1. Omocistinuria classica: una malattia pediatrica in
Medicina Interna. Casi clinici emblematici.
Gio Batta Cavallero
Medicina Interna
Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle - CUNEO

2. CASI CLINICI -1
Paz. Esordio Ricovero
• Visita ortopedica Medicina
♂ 17aa • Segni e sintomi di TVP (1999)
• Segni e sintomi di TVP Pediatria
♀15aa (2004)
• Dolore toracico pleuritico, Pediatria
♂ 16aa addensamento polmonare (2004)

3. Inquadramento diagnostico
♂ 17aa - ♀ 15aa
• TVP confermata con indagini strumentali
• C’è familiarità per trombosi ?
• E’ il primo evento ?
• TVP spontanea o provocata ?
• Perché un adolescente soffre di TVP spontanea ?
• I dati clinici fanno sospettare uno stato trombofilico?
Test per trombofilia(1° livello) :
fattore V Lieden, mut. protrombina 20210, antitrombina, proteina C, proteina S,
omocisteinemia, lipoproteina(a), anticorpi antifosfolipidi, fattoreVIII
L. Raffini,Hematology 2008

4. L’anamnesi e l’esame obiettivo
hanno contribuito per l’inquadramento diagnostico?
♂ 17 anni
• ANAMNESI : negativa
• 2° giornata: Dolore epigastrico fasico con respiro→Scintigrafia polmonare
•10° giornata: soffio femorale e iposfigmia polsi arti inferiori →
ecocolordoppler arti inferiori→Arteriografia arti inferiori
Sintesi clinica:
Tromboembolismo venoso spontaneo
Arteriopatia obliterante degli arti inferiori asintomatica

5. ♂ 17aa - Flebografia arto inf sin

6. ♂ 17aa – Arteriografia arti inferiori

7. ♂ 17aa – Arteriografia arti inferiori

9. L’ anamnesi e l’esame obiettivo
hanno contribuito per l’inquadramento diagnostico?
♀ 15 aa
5° giornata : chiamato in consulenza in Pediatria
Anamnesi
• crescita staturale >97° a 1 anno
• deambulazione autonoma a 16 mesi
• scoliosi a 4 anni
• sostegno scolastico dalla 1° elementare
• comportamento auto –eteroaggressivo dall’età di 13 anni

10. ♀ 15 anni
Esame obiettivo
• Cheilite angolare, eritema malare
• Habitus marfanoide,scoliosi , sterno incavato, piede piatto
• Polsi arteriosi arto inferiore sin iposfigmici → Angio RMN
Sintesi clinica
TVP arto inferiore dx spontanea, arteriopatia obliterante
arti inferiori, ritardo mentale, alterazioni scheletriche

11. AngioRMN arti inferiori - ♀15aa

12. Rx torace - ♀15aa

13. Un paziente complicato!
♂ 16 aa
• 2 accessi in PS: Dolore pleuritico emitorace dx, dispnea
Dolore muscolo scheletrico?, pleuropericardite?
Ecocardiogramma: Minimo versamento pleurico sin
• 3° giornata ritorna in PS: sofferente, dispnoico, t°int. 38,2
MV ridotto base dx → Rx torace:addensamento base dx
PCR 95(vn 0,1-10) GB 13440 N 89%
• 4° giornata Terapia antibiotica e steroide senza beneficio,
persiste dolore pleuritico alternato all’emitorace dx e sin,
Rx torace
• 5° giornata TAC torace senza mdc :addensamenti polmonari
basali bilaterali

14. ♂ 16aa - Rx torace al momento del ricovero

15. ♂ 16aa - Rx torace
in 5° giornata

16. TAC torace senza mdc - ♂ 16aa

17. TAC torace senza mdc - ♂ 16 aa

18. • 6° giornata trasferito in Medicina d’urgenza, sfebbrato
ancora dolore toracico, diagnosi: polmonite a focolai multipli
• 8° giornata: ritorna in Pediatria, persiste il dolore toracico
•12° giornata: persiste il dolore toracico,dolore al polpaccio sin,
muscolare?
•14° giornata: ecocolor doppler e scintigrafia polmonare
TVP femoro- poplitea sin e embolia polmonare bilaterale
15° giornata: trasferito in Pneumologia :
indagini microbiologiche,broncoscopia,agobiopsia polmonare
non chiariscono la natura degli addensamenti polmonari.
Screening trombofilico senza omocisteinemia
•22° giornata : TAC torace smd: addensamenti polmonari e
versamento pleurico bilaterale
•37° giornata: toracentesi sin. 600 cc di liquido ematico

19. ♂ 16 aa
Scintigrafia polmonare ventilatoria Scintigrafia polmonare perfusionale
Proiezione posteriore Proiezione posteriore

20. •Trasferito in Pneumologia interventisica in altro Ospedale
Biopsie polmonari:emorragia alveolare cronica con tromboemboli nei piccoli
vasi arterosi polmonari e necrosi ischemica del parenchima polmonare
Videotoracoscopia sin con decorticazione e biopsia pleurica:
es. colturale positivo per streptococco agalactiae
Sintesi clinica (dopo 63 giorni di degenza)
Embolia polmonare con infarti polmonari multipli bilaterali
TVP arto inf. sin, empiema pleurico
PERCHE’ gli infarti polmonari?

21. Aminoacidi plasmaticì alla diagnosi
Omocisteina Metionina Cistina
Totale µmol/L 22,8-36,2 µmoli/L 48,3-74,5 µmoli/L
♀ 279 1456,8 6,9
♀ 15aa
♂ 272 62,1 28
♂ 16aa
♂ 352 66,7
♂ 17aa

22. Dati laboratoristici alla diagnosi
pazienti MTHR Ac.folico B12 Colesterolo Trigliceridi Screening
C677T ng/ml pg/ml mg/dl mg/dl trombofilico
*
♂ Eteroz. 2,9 240 145 36 FV Leiden
(vn 3-17) eteroz.
17aa
♂ Omoz. 1,7 316 101 109 negativo
(vn 2-20)
16aa
♀ 1,5 290 125 42 negativo
15aa (vn 2-20)
*: AT,PC,PS, FV Leiden, Mut.protrombina G20210A, LAC, aCL,Lp(a)

23. ♂ 17aa
Camaschella, Thromb Haemost 2001

24. Manifestazioni cliniche dei pazienti
Paz. Peso kg Segni Segni Segni Altro
altezza neurologici scheletrici oculari
cm
♂ 84 - - - arteriopatia
17aa 180
♂ 88 - osteopenia Ectopia arteriopatia
16aa 189 lentis
♀ 61 comportamento •Scoliosi do. - •arteriopatia
180 ↓apprendimento •sterno •eritema
15aa
incavato malare
•piede piatto •cheilite

25. TERAPIA
Terapia Betain dieta TAO
polivitaminica a
♂ Idrossi-B12 2000/set 2g x 3/ die no INR 2,5-3,5
Ac folico 7,5 mg/die % INR in range:48%
17 aa
B6 150 mg/die
♂ Idrossi-B12 5000/set no no INR 2-3
Ac folico 7,5 mg/die % INR in range:32%
16 aa
B6 600 mg/die
♀ Idrossi-B12 5000/set 2g x 3 die si INR 2-3
Ac folico 7,5 mg/die % INR in range:55%
15aa
B6 900 mg/die

26. ♂ 17 aa - EVENTI VASCOLARI
8/1/1999 1/2/1999 2000 →2009
•TVP femoropoplitea dx •Recidiva EP •Nessuna recidiva
•EP •INR 2.27 •Iposfigmia poplitea
•Polsi arti inf iposfigmici •D-dimero 2 •Residuo trombotico
•Soffio femorale •D-dimero 0,23
•D-dimero 1,6
•IW dx e sin: 1
Follow-up: 132 mesi

27. ♂ 17 aa - Valori di omocisteinemia durante il trattamento
400 Terapia polivitaminica + betaina
350
300
250
tHcy
200
µmoli/L
150
100
50
0
lu 1
ot 9
ot 1
ot 2
se 8
m 99
lu 9
m 01
m -01
ge 9
fe 1
gi 7
9
-0
9
0
0
0
-9
t-9
t-0
t-0
t-0
g-
g-
b-
u-
n-
n-
ag
ar
ar
ge

28. ♀ 15aa - EVENTI VASCOLARI
12/2004 2005 →2009
•TVP femorale comune sin •Residuo trombotico
•D-dimero 1,68 •Pedidie normosfigmiche
•Iposfigmia femorale sin e •D-dimero 1,29
pedidie
•IW dx :1,sin: 0,6
Follow-up: 61 mesi

29. ♀ 15aa - Valori di omocisteinemia durante il trattamento
Terapia polivitaminica+betaina+dieta
300
250
200
tHcy
µmoli/L 150
100
50
0
dic-04 dic-05 mar-08 mar-09

30. ♂ 16 aa EVENTI VASCOLARI
4/2004 5/2004 2005→2009
•TVP femoropoplitea sin •TVP femoropoplitea •Nessuna recidiva
•EP con infarti* dx •Residuo trombotico
•Pedidie non palpabili •INR 1,73 •D-dimero 0,22
•D-dimero 1 •Ecocard.: normale
(vn<0,5) •Pedidie palpabili
• SO2 AA:96%
Follow-up: 69 mesi

31. ♂ 16aa - Valori di omocisteinemia durante il trattamento
300
Terapia polivitaminica
250
200
tHcy
µmoli/L 150
100
50
0
giu-04 ago-04 feb-05 ott-05

32. Effetto della terapia multivitaminica cronica su eventi vascolari
Yap, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001

33. Outcome scolastico-sociale
Pazienti Outcome scolastico-sociale
♂17 aa Diploma scuola media superiore
Impiegato, coniugato
♂16 aa Diploma scuola media superiore
Lavora nell’azienda agricola
♀15 aa 2 anni di scuola media superiore
Lavora part-time

34. Problemi / obiettivi nella gestione clinica-terapeutica
• Terapia antitrombotica: durata, solo TAO o ter. combinata?
• Necessità di una attenta sorveglianza della TAO
• Soddisfare le richieste dei pazienti e delle famiglie (es.:
rifornimento dei farmaci, nuovi problemi di salute, certificazioni,
counceling)
• Nuovi bisogni con il raggiungimento dell’età adulta
• Garantire la continuità delle cure
• Interazione tra competenze specialistiche (pediatra,internista ,
genetista) alla diagnosi e nel follow-up

35. Scenario dell’omocistinuria: ha un ruolo dell’internista?
Pediatra età adulta Pediatra
Pediatra età adulta Internista
Internista Problemi specialistici Pediatra
interazione

36. Aspetti clinici emersi da valorizzare
• Eventi acuti vascolari nell’adolescenza
in particolare se associati a manifestazioni tipiche
• Storia clinica:
- problemi oculari, neuro-psichiatrici, vascolari, scheletrici nell’età pre-adolescenziale
- consultazioni specialistiche ripetute
• I pazienti possono essere clinicamente normali
• Se manifestazioni multisistemiche considerare una causa
comune
• La diagnosi precoce e la terapia metabolica sono il presupposto
per prevenire l’aggravamento delle manifestazioni cliniche
• L’omocisteinemia è raccomandata per lo screening trombofilico

38. Manifestazioni cliniche dell’omocistinuria classica
Yap, Orphanet 2005

39. Gli eventi clinici incominciano in età preadolescenziale…..
90
80
70
60
50
% 40
30
20
10
0
0 10 15 20 30 40
anni
: ectopia lentis
: osteoporosi radiologica
: eventi cardiovascolari
: ritardo mentale

41. Motivi di ritardo diagnostico
• Possibile esordio tardivo dalla malattia
• Spiegare problemi clinici con diagnosi più comuni
• Trombosi in età adulta senza altre manifestazioni tipiche
• Quadro clinico eterogeneo
• Paziente clinicamente normali
• Non concordanza tra alterazioni genotipiche e fenotipiche

42. Omocistinuria: cosa dovrebbe ricordare l’internista-1
•Pz omocistinurici possono essere clinicamente normali,
presentare un esordio tardivo, un quadro clinico incompleto,
anamnesi familiare negativa
•Sospettare la diagnosi se presenti manifestazioni cliniche
incongrue per l’età o non spiegabili
(es.trombosi venose, grave miopia,abito marfanoide ,osteoporosi e
aterosclerosi precoce)
•Ricercare segni di aterosclerosi asintomatica in pazienti con
trombosi venose in particolare se spontanee

43. Omocistinuria: cosa dovrebbe ricordare l’internista-2
•E’un difetto del metabolismo degli amminoacidi curabile

45. Valori di Omocisteinemia totale
Valori normali Omocisteinemia µmoli/L
Neonati-bambini 3-6
adolescenti 5-8
adulti 5-13
anziani >10
Valori patologici
lievi 16-30
moderati 31-100
Molto elevati >100

46. Diabete mellito tipo 2