Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

козлов иг 1

2,275 views

Published on

  • Be the first to comment

козлов иг 1

  1. 1. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙТЕРАПИИ И.Г. Козлов • Кафедра фармакологии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова • Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно- фармакологии, ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии
  2. 2. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ИММУНОТЕРАПИЯ – НАЧАЛО, 1796-1908 2008 г. – 100-летие Нобелевской премии И.И. Мечникова и П. ЭрлихаЭ. Дженнер Э. Беринг П. Эрлих Вакцинация Пассивная иммуноТРП Рецепторная теория В. Колей Р. Кох И. Мечников Иммунотерапия опухолей
  3. 3. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ИММУНОТЕРАПИЯ – КРИЗИС, 1930-е А. Флеминг М. Захария Рази Антибиотики ЦитостатикиВсего за 3 десятилетия заложенное в тече-нии 100-летия первое и очень перспективноенаправление в фармакотерапии инфекций иопухолей практически прекратило свое су-ществование.Так продолжалось более 50 лет! I Мировая война
  4. 4. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ИММУНОТЕРАПИЯ – РЕНЕССАНС, 1990-е Норм. и обогащ. Ig, Агонисты и антагонистытерапевтические МКАТ рецепторов врожденного и фузион-белки иммунитета (А/АРВИ) I II V III Цитокины и IV Ингибиторы ферментов их растворимые сигнальных путей (ИТК) и рецепторы факторов транскрипции Клеточные технологии
  5. 5. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ОСОБЕННОСТИ РЕНЕССАНСА
  6. 6. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ТерМКАТ – «ВСЕМ МИРОМ»! Технологич. Первичные Вторичные Полноцикл. Abbott компании разработчики разработчики компании (IL, USA) Trion AstraZeneca Biolex CuraGen Alexion Pharma ImClone (London) Agensys Bristol-Myers Squibb ViRexx TolerRx Sympho- Abgenix (New York) Milkhaus Gen GlaxoSmithKline Micromet AbGen- Dyax Medarex (Brentford, UK) omicsXenerex Biogenidec Eli Lilly MorphoSys HGS Ablynx (IN, USA)TranXeno- EluSys Gen ImmunoGen Johnson & Johnson CAT Genentech Xerion Pharma (NJ, USA) Alffitech Antisoma Millenium Merck & Co. Crucell Peregrine Tanox Med- (NJ, USA) Enzon Immune Dornantis Pharma Novartis Celltech Raven Amgen (Basel) Affibody Biotechnol. Xenova Pfizer Aeres PDL Genzyme ProMetic Biomedical Progenics (New York) GTC Seatle Wilex Roche Viventia-Biotherap. Biotech Genetics (Basel) AME Planet Meristem Biotech. ScanCell Therapeut. Xoma >100 фармкомпаний Planet Biotech. Immuno- medics
  7. 7. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. СТИМУЛЯТОРЫ vs. СУПРЕССАНТЫ 2010 2015 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕИММУНОМОДУЛЯТОРЫ $62,8 млрд. $74,1 млрд.СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ $9,4 млрд. $8,1 млрд. СТИМУЛЯТОРЫ СУПРЕССАНТЫ
  8. 8. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.Ь СТИМУЛЯТОРЫ vs. СУПРЕССАНТЫ антиген- МКАТ 4 СТИМУЛЯТОРЫТ специфические (анти-идиотип)С специфическиеО МКАТ субсубпопуляционныеН 3Ч специфические МКАТ субпопуляционные Циклоспорин АИФ специфические Циклоспорин А, 2 популяционные ВИГ, макролидыИ (-ролимус)Е Ц частично Глюкокортикоиды иммунотропные 1П неиммунотропные Цитостатики (циклофосфамид, аза-С тиоприн, метотрексат)
  9. 9. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ IT ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (эмпирическая индивидуальная) НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (логистическая)РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (глобализированная) ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (экспериментальная рациональная) рациональная
  10. 10. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ТОЧНАЯ СТРУКТУРАI Лизаты микро- II Частично очищенные организмов компоненты GGTGCATCGATGCAGGGGGG TCCATGGACGTTCCTGAGCGTT TCGTCGTTCGAACGACGTTGAT IV III Минимальные ХИМ СИНТЕЗ, биологически-активные БИОТЕХНОЛОГИИ фрагменты (МБАФ)
  11. 11. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ
  12. 12. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ IT ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (эмпирическая индивидуальная) НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (логистическая)РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (глобализированная) ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (экспериментальная рациональная) рациональная
  13. 13. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.The Right Drug …
  14. 14. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. СТРАТЕГИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙАктивная иммунотерапия – стимулирующее воздействие на одно или несколько звеньев иммунной системы I. Специфическая – формирование противоопухолевых антиген-специфи- ческих клонов клеток (противоопухолевые вакцины, лимфокин-активированные киллеры, опухоль-инфиль- трирующие лимфоциты) – персонализирована!!! II. Неспецифическая (адъювантная) – антиген-независимая активация иммунной системы (цитокины, нецитокиновые адъю- ванты) – начало персонализации…Пассивная иммунотерапия (заместительная) – не рассчитана на включе- ние в процесс иммунной системы больного I. Специфическая – терапевтические моноклональные противоопухолевые антитела (МКАТ) – частично персонализирована… II. Неспецифическая – эффекторные цитокиныСпецифическая анти-ТК химиотерапия – блокада компонентов сигналь- ных путей, активированных в опухолевых клетках (-tinib) – частично персонализирована…
  15. 15. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ: ограничение групп пациентов за счет дополнительной диагностикиАмплификация: +++ –MAB и –TINIB EGF-RvIII: del746-750: [+ +] -TINIB [– –]? –MAB и -TINIB L858R: T790M: [– –] -TINIB L861Q: ?? G719S:
  16. 16. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ: одна задача – много решений! Цитокины vs. цитокинов – [TNF-α ~ IL-10], [IL-1 ~ IL-1ra] – анакинра, арил Растворимые рецепторы – этанерцепт [химера TNFR/Ig] алтракинцепт [химера IL-4R/Ig]АЦТ Инактиваторы Химические антагонисты Рецепторные ТК-ингибиторы – иматиниб, соранафиб, Антицитокиновые МКАТ флавоноиды Индукция in vivo Пассивная АцТ – бевацизумаб, цетукси- маб, инфликсимаб
  17. 17. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА» АКТИВАЦИЯ СУПРЕССИЯ
  18. 18. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»Тип препарата PRR КлиникаАгонисты-МБАФГМДП (пептидогликан) NOD2 зарегистрированный ИмСтGM-TriDap (пептидогликан) NOD1 клинические испытанияPoly IC-Poly Arg (вир. РНК) TLR-3 адъювантMPLА (липополисахарид) TLR-4 адъювант, ИмСтCpG ODN (бакт. ДНК) TLR-9 астма, онкология, адъювантХимические агонистыCRX-675, Ribi529 TLR-4 адъювант, ИмСтИмиквимод, изатарибин TLR-7 зарегистр. противовирусныеANA773 TLR-7 противовирусныйАнтагонистыНалоксон/налтрексон TLR-4 нейропатическая больEritoran (E5564, Eisai) TLR-4 кардиовоспаление, сепсисModif. CpG ODN TLR-9 энцефаломиелит (РС)
  19. 19. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА» ПОКАЗАНИЯ: 65 – на рынке • Онкологические заболевания МКАТ 243 – зарегистрировано152(528) – клин. испытаниий • Инфекции • Иммунотропные и противовоспа- лительные • Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия (анти-gp IIb/IIIa), инфаркт, травматический шок (анти-CD18) • Системный склероз, кейлоиды и постоперационные рубцы, идиопати- ческий фиброз легких (анти-TGFβ1), пневмосклероз (анти-CTGF) • Макулярная дистровия (анти-VEGF A) и неоваскуляризация сетчатки (анти-SF1) • Остеопороз (анти-RANKL) • Гиперпаратиреоидизм (анти-PtH) • Мышечная дистрофия (анти-GDF-8) • Болезнь Альцгеймера (AZD3102)
  20. 20. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»IgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgM
  21. 21. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»ИматинибЭрлотинибДазатинибГефитинибЛапатинибНилотинибСанитинибСорафенибВандетаниб А ЕЩЕ И «-ROLIMUS»
  22. 22. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. О СТИМУЛЯТОРАХ (НАШИХ)
  23. 23. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ ОБЗОР 2004-2011 г.г. В России опыт клинического применения иммуномо- дуляторов превышает 30 лет (1978 г. – регистрация тактивина). 468 иммунопрепаратов из 26 стран в Госреестре. Из них 110 иммуномодуляторов. Более 80% – оте- чественные. Фактически на рынке находится 91 пре- парат. Рост продаж в 2004-2011 гг. +38,6% в год (по другим группам ЛП +18%). Доля на рынке в 2004 г.: 2-2,5%, в 2011 г.: 5-7%. 3-е место в рейтингах после системных антибиоти- ков и противоопухолевых препаратов (кардиопрепа- раты на 7 месте). Объем аптечных продаж в год >30 млн упаковок.За время этого симпозиума (2 часа) кто-то на нашей необъятной Родине съест 10’000 упаковок («фуру») иммуномодуляторов
  24. 24. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. КЛАССИФИКАЦИИ По происхождению – эндогенные и экзогенные Химико-фармацевтическая По мишеням в иммунной системеОсновные группы ИмС: Индукторы интерферонов Тимические факторы «Иммунная» гомеопатия Внутривенные иммуно- Интерфероны глобулины Иммуностимуляторы мик- Другие цитокины робного происхождения Неклассифицированная (ИМП) химия Препараты эхинацеи
  25. 25. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ ОБЗОР 2004-2011 г.г. В России опыт клинического применения иммуномо- дуляторов превышает 30 лет (1978 г. – регистрация тактивина). 468 иммунопрепаратов из 26 стран в Госреестре. Из них 110 иммуномодуляторов. Более 80% – оте- чественные. Фактически на рынке находится 91 пре- парат. Рост продаж в 2004-2011 гг. +38,6% в год (по другим группам ЛП +18%). Доля на рынке в 2004 г.: 2-2,5%, в 2011 г.: 5-7%. 3-е место в рейтингах после системных антибиоти- ков и противоопухолевых препаратов (кардиопрепа- раты на 7 месте). Объем аптечных продаж в год >30 млн упаковок.За время этого симпозиума (2 часа) кто-то на нашей необъятной Родине съест 10’000 упаковок («фуру») иммуномодуляторов
  26. 26. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. АНАЛИЗ РЫНКА: ВЫВОДЫЕжегодно с 2005 г. каждый 10-й россиянин «подвергался» курсуиммунотерапииНаиболее популярные группы лекарственных средств, назначаемыев Москве детям первого года жизни в амбулаторных условиях Лекарственные средства % назначений к общему числу детей Антибиотики 74 Антигистаминные средства 74 Иммунотропные препараты 60 Витамины, в т.ч. витамин D 42 Ноотропы 39 Пробиотики 30 НПВС 22 Деконгестанты 22 Уросептики 17 Сорбенты 17 С.О. Ключников и соавт., 2009 г.
  27. 27. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. Чем болели эти люди: кто и по каким-таким показаниям назначались ИС???
  28. 28. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«КТО НАЗНАЧАЛ»?. ОБЗОР 2005-7 г.г. АКУШЕРЫ-ГИНЕКОЛОГИ – 10% ХИРУРГИ – ДЕРМАТО-ВЕНЕРОЛОГИ – 4% 12% ИНФЕКЦИОНИСТЫ – 4% ФТИЗИАТРЫ – 3% УРОЛОГИ – 2%ПЕДИАТРЫ – 14% ОНКОЛОГИ – 2% АЛЛЕРГОЛОГИ-ИММУНОЛОГИ – 1% ПУЛЬМОНОЛОГИ – 1% РЕВМАТОЛОГИ – 1% ПРОЧИЕ НЕФРОЛОГИ – 1% ВРАЧИ – 14% ТЕРАПЕВТЫ – 29% Материалы предоставлены: С.В. Ермохин
  29. 29. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ИММУНОДЕФИЦИТЫ ПЕРВИЧНЫЕ ВТОРИЧНЫЕПовышенная чувствительность к инфекциямОпухолиАутоиммунные заболевания (АИЗ)Аллергия (ГНТ)
  30. 30. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫЗа рубежом вторичные ИД рас-сматриваются как весьма ред- У НИХкие заболевания, не включеныв МКБ-10 Дефицит и потери белка У НАС Спленэктомия Противоопухолевая химио- и Иммунокомпрометиро- иммуносупрессивная терапии ванные состояния Вирусы: ВПГ, ЦМВ, ЭБ, энтеро- Пострадиационные ИД вирусы, TORCH-комплекс Инфекции (СПИД) Внутриклеточные патогены: микоплазмы, хламидии, уреа- Опухоли плазмы ? Иммуносупрессивные патоге- ны: ерсинии, клебсиеллы, протеи, стафилококки Онтогенетические ИД: отстава- ние в развитии компонентов им- мунной системы у детей раннего Профилактика возраста
  31. 31. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.Иммунодиагностика и иммунотерапия: «простая» логика ПАЦИЕНТ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ИММУНОПАТОЛОГИЯ? ИММУНОДИАГНОСТИКА подтверждающий диагноз ИММУНОСТИМУЛЯТОР ИММУНОДИАГНОСТИКА контроль лечения
  32. 32. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ «Эталонный» ребенок 1-го года жизни; доношенный (срок гестации 40 нед.), при рождении – рост 51 см, вес 3,1 кг; грудное вскармливание, развитие соответствует среднестатистической норме. Мать: 22 года; отец: 24 года; 1-й брак + 1-я беременность. Проблемы с зачатием и вынашиванием ~ 0. В семейном анамнезе – наследственных пороков не отмечено.
  33. 33. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ Однажды: вялость, капризность, отказ от приема пищи, головная боль, озноб, ломота в суставах, повышение темпе- ратуры до 37,5-38,0-38,7-39,0-39,5°С. Вызов участкового педиатра. Диагноз – вирусная инфекция (ДА). ДА Назначения: постельный режим (ДА), ДА обильное питье (ДА), диета (ДА), ДА ДА жаропонижающие (ДА, >38,5°С), анти- биотики и антигистаминные I поколения (Оп-п-п-п-с?!), комплексная иммуности- ?! мулирующая терапия (Ого-го???) ???
  34. 34. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ Препарат «В» – альфа-интерферон, свечи, утро-вечер ректально, 10 дн. Механизм: заместительная терапия + активация макрофагов, Т- и В-клеточного звена иммунитета Препарат «Л» – ИМП, таблетки, утро-вечер per os (из ложки), 7-10 дн. Механизм: активирует врожденный иммунитет с последующей активацией Т- и В-клеточного звена иммунитета Препарат «Д» – смесь фрагментов ДНК рыб, капли в нос, 3-4 раза в день, 10-15 дн. Механизм: молекулярная мишень неизвестна, активирует все звенья иммунитета ЧЕРЕЗ 7 ДНЕЙ РЕБЕНОК ВЫЗДОРОВЕЛ!!! ВОТ ОНА – ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ!!!
  35. 35. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ 4039.5 3938.5 температура 3837.5 3736.5 3635.5 35 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Основной побочный эффект «иммунотропов» – гриппоподобный сим- птомокомплекс и, в частности, «повышение температуры тела»; для препарата «Л» в инструкции: не назначать при температуре >38,5°С После снижения температуры – отмена всех препаратов. По инструк- ции продолжительность курса – 7-10 дней
  36. 36. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ 4039.5 3938.5 38 температура37.5 3736.5 3635.5 35 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1440302010 иммунный ответ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
  37. 37. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г. «СТРАННАЯ» ФАРМАКОЛОГИЯ АЛЬФА- ИНТЕРФЕРОНОВ В ПЕДИАТРИИ (2007 г.)Возраст с Препараты0 альфарон (капли), виферон, гриппферон, ВИГ, интерферон лейкоцитарный человеческий, ликопид, ронколейкин2-3 мес. КИП, лейкинферон (инъекц.), тималин, тимоген (инъекц.), элидел6 мес. анаферон (детский), бронхомунал, бронховаком, полиоксидоний (инъекц.), рибомунил, тактивин1 года алпизарин, имунал, интерферон-альфа рекомбинантный, кипферон (суппоз.), лейкоцитарный интерферон2-3 лет арбидол, гипорамин (субл.), гистаглобулин, деринат, имудон, имунофан, ИРС-19, лейкинферон (суппоз.), метилурацил, реаферон-ЕС, тимоген (аэроз.), тимодепрессин4 лет циклоферон6-7 лет амиксин, левомакс, ингарон (интраназ.), цитовир-312 лет гепон, иммуномакс, иммунорм, полиоксидоний (табл.)Просто генферон, инфагель, постеризандети
  38. 38. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.Завершая историю… По крайней мере на сегодня…• «ВОЗ предрекает антибиотиковый кризис» («The evolving threat of antimicro- bial resistance – options for action» и Margaret Chan, ген. директор ВОЗ, Конфе- ренция по инфекционным заболеваниям, Копенгаген)*:• Скорость нарастания антибиотикорезистентности со стороны возбудителей наиболее опасных инфекций лишает врачей возможности проводить самые простые рутинные процедуры типа хирургических процедур и даже лечения банальных порезов или ссадин• Кризис антибиотикорезистентности назревал последние 20 лет, однако ника- ких мер для его предотвращения принято не было• Спасением в этой ситуации могут стать инновационные разработки исследо- вателей и фармакологов… *не цитаты, но смысл сказанного

×