En önemli inhibisyon sistemlerinden biri olan GABA sistemi hakkında kısa bir sunum.

1. GABA
γ-Aminobutyric Acid
Özgün ÖZALAY
Ege Üniversitesi – Sinirbilim
www.ozgunozalay.com

2. GABA
Memeli SSS deki en önemli ve en çok bulunan inhibitör nörotransmitterdir.
GABAerjik işlevin pek çok nörolojik ve psikiyatrik rahatsızlıkta (mental
retardasyon, madde bağımlılığı, uyku bozuklukları, epilepsi, Huntington ve
Parkinson hastalıkları) bozulduğu gözlenmiştir.
Genel anesteziklerin etkilerini GABA
A
reseptörlerinin düzenlediği inhibitör
sinaptik iletinin arttırılımasıyla göstermektedirler.

3. GABA Yolu/Shunt
GABA yolu, GABA üretilmesi ve
miktarının korunmasını sağlayan bir
döngüdür.
GABA pek çok beyin bölgesinde yüksek
konsantrasyonlarda (diğer monoamin
nörotransmitter konsantrasyonunun
1000 katı) bulunur ve bu bölgelerde pek
çok sayıda güçlü etkileri olan GABAerjik
nöronlar bulunur.
Glutamattan yapılan GABA, sinaptik
veziküller aracılığıyla sitozolden
salgılatıcı veziküllere taşınır, presinaptik
nöronun depolarizasyonu ile sinaptik
aralığa salınır ve postsinaptik yüzeydeki
hedef reseptörlere bağlanır. Presinaptik
sinir terminalleri ve glia hüc tarafından
geri alınana kadar etkinliğini gösterir.

4. GABA Yolu/Shunt
Presinaptik terminaller tarafından geri
alınan GABA tekrar kullanıma hazırdır
ancak gliada GABA süksinik
semialdehite dönüştürülür, krebs
döngüsüne girer ve glutamin meydana
gelir, bundan da daha sonra GABA
elde edilebilir.

5. GABA Yolu/Shunt

6. GABA Reseptörleri
GABA
A
Reseptörleri
Psödo simetrik pentamer yapıda
ligand kapılı iyon kanallarıdır.
Her alt-ünitenin 4 adet membran
kateden hidrofobik domainleri
vardır.M3-M4 arasındaki bölgede
uzun, çeşitliliği sağlayan intrasellüler
bir domain bulunur.
GABA veya analoglarının
bağlanmasıyla Cl
-
kanalları açılır.

7. GABA Reseptörleri
GABA
A
Reseptörleri
E
GABA
(denge potansiyeli)'yı -70mV civarına çekerek kolay uyarılmayı sağlarlar,
artmış ateşleme miktarı ve membran hiperpolarizasyonu ile aksiyon potansiyeli
şansını azaltıp inhibisyona neden olurlar.Kanallardan içeriye Cl
-
akışı meydana
gelir, artmış Cl
-
geçirgenliği hücreyi depolarize edebilir. Bu da hücreyi ateşleme
yapması için veya Ca
++
geçirgenliğini arttırması için uyarabilir(embriyonik).
Her GABA
A
reseptör kompleksinde 2 adet
GABA tanıma bölgesi bulunmaktadır.
GABA konsantrasyonunun artmasıyla
kanalın ortalama açık kalma süresi uzar.

8. GABA Reseptörleri
GABA
B
Reseptörleri
G-protein kenetli reseptörlerdir. Hem presinaptik hem de postsinaptik inhibisyon
yapabilirler.
Bazı GABA
B
reseptörleri K
+
kanallarını aktive ederek yavaş inhibitör etki
yaratırlar. Bazıları ise Ca
++
geçirgenliğini azaltarak, IP üretimini düzenler ve/veya
cAMP üretimini inhibe ederler. Azalmış nörotransmitter salınımı kendi üzerinde
exitatör etkiye veya başka bir nörotransmitter salınımı üzerinde inhibitör etkiye
neden olabilir.
Bu reseptörler GABA bağlanma bölgesi
içeren R1 alt-ünitesi ve G Proteini ile
etkileşime giren R2 alt-ünitesinden
meydana gelen heterodimer yapıdadır.

9. GABA Reseptörleri
GABA
A
reseptörlerinin alfa/beta alt ünitelerinde GABA bağlanma bölgeleri
bulunur.
En önemli agonistlerinden biri psikoaktif mantar(amanita muscaria)dan elde
edilen muscimol isimli bir bileşiktir. Bunun yanı sıra isoguvacine,THIP, 3-
aminopropan-sülfat gibi bileşiklerdir. Klasik antagonisti ise kanal açık kalma
süresini ve açılma frekansını azaltan bisülsilindir.
GABA kapılı Cl
-
iyon kanalları da birkaç farklı ilaç grubu tarafından modüle
edilebilir. Benzodiazepinler, barbitüratlar, etomidate ve propofol. Ayrıca bazı
GABA
A
reseptörlerinin etanol ve bazı uçucu genel anesteziklerden etkilendiği
gözlenmiştir.

10. İlaçlar
Yapılan çalışmalar, benzodiazepin reseptörünün, GABA reseptörü-Cl
-
kanal
kompleksinin bir parçası olduğunu göstermiştir. Benzodiazepin agonistleri,
sedatif, anksiyolitik, ve antikonvülsan etki gösteren barbitüratlar da dahil en
başarılı ve çok kullanılan depresan ilaçlardır(diazepam, klordiazepin-anti-
anksiyetik etki).
Benzodiazepin agonistleri, GABAerjik iletimi arttırarak kanalların açılma sıklığını
arttımaktadır. Bu da artmış GABA etkisine neden olmaktadır.

11. İlaçlar
Barbitüratlar anestezi ve epilepsinin kontrol edilmesinde kullanılır. Fenobarbital
ve pentobarbital en sık kullanılan barbitüratlardır.
Yapılan elektrofizyolojik çalışmalarda barbitüratların ortalama kanal açık kalma
sürelerini oldukça arttırdığını göstermiştir(9ms).Bu da kanallardan Cl
-
akışını
oldukça arttırmaktadır.
Barbitüratların yanı sıra uçucu gazlar, steroidler ve alkol bu Cl
-
akışını
değiştirmektedir.
Barbitüratların yüksek dozlarında iyon kanalı tamamen açılır ve barbitüratların
değil ama benzodiazepinlerin etkinliği artar.