HPV Aşılarının son literatürler ışığında Nisan 2014 itibariyle güncel durumu

1. Dr. M. Faruk Köse
Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Liv Hospital Ulus
HPV Aşıları Güncel Durum
LIV
the hospital for Leading International Vision

2. HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler
Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82
Orta risk 26, 53, 66
Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918)
% 96.6
Muñoz N, N Engl J Med, 2003
16, 18 6, 11

3. Serviks Kanserinde HPV Tipleri
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
HPV 52
HPV 58
HPV 35
HPV 59
HPV 56
HPV 51
HPV 39
HPV 68
HPV 73
HPV 82
Other
HPV X
53.5
17.2 (70.7)
6.7 (77.4)
2.9 (80.3)
2.6 (82.9)
2.3 (85.2)
2.2 (87.4)
1.4 (88.8)
1.3 (90.1)
1.2 (91.3)
1.0 (92.3)
0.7 (93.0)
0.6 (93.6)
0.5 (94.1)
0.3 (94.4)
1.2 (95.6)
4.4 (100)
0 20 40 60 80 100
Tipe ait % (Toplam %)
Kadın #
2.013.133.000
Olgu #
469.723
Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004

4. Basından
• Son söz Prof. Dr. …’ da (2012):
• Türkiye’deki HPV tipleri bilinmiyor.
Ülkemizde de aynı oranda etkili
olacağı şüpheli…

5. %0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80
HPV 59
HPV 52
HPV 51
HPV 35
HPV 68 veya 73
HPV 39
HPV 33
HPV X
HPV 31
HPV 18
HPV 45
HPV 16
HPV 16/18 %76
%64.7
%9.9
%9.9
%3.0
%2.6
%2.2
%1.7
%0.9
%0.9
%0.9
%0.9
%0.4
Cx Ca’da HPV Dağılımı
Usubutun A, Int J Gynecol Pathol, 2009

6. Basından
• Prof. Dr. … (Kadın Hastalıkları ve Doğum
Uzmanı) *2012+
• “Yılda iki kez simir testi yaptıran
kadınların bu virus nedeniyle kanser
olma riski yoktur.”
ACS/ACOG/USPSTF/CDC/NCCN Guidelines
21-29 Y Sadece Pap smear 3 yılda bir
30-65 Y HPV + Pap smear 5 yılda bir (öncelikli)
Sadece Pap smear 3 yılda bir

7. Tarama Programlarının Etkinliği
Tarama
programlarının
etkinliğini
negatif etkileyen
faktörler
Yalancı negatif Pap
smear sonuçları
Düşük katılım
Adenokarsinomlar
içindeki atipik
glandular
hücrelerin
saptanma güçlüğü Persistan
onkojenik HPV
infeksiyonları
Tarama sonucu
izlem yetersizliği
Basen-Engquist K, Cancer, 2003; Wenzel L, J Natl Cancer Inst Monogr, 2005; Rogstad KE, Br J
Ostet Gynaecol, 2002; McIntosh N, JHPIEGO, 2000; Koutsky L, Am J Med, 1997

8. Dünyada Enfeksiyöz Ajanlarla Oluşan
Kanserler
Ajan Organ # Ca %Ca
H. Pylori Mide 592,000 %5.5
HPV Serviks ve diğerleri 561,200 %5.2
HBV, HCV Karaciğer 535,000 %4.9
HHV-8 Kaposi’s Sarkomu 54,000 %0.9
Schistosoma Mesane 9,000 %0.1
HTLV-1 Lösemi 2,700
Toplam 1,900,000 %18
Parkin DM, Int J Cancer, 2006

9. Epidemiyolojik Durum
• Türkiye’de evlilik öncesi seks kadınlarda çok azken
erkeklerde sıktır
• Bu nedenle kadınlar evlilik zamanında enfekte
olurlar
• Türkiye’de adölesan gelin oranı yüksektir
• Birçok erkeğin birden fazla eşi veya ilişkisi vardır
• Genş yaşın seks durumu ülkemizde de süratle
değişmektedir
Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu seksüel geçişlidir!

10. Erkeklerin Evlilik Öncesi Cinsel Deneyim
Kazanmasına İlişkin Görüşler
Ceyhan MŞ, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı (Doktora Tezi) 2005

11. Kızların Evlilik Öncesi Cinsel Deneyim
Kazanmasına İlişkin Görüşler
Ceyhan MŞ, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı (Doktora Tezi) 2005

12. Türkiye’de Adölesan Evlilikler
17
15.7
14.6
13.5 12.9
12
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
%
1978 1983 1988 1993 1998 2003

13. Aşıyla Korunulabilecek Hastalıklardan Ölümler
1,000
4,000
15,000
198,000
294,000
386,000
540,000
600,000
716,000
402,000
240,000
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
700,000
800,000
Toplam 3.396.000 ölümden korunulabilir (2002)
WHO 2006

14. Aşıyı Ulusal Programına Alan Ülkelerin
Uygulamaları
Hedef yaş
Telafi yaşı
Yaş 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Avustralya
Avusturya
Belçika
Kanada
Danimarka
Fransa
Almanya
Yunanistan
İtalya
Lüksemburg
Norveç
İspanya
İsveç
İsviçre
ABD
Birleşik Krallık
Wright TC Jr, Gynecol Oncol, 2008

17. Cervarix® ve Gardasil® İçerikleri
+ Aluminium tuzu
(amorphous aluminium
hydroxyphosphate
sulphate [AAHS])HPV 16 VLPs
40 µg
HPV 18 VLPs
20 µg
HPV 6 VLPs
20 µg
HPV 11 VLPs
40 µg
Antijenler
+
HPV 16 VLPs
20 µg
HPV 18 VLPs
20 µg
Antijenler AS04 adjuvan
AS04-ihitiva eden aşı
AAHS-ihitiva eden aşı
Adjuvan 225 µg
+
Aluminium
tuzu
(Al(OH)3)
500 µg
Immun sistem
uyarıcı
MPL
50 µg
Cervarix®
Gardasil®
MPL = monophosphoryl lipid A.
Villa LL, Lancet Oncol, 2005; Harper DM, Lancet, 2004

18. Doğal Enfeksiyon Korumaz
0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
2,1
2,4
2,7
3
HPV 16 HPV 18 HPV 31
1,7
0,7 0,8
1,3
1
0,7
Seronegative
Seropositive
10,049 kadın Guanacaste, Costa Rica NCI Çalışması
TipeözgüHPVenfeksiyonlarınınhızı(%)
Tekrarlayan, tipe özgü doğal HPV enfeksiyonları 5 yıllık takipten sonra, tipe özgü serolojik durumdan
bağımsız olarak kadınlarda eşit olarak görülür
Viscidi RP, CEBP, 2004

19. Cervarix® ‘in CIN3’e Karşı Etkinliği
Grup N n
Aşı etkinliği (96.1% CI)
% LL UL p-değeri
CIN3+ HPV
16/18
Aşı 7,344 0
100 36.4 100 0.0038
Kontrol 7,312 8
CIN3+ HPV 16
Aşı 6,303 0
100 8.8 100 0.0146
Kontrol 6,165 6
CIN3+ HPV 18
Aşı 6,794 0
100 –170.5 100 0.1236
Kontrol 6,746 3
Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.
HPV tipi atama analizi (ATP-E)

20. FDA BL 125259/0, 16.10.2009
• Servikal kanser
• CIN 2+
• Servikal AIS
• CIN 1

21. Gardasil®’in HPV 6/11/16/18 İlişkili CIN ve AIS
Etkinliği
• Per-protocol grup; ortanca takip 3.7 yıl (16–26 Yaş)
Hedef* Gardasil® olguları
(n = 9,075)
Plasebo olguları
(n = 9,075)
Aşı etkinlik,
%
95% CI
HPV 6-/11-/16-/18-ilişkili
CIN veya AIS
9 225 96 92–98
Tipe göre
HPV 6-ilişkili
HPV 11-ilişkili
HPV 16-ilişkili
HPV 18-ilişkili
0
0
8
1
47
12
137
61
100
100
94
98
92–100
65–100
89–98
91–100
Hastalığa göre
CIN1
CIN2/3
AIS
7
2†
0
170
110
7
96
98
100
91–98
93–100
31–100
AIS = adenocarcinoma in situ.

22. İlk değerlendirme
GARDASIL
#1911 (%)
Plasebo
#1908 (%)
4 HPV Tipi [Serolojik/PCR (-)] 67 67
pozitif ≥1 HPV (Serolojik/PCR) 33 32
1 HPV Tipi 25 22
2 HPV Tipi 6 8
3 HPV Tipi 2 2
4 HPV Tipi 0.4 0.4
16 ve 18 pozitif 1.0 1.6
İlk değerlendirmenin bilinmediği grup 0.3 0.5
Başlangıç Değerlendirme (FUTURE III)

23. Aşı Öncesi
Gerekli
değildir
Servikal
smear
HPV
enfeksiyonu
veya tip tayini

24. Gardasil®’in HPV Tip ilişkili Genital Hastalıklara
Etkinliği
PPE grubu 16-26 Yaş kızlar ve kadınlar
FDA 9883613, 06/2010

25. Gardasil® EGL ve Enfeksiyonlarda Etkinliği

26. KızlarveKadınlar Servikal, vaginal, vulvar
kanser
Genital siğiller
CIN 1, 2, 3
Servikal AIS
VAIN 2, 3
Undiferansiye VIN
(VIN2,3)
AIN ve Anal kanser
Erkekler
Anal siğiller
AIN ve Anal
kanser
FDA 11/2010

27. Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United
Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000
Viral DNA
Infectious HPVNoninfectious HPV VLP
Capsid proteins:
L1
L2
Lacks viral DNA
Lacks
L2 protein
•Güçlü etkili
•Viral DNA olmadığından
⁻ Enfeksiyon yapamaz
⁻ Kanser yapamaz
HPV Virus-like Particles (VLPs)

28. Avustralya’da Doğmuş 21 Yaş Altı Kadınlarda
Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Percent
Donovan B, Lancet Infect Dis 2011
Aşılama programı başlangıcı

29. <18 Yaş Altında HGAs, qHPV Aşı Programından
Önce ve Sonra
Brotherton JM, Lancet 2011
HGA: High Grade Cervical Abnormalities
Vaccination Program Begins

30. A2010 yılı sadece ilk altı ayına ait data mevcuttur: 2007-2010 arasında 40,793 yeni katılımcı
(11-12 yaş kızlarda okul aşılaması, 20 yaşa kadar telafi aşılaması)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2007 2008 2009 2010a
Males <20y
Females <20y
%63 düşüş
Genitalsiğillibireylerinilk
vizittekiyüzdeleri
2010a
Genital Siğillere Aşının Etkisi (Yeni Zelanda)
Oliphant J, N Z Med J 2011

31. qHPV Sonrası Kaliforniya’da Genital Siğil
İnsidansı
Bauer HM, Am J Public Health 2012
Sonuçlar
• Servis alan yıllık ortalama birey sayısı:
• >1,754,000 kadın
• > 258,000 erkek
• Genital siğil overall tanısı:
• Kadınlarda %0.7
• Erkeklerde %3.3
• Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç erişkinlerde
görülmektedir
• En düşük hız >30 Y
• <21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür (Ptrend < 0.001)
• Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y erkeklerde de
görülmüştür

32. HPV Aşılamasının Erken Etkileri (NHANES Survey)
11.5
7.1
5.1
3.6
0
2
4
6
8
10
12
14
HPV 6/11/16/18 HPV 16/18
Prevalens(%)
Prevaccine era (2003–2007) Postvaccine era (2007–2010)
–%56
–%49
n=4,150 n=4,253
14-19 Yaş kızlarda HPV-tip prevalansı (United States)
CI=confidence interval; NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey.
Markowitz L, Journal of Infectious Diseases Advance Access published June 19, 2013

33. qHPV Aşılama Programını Takiben Belçika
Datası
Van Tielen R,. EUROGIN 2012
Sonuçlar
• Çalışma grubu:
• 13.117’si aşılanmış 16-20 Yaş 55.193 kadın
• 435 genital siğil olgusu görülmüştür
• Aşılanmamış grupta 423 olgu
• Aşılanmış grupta 12 olgu
Aşılı Aşılanmamış P
Genital siğil kümülatif insidansı 0.12% 0.93% <0.0001
Aşılanmamış grubun genital siğille yakalanma riski 8 kat yüksek

34. qHPV Aşısının Gerçek Dünya Etkinlik Erken
Sonuçları: Özet
• qHPV aşılamasından sonra genital wart oranlarında
belirgin düşüş saptanmıştır
• Avustralya’da genç kadınlarda HGSIL insidansı belirgin
düşüş göstermiştir
• Belçika’da genç kadınlarda HPV 16/18 enfeksiyon oranları
çok açık azalmıştır
• Sonuçta Global olarak qHPV aşısıyla aşılanan genç
kadınlarda HPV enfeksiyonu ve ilişkili hastalıklarda
belirgin düşüş saptanmıştır

35. Proflaktik Aşıların Etkinliği: Sistematik Bir
Review & Meta-Analysis
Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011

36. HGSIL Tedavisi Sonrası HPV Aşılaması
• 2007-2010 olgu # 737
• LEEP yapılıp takip edilen CIN2-3
• Aşılanan 360 olgu
• Aşılanmamış 377 olgu
• İlişkili HPV tipleriyle rekürren hastalık
• Aşılı grupta %2.5
• Aşılanmamış grupta %8.5 (HR=2.840; CI: 1.335-6.042;
p<0.01)
Kang WD, Gynecol Oncol, 2013

37. HPV Aşılaması Sonrası Seksüel Davranış
• Olgu # 339 (13-21 Y kızlar)
• Seksüel ilişkide bulunmayan %42.5 olgu, önceden seksüel
ilişkide bulunmuş % 57.5 olguda STI açısından devam
eden dönemde OR 0.13, 95% [CI] 0.03–0.69)
• HPV aşılamasından sonra seksüel davranış değişikliği
gösterilememiştir.
Mayhew A, Pediatrics 2014

38. HPV Aşıları Kime
Temel hedef 11-12 yaş kız ve erkekler
Tercihan seksüel aktivite başlamadan
Catch-up (Telafi) aşılama 13-26 yaş kadınlar; üzel
durumlar hariç 13-21 yaş erkekler
45 Yaşa kadar kadınlarda endikasyonludur, bHPV’de
yaş üst sınırı yoktur

39. Gardasil® Gebelik Sonuçları
Kategori B

40. Güvenlik sonuçları (TVC)
> 25 Y Kadınlar
Cervarix® HAV 720 Al(OH)3
Gebelik # 28 3 20
Gebelik sonuçları, %
Normal infant/devam eden
gebelik
82.1 100 55.0
Premature infant - - -
Elektif terminasyon 10.7 - 25.0
Spontan abortus 7.1 - 20.0
Aşılanan grupta gebelik #* 9 2 17
Gebelik sonuçları, %
Normal infant/devam eden
gebelik
77.8 100 52.9
Premature infant - - -
Elektif terminasyon 11.1 - 29.4
Spontan abortus 11.1 - 17.6
Cervarix® Gebelik Sonuçları
Descamps D, Hum Vaccine 2009
Kategori B

41. Gebelikte
• Gebelikte başlanmamalıdır
• Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa
doğum sonrası “0” dan başlanıp 3 doz
yapılmalıdır
• İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik
sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir
yıl içinde yapılmalıdır
• Emzirme döneminde güvenle başlanıp
yapılabilir

42. Immune Bellek
10,000
1,000
100
10
0 2 3 7 12 18 24 30 36 54 60 61
60+1
ay
Gardasil
n = 78
Plasebo (Sero (-) ve PCR (-)
n = 70
GMT95%CI
[log10scale])
Aşılama 0., 2. ve 6. aylar
Immune challenge 60. ay
Aylar
6
↴
Immune bellek
gösterilmiştir
Olsson SE, Vaccine, 2007

43. Tekrar Doz (Rapel)
İmmün bellek varlığı 5. yıl
sonunda gösterildiğinden
Tekrar doz
gerekli
değildir

45. Basından
• HPV aşısıyla ilgili yeni araştırma, ...
• “... Kanada’da bulunan İngiliz
Kolombiya Üniversitesi’nden iki
araştırmacı, hümümetlerin rahim ağzı
kanseri aşısının zararsız olduğuna
yönelik tavsiyelerini eleştirdiler.”

46. Basından

47. Yan Etkiler
Aşı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya
benzeri istenmeyen etki mümkün değildir
Aşı yerinde enjeksiyona bağlı;
• Kızarıklık
• Minimal ağrı
• Şişlik
• Hafif ateş
Bulantı, baş dönmesi, göz kararması

48. Yan Etkiler
Total yan etkiler (ciddi ve hafif) = 21.194/ 56 Milyon doz
The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)’e göre ciddi yan etkiler;
hastaneye yatış, uzamış hastaneye yatış, kalıcı sakatlık, hayatı tehdit eden hastalık veya ölüm

49. Ölümler
• Klinik çalışmalarda 32 ölüm bildirilmiştir
• Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir
• Ölüm nedenleri
• Viral hastalıklar; akut myokardit, meningoensefalit, influenza B viral
sepsisi
• Kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi
• Diabetik ketoasidoz
• Epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi
• Pulmoner emboli, DVT
• İlaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu
• Trafik kazası
• Diğer ilaçlar
• Cinayet
The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD),
The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network
http://www.cdc.gov/vaccinesafety/Vaccines/HPV/jama.html

50. Otoimmün Hastalıklar

51. Proflaktik Aşıların Güvenliği:
Sistematik Review & Meta-Analysis
Beibei Lu, BMC Infect Dis 2011

53. ACOG Önerileri (2014)

54. Tarama Devam Edecek mi?
Kesinlikle evet
• Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz
• Bazı hanımlar kullanım sürelerine tam
uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği
düşebilir
• Daha önce aşının etkilediği bir tip ile
enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe
karşı koruma olmayacaktır

55. Servikal Kanser Taramalarında
Uygulanan ve Gelecekteki Stratejiler
15 Y 30 Y 45 Y
HPV
PREKANSER KANSER
60 Y
Gelecek HPV DNA
Test 1
HPV DNA
Test 2 HPV (+) ise taramaya devam!HPV
Aşılaması
Pap smearTarama
programı
70 Y

56. Eve Götürülecek Mesaj
Önemli sorunlar
Basında delile dayalı olmadan verilen mesajlar
Tarama ve aşılama dengesine yatırım
Diğer yeni aşılarla yarışma
Adölesanlara ulaştırılmasında altyapı

57. Eve Götürülecek Mesaj
Herhangi bir ülke için; HPV aşıları düşük
maliyetle temin edebilebilirse, rutin aşılama
programına alınmaması etik ve politik açıdan
kabul edilemez

58. Dikkatiniz İçin Teşekkürler!