorizasyon standart$na göre özofagus içi
pH$n alt düzeyi 4 olarak kabul edilmi9 ve pH$n bu düzeyin alt$na dü9mesi reflü
göstergesi olarak belirlenmi9tir. Bunun nedeni gö4üste yanma yak$nmas$n$n pH$n
4ün alt$na dü9mesinden sonra ortaya ç$kmas$ ve peptik aktivitenin 4ün üzeri pH
ortam$nda çok az olmas$d$r. pH monitorizasyonu s$ras$nda de4erlendirilen
parametreler aras$nda en s$k kullan$lanlar yatarken, ayakta ve total olarak pH$n 4ün
alt$na dü9tü4ü zaman yüzdeleridir. Ayr$ca reflü say$s$, en uzun süren reflünün süresi,
saatte 5 dakikadan uzun süren reflü say$s$ ve saatlik reflü say$s$ da de4erlendirilir
(31).
Tan$da en yararl$ olan testler 24 sat süreyle çift problu pH monitorizasyonu ve
baryum kontrastl$ videofloroskopik özofagoskopidir.
TEDAV
Tedavi genel önlemler, t$bbi tedavi ve cerrahi tedavi olmak üzere üç grupta ele
al$n$r. Genel önlemler aras$nda ya9am tarz$n$ de4i9tirmeye yönelik tedbirler vard$r
(Tablo XIII). T$bbi tedavide en s$kl$kla mide asit salg$s$ azaltan H2 reseptör blokerleri
ve proton pompas$ inhibitörleri kullan$l$r (Tablo XIV). Medikal tedavi en az 6 ay
sürdürülmelidir; bu süre sonunda olgular$n % 85’ inde semptomlar ortadan kalkar.
LFR olgular$nda hastal$k süreci karakteristik olarak kronik ve intermittan bir seyir
gösterir. T$bbi tedaviye iyi yan$t veren olgularda bile geç dönemde s$kl$kla yineleyen
yak$nma ve muayene bulgular$ ortaya ç$kar. Uygun süre ve dozda t$bbi tedaviye
9.
ra4men semptom vemuayene bulgular$ düzelmeyen ya da medikal tedaviyi tolere
edemeyen olgularda cerrahi tedavi gereklidir. Cerrahide en s$kl$kla endoskopik
Nissen fundoplikasyon yöntemi uygulan$r (24,26).
ÖZET
Mide asit ve pepsin içeri4inin üst özofagus sfinkterinin üzerindeki yap$lara ula9mas$
larengofarengeal reflü olarak adland$r$l$r. Reflüyü önleyen bariyerler alt özofageal
sfinkter, özofageal asit klirensi, özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci, üst özofageal
sfinkter ile tükrük ve gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisidir. LFR olgular$ en s$kl$kla
kronik intermittan semptomlarla ba9vururlar. Bu nedenle öykü, fizik muayene, tan$
yöntemleri ve tedaviye al$nan yan$t birlikte de4erlendirilmelidir. Tan$ da öykü,
larengoskopi, baryumlu özofagografi, ampirik tedavi ve en yararl$ yöntem olan 24
saatlik farengoözofageal pH monitorizasyonundan yararlan$l$r. Tedavide reflü
olu9mas$n$ önleyici genel önlemler, medikal tedavi ve cerrahi tedavi uygulan$r.
Tablo VIII. GERile LFR aras$ndaki temel farkl$l$klar (24)
GER LFR
Semptomlar Pirozis, regürjitasyon Larengofarengeal
semptomlar
Reflü paterni Gece, yatarken Gün içi, ayaktayken
Özofagus motilitesi Bozuk Normal
Disfonksiyon yeri AÖS ÜÖS
T$bbi tedaviye yan$t K$sa sürede, iyi Uzun sürede, kötü
12.
Tablo IX. LFRile ili9kili olan hastal$klar
Posterior larenjit
Kronik larenjit
Reinke ödemi
Larengeal kontakt ülser ve granülom
Vokal nodül
Kronik farenjit
Krikofarengeal spazm
Zenker divertikülü
Paroksismal larengospazm (tekrarlayan krup)
Astma
Tekrarlayan pnomoni
Kronik bron9it
Servikal a4r$
Geniz ak$nt$s$
Kroniköksürük
Sürekli bo4az temizleme
Bo4az kurulu4u
Yutma güçlü4ü
Halitosis
Ses k$s$kl$4$
Kulak a4r$s$
Sialore
16.
Tablo XII. LFRtan$s$
Baryumlu özofagus pasaj grafisi (videofloroskopi ile ya da tek ba9$na)
Asit perfüzyon testi
Asit baryum testi
Özofagoskopi ve biopsi
Sintigrafi
Bronkoalveoler lavaj s$v$s$nda lipid yüklü makrofaj tayini
Ph monitorizasyonu
Ampirik tedaviye al$nan yan$t
17.
Tablo XIII. LFRtedavisinde al$nacak genel önlemler
Sigaran$n b$rak$lmas$
Alkol kullan$m$n$n b$rak$lmas$
Fazla kilolar$n verilmesi
Dar giysilerden kaç$n$lmas$
Yatak ba9$n$n 30 yükseltilmesi
Daha küçük ö4ünler halinde yemek yenmesi
Yatmadan 3 saat öncesine kadar midenin bo9 olmas$
AÖS bas$nc$n$ azaltan ilaçlar$n kullan$lmamas$
Teofilin
Alfa adrenerjik blokerler
Beta adrenerjik agonistler
Kalsiyum kanal blokerleri
Nitratlar
Diazepam
A9a4$daki yiyeceklerin dietten ç$kart$lmas$
Ya4l$ g$dalar (süt, peynir, yo4urt, kaymak)
Ac$, ek9i ve baharatl$ g$dalar
KAYNAKLAR
1- Benjamin B.Congenital disorders of the larynx. In: Cummings CW, Frederickson
JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, eds. Pediatric
Otolaryngolgy Head and Neck Surgery, 4th ed. St Louis: Mosby, 1998: 262-84.
2- Cotton RT, Prescott CA. Congenital anomalies of the larynx. In: Cotton RT, Myer
III CM, eds. Practical Pediatric Otolaryngology, Philadelphia: Lippincott-Raven,
1999: 498-513.
3- Tostevin PM, de Bruyn R, Hosni A, et al. The value of radiological investigations
in pre-endoscopic assessment of children with stridor. J Laryngol Otol 1995; 109:
844-48.
4- Chen JC, Holinger LD. Congenital laryngeal lesions: pathology study using several
macrosections and review of the literature. Pediatr Pathol 1994; 14: 301-25.
5- Sichel JY, Dangoor E, Eliashar R, et al. Management of congenital laryngeal
malformations. Am J Otolaryngol 2000; 21: 22-30.
6- Holinger LD. Etiology of stridor in the neonate, infant and child. Ann Otol Rhinol
Laryngol 1980; 89: 397-400.
7- Moungthong G, Holinger LD. Laryngotracheoesophageal clefts. Ann Otol Rhinol
Laryngol 1997; 106:1002-11.
21.
8- Evans KL,Courteney-Harris R, Bailey CM, et al. Management of posterior
laryngeal and laryngotracheoesophageal clefts. Arch Otolaryngol Head Neck Surg
1995; 121: 1380-5.
9- Howard D. Neurological affections of the pharynx and larynx. In: Hibbert D, ed.
Laryngology , Scott-Brown’s Otolaryngology, 6th edition, Oxford: Butterworth –
Heinemann , 1997: 5/9; 1-20.
10- Willatt D, Stell PM. Vocal fold paralysis. In: Paparella MM, Shumrick DA,
Gluckman JL, Meyerhoff WL, eds. Otolaryngology, 3rd ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 1991: 2289- 306.
11- Isshiki N. Phonosurgery; Theory and practice. Tokyo: Springer-Verlag, 1989: 23-
33
12- Letson JA, Tatchell R. In: Sataloff RT, ed. Professional voice, 2nd edition, San
Diego: Singular, 1997: 131-145.
13- Munin M, Murry T, Rosen CA. Laryngeal electromyography: Diagnostic and
prognostic applications. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33: 759-70.
14- Diagnostic laryngeal electromyography: The Wake Forest experience 1995-1999.
Otolaryngol Head Neck Surg.2001; 124:603-6.
22.
15- Flint PW.In: Cummings CW, Frederickson JM, Harker LA, Krause CJ,
Richardson MA, Schuller DE, eds. Pediatric Otolaryngology Head and Neck Surgery,
4th ed. St Louis: Mosby, 1998: 2073-96.
16- Harries ML. Unilateral vocal fold paralysis: a review of the current methods of
surgical rehabilitation. J Laryngol Otol 1996; 110: 111-16.
17- Stein J, Eliachar I, Myles J, et al. Histopathologic study of alternative substances
for vocal fold medialization. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000;109: 221-6.
18- Koufman JA, Isaacson G. Laryngoplastic phonosurgery. Otolaryngol Clin North
Am 1991; 24: 1151-77.
19- Woo P. Arytenoid adduction and medialization laryngoplasty. Otolaryngol Clin
North Am 2000; 33: 817- 39.
20- Tucker HM: Nerve-muscle pedicle reinnervation of the larynx: avoiding pitfalls
and
complications. Ann Otol Rhinol Laryngol 1982; 440-4.
21- Crumley R. Update of laryngeal reinnervation concepts and options. In: Bailey B,
Biller H, eds. Surgery of the Larynx, Philadelphia: W.B. Saunders, 1985: 135, 47.
22- Kirchner F: Endoscopic lateralization of the vocal cord in abductor paralysis of the
larynx. Laryngoscope 89:1179, 1979.
23.
23- Dennis DP,Kashima H. Carbon dioxide laser posterior cordectomy for treatment
of bilateral vocal cord paralysis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98: 930-4.
24- Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux
disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH
monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the
developement of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101: 1-78.
25- Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in
patients with reflux esophagitis. N Eng J Med 1982; 307: 1547-52.
26- Ulualp SO, Toohil RJ. Laryngopharyngeal reflux: State of the art diagnosis and
treatment. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33: 785- 801.
27- Toohill RJ, Kuhn JC. Role of refluxed acid in pathogenesis of laryngeal disorders.
Am J Med 1997; 103: 100-6.
28- Otto DJ. Gastroesophageal reflux: What is the role of barium studies ? American
Journal of Roentgenology 1994; 162: 627-9.
29- Otto DJ. Radiographic techniques and efficiacy in evaluating esophageal
dysphagia. Dysphagia1990; 5: 192-203.
24.
30- Wo JM,Grist WJ,Gussack G, et al. Empiric trial of high-dose omeprazole in
patients with posterior laryngitis: a prospective study. Am J Gastroenterol 1997; 92:
2160-65.
31- Kahrilas PJ, Quigley EMM. Clinical osephageal pH recording: A technical review
for practice guidline development. Gastroenterology 1996; 110: 1982-96.
