Gagasan ini menawarkan terapi regenerasi untuk sirosis hati akibat hepatitis b kronik menggunakan sel punca hMSCs yang dimodifikasi secara genetik untuk meningkatkan ekspresi protein VEGF. Selanjutnya sel punca ditambahkan AIBP-mediated cholesterol efflux dan GSH. Terapi ini dinamakan Hepabstem. Tujuannya adalah mencegah dan mengobati sirosis hati sekunder pada hepatitis b kronik sebagai terapi baru berpotensi dalam bentuk regenerative medicine

1. 1
KARYA TULIS ILMIAH
JUDUL PROGRAM
BESITEM : POTENSI MUCO IMMUNOMICELLE POLIMER PENETRATING
NANOPARTIKEL MAGNETIK (Fe3O4) SPESIFIK Ki-67 SEBAGAI
MODALITAS TERAPI MUTAKHIR DALAM TATALAKSANA KANKER PARU
BERBASIS PLECTASIN DAN MEDAN MAGNET DAN TERAPI HIPERTEMI
Bidang Kegiatan:
GAGASAN TERTULIS
Diusulkan Oleh:
Muhammad Sobri Maulana 1306376326 Pendidikan Dokter 2013
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2015

2. 2
i

3. 3
DAFTAR ISI
Halaman Judul i
Halaman Pengesahan ii
Daftar Isi iii
Daftar Gambar dan Tabel iv
Ringkasan 1
1. PENDAHULUAN 2
Latar Belakang 2
Tujuan dan Manfaat 3
2. GAGASAN 3
Kondisi Kekinian 3
Solusi Terdahulu 4
Solusi yang Ditawarkan 4
Alur Konsep Penulisan 12
3. KESIMPULAN 12
DAFTAR PUSTAKA 13
LAMPIRAN
Lampiran 1. Biodata Ketua dan Anggota
Lampiran 2. Susunan Organisasi Tim Pelaksana dan Pembagian Tugas
Lampiran 3. Surat Pernyataan Ketua Pelaksana
iii

4. 4
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Perkembangan transfusi MSC pada sirosis hati setiap minggunya…….……..5
Gambar 2. Ekspresi gen VEGF pada hepatitis B menunjukkan terjadinya peningkatan
jumlah protein VEGF………………………………………………….…....6
Gambar 3. AIBP mengikat ke ApA-I dan memodulasi HDL pada kolesterol…………..7
Gambar 4. Pengaruh peningkatan kadar H2O2 dengan pelekatan sel punca……………8
Gambar 5. Pengontrolan Angiogenesis dari VEGF oleh AIBP-mediated cholesterol…..9
Gambar 6. Alur konsep penulisan……………………………………………………….12
iv

5. 1
RINGKASAN
Hepatitis b kronik merupakan salah satu masalah kesehatan terbesar di dunia.
Berdasarkan data riset kesehatan dasar tahun 2007, sekitar 9,4% atau 1 dari 10
penduduk Indonesia pernah terinfeksi hepatitis b. Saat ini, pengobatan standar untuk
hepatitis b kronik adalah menggunakan terapi kelompok imunomodulator dan
kelompok terapi antivirus. Ketika hepatitis b kronik tidak ditangani dengan baik, maka
akan berlanjut menjadi sirosis hati. Sirosis hati merupakan perjalanan akhir berbagai
macam penyakit hati dan sebagian besar bersifat irreversible. Terapi standar saat ini
masih belum mampu untuk mengganti sel hati yang telah mati.
Penulis mengajukan suatu gagasan berupa terapi regenerasi untuk sirosis hati
akibat hepatitis b kronik yang dinamakan Hepabstem, yaitu menggunakan sel punca
hMSCs yang dimodifikasi secara genetik untuk overekspresi protein VEGF.
Kemudian, sel punca tersebut ditambahkan dengan AIBP-mediated cholesterol efflux
dan GSH. Tujuannya agar dapat dijadikan sebagai terapi kuratif dan preventif sekunder
yang baru dan berpotensi untuk sirosis hati pada hepatitis B kronik dalam bentuk
regenerative medicine.
Sel punca hMSCs berguna untuk membantu dalam proses regenerasi sel hati
yang mengalami fibrosis sehingga mencegah terjadinya sirosis hati. VEGF berperan
dalam merangsang vaskulogenesis dan angiogenesis sehingga daerah fibrosis dapat
dikurangi dan dapat mengembalikan perfusi darah. Kombinasi antara hMSCs dan
VEGF terbukti dapat meningkatkan jumlah sel hepatosit dari kondisi fibrosis menjadi
hepatosit normal. AIBP-mediated cholesterol efflux diperlukan untuk mengatasi potensi
gen VEGF berupa overekspresi. Selain itu, peran GSH adalah mengatasi komplikasi
yang mungkin terjadi dimana GSH berfungsi sebagai antioksidan ROS dan stress
oksidatif serta mengaktivasi vasohibin untuk menghambat proses angiogenesis
berlebihan. Dengan terapi hepabstem, daerah fibrosis dapat berkurang, proses
neovaskularisasi meningkat, berkurangnya stress oksidatif dan mengembalikan fungsi
hati.
Metode penulisan berupa kajian pustaka yang menggunakan data dan informasi
dari pustaka yang kemudian dilakukan eksposisi, mencari korelasi antar data dan
analisis, menyajikan argumen melalui pemikiran logis. Pustaka yang digunakan adalah
jurnal, penelitan terbaru, artikel yang isinya dapat diakses secara penuh, buku teks
kedokteran dan artikel online yang berhubungan dengan gagasan yang diajukan.
Kesimpulannya adalah Hepabstem memiliki potensi sebagai terapi regeneratif
untuk hepatitis b kronik, baik sebagai kuratif maupun preventif sekunder. Namun, perlu
dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai efikasi dan dosis optimal serta efek samping
dari Hepabstem pada manusia.
1

6. 2
1. PENDAHULUAN
LATAR BELAKANG
Hepatitis b kronik merupakan salah satu masalah kesehatan terbesar di dunia.
Di dunia, sekitar 2 miliar atau 2/3 penduduk sudah pernah menderita hepatitis b. Di
Indonesia, berdasarkan data riskesdas 2007, sekitar 9,4% atau 1 dari 10 penduduk
Indonesia pernah terinfeksi hepatitis B. Saat ini, pengobatan standar untuk hepatitis b
kronik menggunakan terapi kelompok imunomodulator dan kelompok terapi antivirus.
Pengobatan-pengobatan tersebut ditujukan untuk mencegah atau menghentikan
progresivitas jejas hati dengan cara menekan replikasi dari virus hepatitis tersebut.
Permasalahan dari pengobatan tersebut adalah tingkat untuk keberhasilannya
bergantung pada waktu pemberiannya. Ditambah lagi, apabila telah terjadi jejas
hati yang bersifat irreversible, terapi standar tersebut tidak dapat menggantikan
sel hati yang telah mati. Oleh karena itu, pengobatan hepatitis b kronik saat ini tidak
dapat menggantikan hepatosit yang telah mati dan keberhasilannya yang sangat
bergantung terhadap waktu pemberian, diperlukan terapi baru yang dapat mengatasi
masalah tersebut. Akhir-akhir ini, perkembangan penelitian mengenai penggunaan sel
punca (stem cell) pada penyakit hati semakin meningkat, salah satunya adalah hepatitis
b kronik. Sel punca hMSCs memiliki potensi yang paling baik. Sel punca hMSCs
bebas dari masalah etik, mudah didapatkan, tidak menyebabkan tumor seperti sel
punca embrional dan fetus, dan memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi (Francois
et al, 2013).
Kami mengajukan suatu gagasan terapi regeneratif untuk hepatitis b
kronik dengan menggunakan hMSCs yang dimodifikasi secara genetik untuk
overekspresi protein VEGF yang ditransfer menggunakan Peginterferon alpha-2a.
Kemudian, sel punca tersebut ditambahkan dengan AIBP-Mediated cholesterol efflux
dan GSH. Kombinasi terapi regeneratif ini diberi nama Hepabstem. Dengan terapi
hepabstem tersebut, daerah fibrosis dapat berkurang, proses neovaskularisasi
meningkat, berkurangnya oksidatif stress dan mengembalikan fungsi hati.
Tujuan Umum
Menemukan terapi kuratif dan preventif sekunder yang baru dan berpotensi untuk
sirosis hati pada hepatitis b kronik dalam bentuk regenerative medicine.
Tujuan Khusus
• Mengetahui fungsi penambahan gen VEGF pada hepatosit hasil hMSCs.
• Mengetahui efektivitas hMSCs dengan AIBP-Mediated Cholesterol Efflux dan GSH
sebagai terapi regeneratif hepatitis b kronik.
• Mengetahui potensi hMSCs termodifikasi gen VEGF dengan AIBP-Mediated
Cholesterol Efflux dan GSH sebagai terapi regeneratif sirosis hati pada hepatitis b
2

7. 3
kronik.
Manfaat bagi Masyarakat
• Memberikan pengetahuan kepada masyarakat tentang sirosis hati
• Memberikan pengetahuan kepada masyarakat tentang terapi baru yang berkembang
untuk sirosis hati
• Memberikan alternatif kepada masyarakat mengenai metode terapi kuratif dan
preventif sekunder baru dan potensial dalam bentuk regenerative medicine.
Manfaat bagi Dunia Kedokteran
• Mendorong penelitian lebih lanjut untuk menemukan potensi, dosis optimum, dan
efek samping hMSCs termodifikasi gen VEGF dengan AIBP-Mediated Cholesterol
Efflux dan GSH sebagai terapi sirosis hati pada manusia
• Mendorong penelitian lebih lanjut untuk menemukan potensi sel punca untuk
mengatasi berbagai penyakit di dunia kedokteran
• Mendorong penelitian lebih lanjut untuk menemukan potensi GSH dalam
berbagai bidang di dunia kedokteran
Manfaat bagi Pemerintah
Memberi wacana baru mengenai potensi hMSCs sebagai upaya kuratif dan preventif
sekunder sirosis hati pada hepatitis
Manfaat bagi Penulis
• Menambah pengalaman dan meningkatkan kemampuan penulis untuk mengkaji dan
menulis karya di bidang keilmiahan.
• Menambah wawasan dan pengetahuan penulis, terutama tentang potensi hMSCs
termodifikasi gen VEGF dengan AIBP-Mediated Cholesterol Efflux dan GSH
sebagai terapi hepatitis b kronik.
• Melatih penulis untuk menemukan, mengidentifikasi dan memecahkan masalah
dalam bidang kedokteran melalui cara berpikir analitik, kritis, dan logis
• Menjadi sarana untuk meraih salah satu kriteria 7 star doctor, yaitu researcher
2. GAGASAN
Kondisi Kekinian
Dalam kehidupan manusia, infeksi Virus Hepatitis B (VHB) masih memiliki
prevalensi yang tinggi di Indonesia. Pada daerah endemik tinggi, infeksi VHB biasanya
terjadi melalui infeksi perinatal atau ketika anak-anak. Infeksi kronik pada hepatitis b
ditandai dengan adanya persistensi HBsAg dan anti-HBc serum DNA/HBV yang dapat
terdeteksi lebih dari 6 bulan.
Virus Hepatitis B (VHB) masuk secara parenteral (darah/cairan tubuh). Ketika
3

8. 4
VHB masuk kedalam peredaran darah, maka VHB akan menempel pada reseptor di
hepatosit. Setelah terjadi pelekatan antara VHB dan hepatosit, maka akan terjadi
endositosis. Masuknya virus kedalam hepatosit menjadi awal terjadinya infeksi hepatitis
b akut. Ketika terjadi infeksi, maka tubuh akan memberi respon dengan mengeluarkan
sitokin spesifik virus yang kemudian akan memanggil sel limfosit T. Ketika sel limfosit
T berusaha membunuh VHB pada hepatosit, maka akan terjadi kerusakan hepatoselular.
Ketika terjadi kerusakan pada hepatosit, maka enzim yang ada didalam hepatosit
tersebut akan keluar yang secara klinis dapat kita temukan enzim alanin
aminotransferase (ALT) da n aspartase aminotransferase (AST) pada serum pasien.
Yang lebih spesifik pada hepatitis B adalah peningkatan ALT. Jika tidak ditangani
dengan baik, hepatitis dapat berlanjut menjadi sirosis hati (Sulaiman et al, 2013).
Sirosis hati merupakan sekelompok penyakit hati kronik akibat kerusakan sel
hati yang kemudian digantikan oleh jaringan parut sehingga mengurangi jumlah
jaringan hati secara normal. Jaringan parut tersebut juga akan menganggu aliran darah
menuju hati dan terjadi gangguan fungsi hati.
Sirosis hati akibat hepatitis b sering tidak disadari oleh penderita, atau disebut
silent killer. Kerusakan pada sel-sel hati akibat jaringan ikat kemudian diikuti dengan
pembentukan ratusan nodulus-nodulus. Sirosis hati merupakan proses akhir dari
perjalanan penyakit hepatitis kronis (Sulaiman et al, 2013).
Hati atau hepar termasuk salah satu organ yang kemampuan regenerasinya
cepat. Apabila terjadi penambahan jumlah kadar SGPT dan SGOT yang fungsional,
regenerasi alami untuk menggantikan sel tersebut hanya sedikit, bahkan tidak terjadi.
Akhir-akhir ini, perkembangan penelitian mengenai penggunaan sel punca pada
penyakit hati semakin meningkat, salah satunya hMSCs yang memiliki keunggulan
dibandingkan dengan sel punca lainnya, yaitu mudah didapat, bebas dari masalah etik,
tidak menyebabkan tumor, dan memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi
semua sel dari ketiga lapisan embrionik (Siti et al, 2014 dan Francois et al, 2013).
Solusi Terdahulu
Tata laksana terdahulu yang diberikan merupakan usaha untuk mengurangi dan
mencegah terjadinya sirosis hati. Ketika suatu hepatitis kronik sudah menjadi sirosis,
maka pengobatan tersebut tidak menjadi bermakna. Ketika terjadi sirosis, maka
pengobatan yang dilakukan adalah mengobati komplikasi yang mungkin timbul akibat
sirosis. Pengobatan sirosis antara lain: mencegah kerusakan hati lebih lanjut, mengobati
komplikasi sirosis, deteksi dini kanker hati atau mencegah, atau transplantasi hati.
Solusi yang Ditawarkan
Sel Punca Mesenkimal untuk Hepatitis B pada Sirosis Hati
Dalam setiap makhluk hidup terdapat suatu mekanisme yaitu mekanisme
endogen untuk mengatasi kerusakan dari hati melalui mitosis sel hepar yang sehat dan
migrasi sel punca menuju jaringan yang rusak. Seperti yang telah diketahui bahwa
4

9. Gambar 1. Perkembangan transfusi MSC pada sirosis hati setiap
minggunya (Pan et al, 2014).
5
regenerasi organ tubuh manusia yang paling tercepat adalah hati. Namun pada keadaan
hati yang mengalami fibrosis oleh hepatits b kronik, secara alami, stem sel (sel
punca) yang beredar dalam darah perifer dan sudah berada di hati, akan menuju ke
daerah yang rusak di hati, tetapi jumlahnya tidak cukup untuk menyembuhkan daerah
yang fibrosis. Oleh karena itu, sistem perbaikan dalam tubuh manusia memerlukan
bantuan stem sel eksogen yaitu hMSCs (Sardjono et al, 2009).
Human Adult Mesenchymal stem cells (hMSCs) menuju daerah yang mengalami
kerusakan yaitu melalui pusat pengaturan jalur SDF-1 / CXCR4. Stromal Derived
Factor -1 (SDF-1) merupakan suatu molekul yang berada di sumsum tulang tepatnya di
permukaan sel stroma. Selain itu, SDF-1 merupakan ligan dari CXCR4 yang terdapat
di hMSCs (Sardjono et al 2009 dan Setiawan et al, 2006).
SDF-1 sendiri merupakan pusat koordinasi migrasi hMSCs dan berbagai
sitokin dan kemokin yang akan dilepaskan di jaringan saat terjadinya kerusakan
jaringan. Pada saat mengalami fibrosis, jaringan melepaskan SDF-1 sehingga MSC
dilepaskan kedalam sirkulasi darah dalam jumlah banyak untuk membentuk sel
hepatosit dan neovaskularisasi (Silbernagl et al, 2007).
Hal ini membantu proses regenerasi sel hati yang mengalami fibrosis pada
hepatitis B sehingga dapat mencegah terjadinya sirosis hati. Hal ini dibuktikan pada
penelitian yang dilakukan oleh Zhang et al, mereka melakukan penelitian pada 45
pasien yang menderita hepatitis B dengan komplikasi pada sirosis dekompensata
menggunakan transfusi Mesenchymal Stem Cell dengan tingkat keberhasilan yang
signifikan dengan 30 pasien yang diperiksa kembali telah mengalami perbaikan pada
kelainan hati (Zhang et al, 2012).
Penelitian tersebut didukung dengan penelitian Pan et al, mereka melakukan
meta-analisis dengan menggunakan MSC sebagai terapi dekompensata sirosis hati pada
78 rumah sakit termasuk China, Iran, Mesir dan Brasil dengan menggunakan transfusi
dan injeksi sel punca pada pasien yang mengalami sirosis hati dekompensata. Penelitian
tersebut mendapatkan hasil bahwa infus sel punca pada sirosis dapat meningkatkan
fungsi hepatosit. Beberapa studi yang dilakukan tersebut menunjukkan bahwa
penggunaan MSC pada sirosis hati ternyata dapat mengembalikkan fungsi hati (Pan et
al, 2014).
5

10. Gambar 2. Ekspresi gen VEGF pada
hepatitis B menunjukkan terjadinya
peningkatan jumlah protein VEGF (Shao et
al, 2009).
6
Terapi Gen VEGF untuk Hepatitis B pada Sirosis hati
VEGF adalah suatu glikoprotein proangiogenik yang berperan dalam
merangsang vaskulogenesis dan angiogenesis. VEGF merupakan sebuah basa
glikoprotein dimerik dengan ukuran 40 kDa berada di kromosom 6p12. Terdapat 5 sub
jenis VEGF, yaitu VEGF tipe A, B, C, D, dan placenta growth factor (PLGF). Sub
jenis VEGF tersebut akan berikatan dengan reseptor tirosin kinase dan mengaktifkan 3
reseptor, yaitu VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 (Olsson et al, 2006).
Setiap reseptor tersebut akan menghasilkan sinyal yang berbeda-beda.
VEGF-1 menghasilkan sinyal yang akan memicu hematopoiesis, migrasi monosit,
pengaturan sel endotel pada masa perkembangan, perekrutan sel progenitor
hematopoietik dan peningkatan permeabilitas vaskular. VEGFR-2 menghasilkan sinyal
untuk memicu terjadinya vaskulogenesis dan angiogenesis. VEGFR-3 menghasilkan
sinyal yang memicu terjadinya limpanogenesis dan angiogenesis.
Beberapa studi menjelaskan bahwa luasnya daerah fibrosis dapat dikurangi
dengan mengembalikan perfusi darah. Salah satunya dengan menggunakan terapi gen
VEGF yang dapat memicu angiogenesis, vaskulogenesis dan proses neovaskularisasi.
Manfaat terapi gen VEGF dalam neovaskularisasi terbukti dalam penelitian yang
dilakukan oleh Teruyuki et al (Teruyuki et al, 2013).
Pada penelitian tersebut, Teruyuki et al melakukan pengamatan pada ekspresi
gen pada hepatitis B menggunakan grafik model Gaussian. Penelitian tersebut
menyatakan bahwa terjadi peningkatan jumlah protein VEGF setelah terpapar hepatitis
b kronik. Dari penelitian tersebut, Teruyuki et al menyimpulkan bahwa VEGF memicu
proses angiogenesis dan vaskulogenesis pada daerah hepatosit yang mengalami fibrosis.
Penelitian yang dilakukan oleh
Tekkesin et al, mereka meneliti induksi
VEGF pada regenerasi hepatosit setelah
diberikan induksi dengan hepatotoxin-
induced cirrhosis. Penelitian tersebut
menyimpulkan bahwa VEGF berperan
penting dalam regenerasi hati dan
proliferasi dari sel hepatosis hati.
Penelitian tersebut didukung dengan
penelitian Marschall et al, penelitian
mereka menginduksi ke pasien yang
menderita sirosis. Mereka mendapatkan
bahwa aktivasi gen transkripsi VEGF
dapat meningkatkan mRNA VEGF.
Penelitian tersebut dapat meningkatkan
6

11. 7
angiogenesis pada hepatosit yang masih normal sehingga terjadinya angiogenesis di hati
yang akan menuju ke pemulihan hati (Marschall et al, 2001).
Kombinasi Terapi Gen VEGF pada hMSCs untuk Hepatitis B Kronik
Shao et al melakukan penelitian transplantasi MSC dengan transfeksi gen
VEGF. Studi tersebut menunjukkan bahwa MSC dapat meningkatkan pembentukan
VEGF sehingga terjadi peningkatan pertumbuhan pembuluh darah baru. Peningkatan
tersebut dimulai setelah 9 hari terpapar hepatitis virus dan memuncak setelah hari ke
12. Selain itu, Shao et al juga mengamati secara signifikan terjadi peningkatan
angiogenesis dan Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) pada hari ke 12. Dari
hasil penelitian tersebut, Shao et al menyimpulkan bahwa MSC dapat meningkatkan
gen VEGF pada hati yang mengalami fibrosis (Shao et al, 2009).
Selain itu, terapi gen VEGF juga dapat memicu terjadinya migrasi dari sel
punca menuju daerah yang mengalami fibrosis. Teori tersebut dibuktikan oleh studi
yang dilakukan oleh Jun et al yang menunjukkan bahwa sel punca mesenkimal yang
dimodifikasi dengan VEGF dapat memicu sel punca hati pada hati tikus dengan
mengaktifkan sinyal angiokrin untuk keperluan regenerasi dari hati yang mengalami
fibrosis (Jun et al, 2013). Dari studi tersebut, didapatkan peningkatan ekspresi angiokrin
oleh sel punca mesenkimal di sekitar tempat injeksi sel punca. Angiokrin tersebut akan
berikatan dengan reseptornya di BMMSCs (Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells)
yang merupakan turunan dari sel punca mesenkimal dan memicu migrasi sel punca hati
ke daerah fibrosis.
Teori tersebut dibuktikan oleh studi yang dilakukan oleh Bockhorn et al yang
menunjukkan bahwa sel punca mesenkimal yang dimodifikasi gen VEGF dapat memicu
migrasi sel punca dengan cara mengaktifkan modulasi kontrol gen pada siklus sel
berupa PC4, Gadd45a, Tis21/BTG2 dan CD14 (Bockhorn et al, 2007). Dari studi
tersebut, didapatkan bahwa peningkatan ekspresi kontrol gen siklus sel di hati tersebut
akan memicu sel punca untuk migrasi ke daerah yang rusak.
Kombinasi terapi gen VEGF pada MSC pada hepatitis b kronik tersebut
sangatlah menguntungkan berdasarkan bukti-bukti diatas. Metode yang dilakukan untuk
hepabstem sendiri menggunakan metode vektor non virus, yaitu Peginterferon alpha-
2a. Dengan terapi gen VEGF tersebut, hMSCs akan meregulasi ekspresi gen PC4,
Gadd45a, Tis21/BTG2 dan CD14 serta angiokrin sehingga terjadi neovaskularisasi,
vaskulogenesis dan angiogenesis yang banyak dan migrasi sel punca ke daerah fibrosis
di hati (Kevin et al, Honda et al, 2001, dan Honda et al, 2006).
Studi yang dilakukan oleh Garg et al, mengenai sel punca mesenkimal dengan
dimediasi VEGF dengan menggunakan model reseksi. Mereka mendapatkan bahwa
terjadinya peningkatan VEGF akan merekondisi MSC supaya dapat mereduksi fibrosis
yang terjadi dengan menggunakan percobaan tikus. Penelitian tersebut juga
membuktikan bahwa kerja dari MSC dapat meningkat dengan adanya VEGF sebagai
mediator dari aksi yang akan dilakukan MSC (Garg et al, 2013).
AIBP-mediated cholesterol efflux dan GSH
7

12. Gambar 3. AIBP mengikat ke ApA-I dan
memodulasi HDL pada kolesterol (Fang et al, 2013).
8
AIBP adalah sebuah konversi evolusi dari Drosophila ke zebra, tikus dan manusia.
Pada manusia terdapat APOA1BP mRNA yang akan mengekspresi AIBP pada
kolesterol. AIBP sendiri akan mengikat ke ApA-I dan memodulasi HDL. HDL ini akan
membantu penghancuran kolesterol dari sel mesenkimal endothelial yang akan
berfungsi dalam pengontrolan angiogenesis. Dalam penelitian yang dilakukan oleh
Fang et al, AIBP dimediasi kolesterol dapat mengontrol angiogenesis (Fang et al,
2013).
GSH merupakan master
dari semua antioksidan
(Hyman, 2011). GSH
s endiri merupakan
molekul kecil dengan
komposisi tiga asam
amino yaitu sistein,
glutamat, dan glisin.
GSH memiliki peran
dalam memproduksi
ketiga asam amino
t ersebut di setiap sel.
GSH memiliki fungsi
untuk meregulasi
pertumbuhan sel, sintesis
dan perbaikan DNA,
sintesis protein,
transport asam amino,
katalisis enzim, aktivasi
enzim, dan lainnya.
Beberapa literatur mengatakan bahwa prekursor dari GSH yaitu NAC (N-Acetyl
Cystein) dapat memproduksi IL- 12. Penambahan GSH pada sel sinusoid endothelial
akan membuat GSH bekerja untuk mencegah kematian sel (Ahmadi et al, 2012).
Penelitian Laurie menggunakan GSH untuk mencegah terjadinya SOS
(Sinusoidal obstruction syndrome) dimana SOS merupakan agen terpenting terjadinya
nekrosis hepatosit, sel kupffer yang kehilangan kemampuan fagosit, nekrosis sel
endothelial sinusoidal, dan aktivasi sel stelata. Laurie melakukan TIPS (Transjugular
Intrahepatic Portosystemic Shunt) pada beberapa populasi dan mendapatkan hasil
bahwa pemberian GSH dengan stem cell hematopoietic dapat mengembalikan lagi
hepatosit yang menjadi hepatosit yang tidak berfungsi lagi. Penelitian tersebut
menggunakan menggunakan stem cell hematopoietic tetapi dapat mengakibatkan
komplikasi yang berbahaya berupa lebih cepat terjadinya sepsis (Laurie, 2013).
8

13. Gambar 4. Pengaruh peningkatan
kadar H2O2 dengan pelekatan sel
punca (Zhang et al, 2009).
9
Sel Punca hMSCs dengan AIBP-mediated cholesterol efflux dan GSH pada
hepatitis B kronik
Ketika terjadi hepatitis b kronik, hepatosit yang mengalami oxidative stress
akan memproduksi Reactive Oxygen Species (ROS). Adanya peningkatan ROS dapat
menghambat pelekatan sel punca ke matriks. Penelitian oleh Quintanilha et al, yang
ingin melihat pengaruh ROS terhadap sel punca mesenkimal pada tikus menunjukkan
bahwa penurunan pelekatan sel punca sebanding dengan peningkatan kadar H2O2
(Quintanilha et al, 2014). Mekanismenya yaitu pertama, terjadinya downregulation
dari integrin β1 dan αV yang penting dalam migrasi dan pelekatan sel punca ke daerah
yang mengalami fibrosis sehingga proses regenerasi dari sel punca tidak dapat
dijalankan. Oleh karena itu, untuk menghancurkan dan menyerang ROS dibutuhkan
a ntioksidan berupa GSH.
Penelitian lainnya menunjukkan bahwa
p emberian GSH yang memiliki prekursor
N AC dan tiga asam amino dapat
menyerang dan menghancurkan ROS
p ada daerah fibrosis sehingga adhesi sel
d apat terjaga. Dalam pembahasan
s ebelumnya disebutkan bahwa GSH
d apat mencegah kematian sel karena
memiliki NAC yang akan menghambat
re generasi ROS dalam hati. Penelitian
y ang dilakukan oleh Ahmadi et al,
m ereka melakukan uji diferensiasi sel
punca mesenkimal dengan GSH pada
hepatocyte-like cell, penelitian tersebut
menerangkan bahwa saat terjadi
kerusakan gangguan hati maka
terdapat kenaikkan IL-8 pada hari
kedua dengan menggunakan metode diferensiasi hepatogenik (Ahmadi et al, 2012).
NAC dapat mengurangi kenaikan dari IL-8 sehingga pemberian MSC dengan
GSH bisa dijadikan sebagai terapi sel pada penyakit hepatitis kronik seperti hepatitis b
kronik. Pada hepatitis kronik, dijelaskan bahwa terjadinya nekrosis sedikit sehingga
pemberian GSH pada keadaan ini dapat diatasi (Zhang et al, 2009)
Kombinasi hMSCs dengan GSH terbukti sangat efektif dalam mempertahankan
migrasi dan ketahanan sel punca menuju daerah fibrosis. Jadi, efek yang dihasilkan
terutama berdampak pada daerah yang mengalami ROS.
AIBP-mediated cholesterol efflux dengan sel punca berdampak pada
transportasi dan HDL (High density lipoprotein) pada sel hepatosit untuk membantu
pengontrolan hepatosit dalam hal angiogenesis. Pada penelitian yang dilakukan oleh
Fang et al, VEGF yang diekspresi berlebihan akan mengakibatkan angiogenesis yang
9

14. Gambar 5. Pengontrolan Angiogenesis dari VEGF oleh AIBP-mediated
cholesterol (Fang et al, 2009).
10
berujung ke tumor, pada penelitian tersebut menggunakan AIBP yang akan
mempercepat stimulasi sel endothelial ke HDL untuk meregulasi angiogenesis.
Penelitian tersebut membuktikan bahwa jika terjadi adanya overeskpresi dari VEGF
maka dapat dikontrol dengan AIBP-mediated cholesterol efflux (Fang et al, 2013).
Po
ten
si
He
pa
bst
em
:
Se
bu
ah
ino
vasi human Adult Mesenchymal Stem Cells (hMSCs) termodifikasi gen VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) dengan AIBP-mediated cholesterol efflux dan
GSH sebagai Terapi Regeneratif Hepatitis B Kronik
Hepar termasuk salah satu organ yang kemampuan regenerasinya sangat cepat
(Sibernagl 2007). Apabila terjadi penurunan jumlah hepatosit yang fungsional
diakibatkan oleh adanya virus hepatitis b kronik, maka regenerasi alami yang
dilakukan hepatosit akan menjadi hepatosit yang tidak berfungsi lagi sehingga
menyebabkan terjadinya fibrosis.
Penggunaan hMSCs untuk menangani kelainan fungsi hati terutama pada
hepatitis b kronik terbukti lebih unggul dibandingkan dengan sel punca lainnya karena
memiliki berbagai keuntungan seperti mudah didapat, bebas daari masalah etik, dan
tidak menyebabkan tumor.
Untuk meningkatkan fungsi diferensiasi hMSCs tersebut menjadi hepatosit
dengan kontraksi yang matur, Zhang et al, menginduksi MSC ke hepatosit dengan
bantuan UC MSC (Umbilical Cord Whartons’s Jelly). Penelitan tersebut menunjukkan
bahwa MSC membantu proliferasi hepatosit menjadi hepatosit fungsional yang
diinduksi dengan HGF dan FGF-4 sebagai terapi kelainan hati (Zhang et al, 2009).
Kemudian, untuk meningkatkan revaskularisasi dan migrasi kedarah fibrosis
materi genetik hMSCs dimodifikasi dengan VEGF dengan bantuan Peginterferon
alpha-2a. Kombinasi transfeksi tersebut, terbukti semakin efektif dalam menangani
hepatitis b kronik.
Permasalahan berikutnya adalah bagaimana hMSCs dapat diarahkan menuju ke
daerah fibrosis dan iskemik yaitu daerah yang rentan terjadi komplikasi. Fakta
10

15. 11
menunjukkan daerah iskemik akan cenderung untuk menghasilkan ROS, salah satunya
hidrogen peroksida (H2O2). ROS ini akan menyebabkan adhesi yang menurun dan
kematian bagi hMSCs. Dengan bantuan GSH, jumlah ROS akan berkurang sehingga
hMSCs yang diinjeksikan akan dipertahankan untuk menempel pada daerah iskemik.
Kombinasi hMSCs untuk regenerasi ditambah VEGF untuk meningkatkan
kemampuan revaskularisasi. Namun pada beberapa literatur menjelaskan bahwa
kelebihan ekspresi dari VEGF akan mengakibatkan terjadinya potensi dari tumor. Oleh
karena itu, untuk mencegah hal tersebut, maka pada penelitian Fang et al, AIBP-
mediated cholesterol efflux dapat mengontrol proses angiogenesis dari VEGF sehingga
potensial untuk over-ekspresi dapat diatasi. Selain itu, beberapa studi menunjukkan
bahwa GSH selain mengatasi dari ROS dan oxidative stress juga dapat mengaktivasi
vasohibin yang akan menghambat angiogenesis yang berlebihan (Pena et al, 1999).
Cara Administrasi Hepabstem
Sangatlah penting untuk mengadministrasikan secara tepat sel punca
mesenkimal ini sehingga dapat mencapai area yang ditargetkan. Terdapat berbagai cara
untuk menginjeksikan Hepabstem ini yaitu intraarterial, intravena, dan transplantasi.
Untuk Intraarterial akan masuk melalui arteri. Injeksi intravena terbukti dapat
mendistribusikan sel punca ke organ-organ non-target sehingga semakin sedikit sel
punca yang bermigrasi ke organ target. Transplantasi dilakukan dengan penambahan
hepabstem pada pasien hepatitis b kronik.
Kami memilih menginjeksikan Hepabstem dengan menggunakan intravena.
Penelitian yang dilakukan oleh Wei et al, injeksi MSC untuk hati yang mengalami
fibrosis menggunakan injeksi intravena. Penelitian tersebut mendapatkan bahwa
administrasi MSC dengan injeksi intravena akan melindungi MSC dari fibrosis hati
sebelum akhirnya melakukan pekerjaan dari MSC tersebut. Namun perlu juga
dipertimbangkan dengan menggunakan injeksi intraarterial (Wei et al, 2012).
Pada penelitian Geschwind et al, mereka menginjeksi secara intraarterial. Injeksi
intraarterial sendiri akan membantu pertumbuhan hati lebih cepat dan menurunkan
risiko terjadinya kanker karena efek toksik dari administrasi ini sangat sedikit
dikarenakan intrarterial akan mengantarkan 3-BrPA yang akan menekan metastasis dari
tumor. Untuk injeksi intraarterial, harus dimonitor kondisi pasien lebih lanjut. J ika
ada komplikasi penyakit lain berupa tumor ataupun keganasan lainnya, maka injeksi
ini tidak dapat dilakukan.
Selain itu, dengan adanya gen VEGF, hMSCs dapat berkembang yang akan
dikontrol oleh AIBP-mediated cholesterol dan juga dengan adanya GSH maka
hMSCs dapat menempel pada daerah iskemik sehingga semakin efektif dalam
menangani hepatitis b kronik.
11

16. 12
Alur Konsep Penulisan
Gambar 6. Alur Konsep Penulisan.
3. KESIMPULAN
KESIMPULAN
• Penambahan gen VEGF pada hMSCs dapat memicu pembentukan
pembuluh darah pada daerah iskemik sehingga daerah fibrosis dapat berkurang.
• Penggunaan GSH dapat mempertahankan adhesi dan ketahanan hMSCs pada
daerah iskemik
• Hepabstem memiliki potensi sebagai terapi regeneratif untuk Hepatitis B Kronik
miokard baik sebagai kuratif maupun preventif sekunder.
REKOMENDASI
• Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai efikasi dan dosis optimal dari
Hepastem pada manusia
• Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai efek samping dari terapi
Hepabstem pada manusia
• Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terhadap penggunaan sel punca terhadap
berbagai penyakit di dunia kedokteran.
12

17. 13
DAFTAR PUSTAKA
Ahmadi HR, Allameh A, Rastegar H, Mortaz E, Saraf Z. 2012.
Immunoregulatory effects of glutathion eduring mesenchymal stem cell
differentiation to hepatocyte- like cells. Iran J Immunol, 2012 Sep;9(3):175-87
Bockhorn M, Michal G, Dennis P, Philipp D, Petra G, Martin T, Alireza, Markus
K,Eva M, Andreja, Christoph, Jorg F. 2007. VEGF is important for
early liver regeneration after partial hepatectomy. Gastrointestinal, 2007
Apr;138(2):291-299
Fang L, Choi, Sun B, Chao L, Almazan F, Ulrich, Wiesner P, Adam T, Elena D,
Jennifer P, Jesus T, Li A, Yuri I, Miller. 2013. Control of Angiogenesis by
AIBP- mediated Cholesterik Efflux. NH Public Access, 2013 Jun
6;498(7452):118-122
Francois S, Mouiseddine M, Allenet B, Voswinkel J, Douay L, Benderitter M,
Chapel A. 2013. Human mesenchymal stem cells provide protection against
radiation- induced liver injury by antioxidative process, vasculature protection,
hepatocyte differentiation, and tropic effects. Biomed Res Int,
2013;2013:151679. DOI.1155/2013/151679.
Garg A, Philip N. Bone marrow mesenchymalstem cells and liver
regeneration: believe the hypoxia!. 2013. Stem Cell Res Ther, 2013;4(5):108
DOI. 10.118/scrt319
Geschwind J, Ko Y, Torbenson MS, Magee, Pedersen. Novel therapy for liver
cancer: direct intraarterial injection of potent inhibitor of ATP production. 2002.
Cancer Res, 2002 Jul 15;62(14):3909-13
Honda M, Kaneko S, Kawai H, Shirota Y, Kobayashi K. 2001. Differential gene
expression between chronic hepatitis B and C hepatic lesion,
Gastroenterology, 2001;120:955–966.
Honda M, Yamashita T, Ueda T, Takatori H, Nishino R, Kaneko S. 2006. Different
signaling pathways in the livers of patients with chronic hepatitis B or chronic
hepatitis C, Hepatology, 2006;44:1122–1138
Hyman M. 2011. Glutathione: The mother of all antioxidants. Practicing Physician.
Jun Y, Yin, Wu Z, Feng G, Liu Y, Chen Z, Min Z, He J, Zheng S. 2013.
Hypoxia preconditioned bone marrow mesenchymal stem cells promote liver
regeneration in a rat massive hepatectomy model. Stem Cell Res Ther, 2013 Jul
15;4(4):83
Kevin C. Zhenzen L, Gary P, Megan M, Pravin. 2011. Combination treatment
with HER-2 and VEGF peptide Mimics Induces Potent Anti-Tumor and
Anti- Angiogenic responses in Vitro and in Vivo. The journal of biological
chemistry 2011 feb;191:217-227
Laurie D. 2003. Liver toxicity and hematopoietic stem cell transplantation.BC
Decker Inc.
Marschall Z, Crammer T, Hocker M, Finkenzeller G, Wiedenmann B, Rosewicz S.
2001. Dual mechanism of vascular endothelial growth factor upregulation by
hypoxia in human hepatocellular carcinoma.Gut, 2001 Jan;48(1):87-96
Matsusue R, Kubo H, Hisamori S, Okoshi K, Takagi H, Hida K, Nakano K, Itami A,
Kawada K, Nagayama S, Sakai Y. 2009. Hepatic stellata cells promote
liver metastasis of colon cancer cells by the action of SDF-1/CXCR4 axis.
Ann Surg Oncol, 2009 Sep;16(9):2645-53. DOI:10. 1245/s10434-009-0599-x
Olsson AK, Dimberg A, Welsh LC. 2006. VEGF receptor signalling – in control of
vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 May;7(5):359-71.
Quintanilha L, Takami T, Hirose T, Fujisawa K, Murata Y, Yamamoto N,
13

18. 14
Goldenberg R, Terai S, Sakaida I. 2014. Canine mesenchymal stem cells show
antioxidant properties against thioacetamide-induced liver injury in vitro and in
vivo. Hepatol Res, 2014 Oct ;44(10):E206-17. doi: 10.1111/hepr.12204
Pan X-N, Lian Z, Xiao L. 2014. Bone marrow-derived mesenchymal stem cell
therapy for decompensated liver cirrhosis: A meta-analysis. World J
Gastroenterol, 2014 Oct 14;20(38):14051-14057 DOI:
10.3748/wjg.v20.i38.14051.
Pena L, Hill D, Cj M. 1999. Treatment with glutathione precursor decreases
cytokine activity. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1999 Jan;23(1):1-6
Ren H, Zhao Q, Cheng T, Lu S, Chen Z, Meng L, Zhu X, Yang S, Xing W, Xiao Y,
Ren Q, Chi Y, Gu D, Yang R, Han ZC. 2010. No contribution of umbilical cord
mesenchymal stromal cells to capillarization and venularization of hepatic
sinusoids accompanied by hepatic differentiation in carbon tetrachloride-
induced mouse liver fibrosis. Cytotherapy, 2010
May;12(3):371-83 DOI.10.3109/15321003596661
Sardjono CT, Frisca, Prawiro W, Setiawan B, Sandra F. 2009. The secrets of stem
cell therapy for liver disease.CDK,2009;36:177-9
Setiawan N. 2006. Aplikasi terapeutik sel stem embrionik pada berbagai penyakit
degeneratif.CDK, 2006;153:5-8
Shao Zh, Wang P, LI M, Zhang W, Zheng S, Zhao X, Wang G, Shang M, Mao.
2009. Effects of mesencymal stem cell transplantation on growth of liver
cancer: experiment with rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Feb 24;89(7):491-
6
Sibernagl S, Lang F. 2007. Teks dan atlas berwarna patofisiologi. Jakarta:EGC.
Siti S, Alwi. 2014. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Edisi 6.
Interna Publishing.
Sulaiman Ali, Akbar Nurul, Lesmana Laurentius, Noer Sjaifoellah. 2 0 1 3 . Buku
Ajar Ilmu Penyakit Hati. 1
st
ed. Sagung seto.
Teruyuki U, Masao H, Katsuhisa H, Sachiyo A, Shigeru S, Taro Y, Yoshio
S, Mikiko N, Hajime T, Hajime S, Shuichi K. 2013. Gene expression profiling
of hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma using
graphical Gaussian modeling.Genomics. 2013 April; 101(4):238-248
Wei Z, Jun J, Cao D, Li X, Zhang Y, He Y, Yue S, Wang S, Feng D. 2012.
Intravenous injection of mesenchymal stem cells is effective in treating liver
fibrosis. World J Gastroenterol, 2012 Mar 14;18(10):1048-1058.
Zhang Y, Lie P, Wei X. 2 0 0 9 . Differentiation of mesenchymal stromal cells
derived from umbilical cord Wharton’s jelly into hepatocyte-like cells.
Cytotherapy, 2009:11(5):548-58. Doi: 10. 1080/14653240903051533
Zhang Z, Lin H, Shi M, Xu R, FU J, Chen L, Lv S, Li Y, Yu S, Geng H, Jin L, Lau
GK, Wang FS. 2012. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve
liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. J
Gastroenterol Hepatol, 2012 Mar 27. Supple 2:112-20 DOI: 10.1111/j.1440-
1746.2011.07024.
14

19. LAMPIRAN
Lampiran 1. Biodata Ketua, Anggota dan Dosen Pembimbing
1. Biodata Ketua Kelompok
A. Identitas Diri
1. Nama Lengkap Muhammad Sobri Maulana
2. Jenis Kelamin Laki-laki
3. Program Studi Pendidikan Dokter
4. NIM 1306376326
5. Tempat dan Tanggal Lahir Ternate, 31 Juli 1995
6. e-mail Sobri3195@gmail.com
7. No. Telepon/HP 081286969081
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SD Inpres Kelpen 1
Pendek 1
SMPN 1 Ternate SMAN 1 Ternate
Jurusan IPA
Tahun masuk-lulus 2001-2007 2007-2010 2010-2013
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No. Nama Pertemuan Ilmiah/Seminar Judul Artikel Ilmiah Waktu dan Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun terakhir
No. Jenis Penghargaan
Institusi Pemberi
Penghargaan
Tempat
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar
dan dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari
ternyata dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima
sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah
satu persyaratan dalam pengajuan program kreativitas mahasiswa-penelitian
Depok, 15 Maret 2015
Pengusul,
Muhammad Sobri Maulana
NPM. 1306376326
15

20. 2. Biodata Anggota Kelompok
2.1 Biodata Anggota Kelompok ke-1
A. Identitas Diri
1. Nama Lengkap Syifa Amalia Hanif
2. Jenis Kelamin Perempuan
3. Program Studi Pendidikan Dokter
4. NIM 1206256365
5. Tempat dan Tanggal
Lahir
Jakara, 22 Mei 1993
6. e-mail syifa.amalia@gmail.com
7. No. Telepon/HP 087775261218
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama
Institusi
SD Islam
Al Azhar
Pusat 01
SMPN 280 Jakarta SMAN 3 Jakarta
Jurusan - - IPA
Tahun
masuk-lulus
1999-2005 2005-2008 2008-2011
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No. Nama Pertemuan
Ilmiah/Seminar
Judul Artikel Ilmiah Waktu dan Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun terakhir
No. JenisPenghargaan InstitusiPemberiPenghargaan Tempat
1. Essai Ilmiah – Juara 1 Kompetisi
Temu Ilmiah Nasional
Universitas Airlangga Surabaya
2. Essai Ilmiah – Juara 3 Kompetisi
Medical Trisakti
Universitas Trisakti Jakarta
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar dan
dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari ternyata
dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan program kreativitas mahasiswa-penelitian
16

21. Depok, 15 Maret 2015
Pengusul,
Syifa Amalia Hanif
NPM. 1206256365
2.2 Biodata Anggota Kelompok ke-2
A. Identitas Diri
1. Nama Lengkap Apri Haryono Hafid
2. Jenis Kelamin Laki-laki
3. Program Studi Pendidikan Dokter
4. NIM 1206207256
5. Tempat dan Tanggal
Lahir
Lubuk Linggau, 23 April 1995
6. e-mail aprisyahreza@yahoo.com
7. No. Telepon/HP 085695511716
B. Riwayat Pendidikan
SD SMP SMA
Nama Institusi SDN Pasar Baru 5
Tangerang
SMP Negeri 5
Tangerang
SMAN 2 Tangerang
Jurusan IPA
Tahun masuk-
lulus
2000-2006 2006-2009 2009-2012
C. Pemakalah Seminar Ilmiah (Oral Presentation)
No. Nama Pertemuan Ilmiah/Seminar Judul Artikel
Ilmiah
Waktu dan
Tempat
D. Penghargaan dalam 10 tahun terakhir
No. Jenis Penghargaan
Institusi Pemberi
Penghargaan
Tempat
1.
Semua data yang saya isikan dan tercantum dalam biodata ini adalah benar dan
dapat dipertanggungjawabkan secara hukum. Apabila di kemudian hari ternyata
17

22. dijumpai ketidaksesuaian dengan kenyataan, saya sanggup menerima sanksi.
Demikian biodata ini saya buat dengan sebenarnya untuk memenuhi salah satu
persyaratan dalam pengajuan program kreativitas mahasiswa-penelitian
Depok, 14 Maret 2015
Pengusul,
Apri Haryono Hafid
NPM. 1206207256
18

23. 19