aphj

1. 肺高血圧症と膠原病

2. 膠原病患者の生命予後
0 5 10 15
60
70
80
90
100
(%)
診断後年数
累
積
生
存
率
関節リウマチ/RA（n = 704）
多発性筋炎/PM（n = 78）
強皮症/SSc（n = 289）
慶應義塾大学病院 1985-1999年診断症例
全身性エリテマトーデス/SLE（n = 304）
皮膚筋炎/DM（n = 116）
混合性結合組織病/MCTD（n = 169）
死因
肺高血圧
症
24%
1

3. 症例： 24歳 女性
臨床経過：
1992年1月 第一子出産3ヶ月後からレイノー現象と息切れを自覚
1992年4月 当院受診し、手背腫脹、手指硬化、白血球減少、
抗U1RNP抗体高値陽性よりMCTDと診断
その際の評価で肺高血圧症と診断
（WHOクラスⅢ、mPAP 55 mmHg、 CI 1.9 L/min）
プレドニゾロン20mgに加えてワルファリン、利尿薬、ニフェジピンを開始
1993年1月 息切れ・むくみが進行し、家事も困難となった
右心不全のために入院
酸素投与、利尿薬増量により症状軽減するも
mPAP 72 mmHgと上昇
ステロイドパルス療法を施行
シクロホスファミド50→100mg/日を追加
1993年3月 自宅で心停止の状態で発見
2

4. 肺高血圧症は生命予後不良の難治性病態
1970-1990
(n = 30)
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 12 1410
診断からの期間（年）
2000-2009
(n = 40)
肺高血圧症診断後
1年生存率 50%
3年生存率 20%
累積生存率（％）
乳がん診断からの期間（年）
累積生存率(%)
米国がんデータベース
ステージIV
慶應義塾大学病院症例
Shirai Y et al. Rheumatology. 2012;21:1282-91
3

5. 肺高血圧症（PH）とは
肺高血圧症による誘導される病態
肺高血圧症の診断基準（Nice 2013）
≥ 25
明らかな肺高血圧
(Manifest PH)
21-24境界肺動脈圧
(Borderline mPAP)
20正常上限
mPAP（安静時）
(mmHg)
分類
分類
収縮期血圧
（mmHg）
拡張期血圧
（mmHg）
正常 < 130 かつ < 85
正常高値 130-139 または 85-89
高血圧 ≥ 140 または ≥ 90
高血圧症の分類（高血圧治療ガイドライン 2009）
肺動脈
肺静脈
肺毛細血管
左心室
右心房
右心室
左心房
肺高血圧症とは、「肺動脈圧が上昇する病態」の総称
カテーテル
4

6. 肺高血圧症（PH）の循環動態
肺高血圧症による誘導される病態肺動脈
肺静脈
肺毛細血管
左心室
右心房
右心室
左心房
右心系のうっ血
（右心不全） 心拍出量の低下
むくみ・右室肥大 労作時息切れ・易疲労感・失神
肺動脈圧↑
肺高血圧症
肺高血圧症の診断基準（Nice 2013）
≥ 25
明らかな肺高血圧
(Manifest PH)
21-24境界肺動脈圧
(Borderline mPAP)
20正常上限
mPAP（安静時）
(mmHg)
分類
5

7. 肺高血圧症（PH）の臨床分類
前毛細血管PH
Group 5:
詳細不明な多因子メカニズム
によるPH
Group 2:
左心疾患による肺高血圧症
Group 1:
肺動脈性肺高血圧症（PAH）
Group 4:
慢性肺血栓塞栓症性肺高血圧症（CTEPH）
Group 3:
肺疾患/低酸素による肺高血圧症
Nice 2013
肺疾患の治療
（酸素療法、肺移植）
手術（血栓内皮切除）
バルーン拡張術 左心疾患の治療
（利尿薬、強心薬など）
Group 1:
肺動脈性肺高血圧症（PAH）
6

8. 肺動脈性肺高血圧症（PAH）
リモデリング
正常 PAH
PAH患者肺組織
（EVG染色10x）
7

9. PAHにおける血行動態と運動耐容能
運動耐容能
WHO Ⅰ度 Ⅱ度 III度
Ⅳ度
易疲労感、労作時の息切れ → 失神
機能分類（FC）
心拍出量/肺動脈圧
安静時
最大運動時
肺動脈圧
肺血管抵抗（PAHの重症度）
8

10. 膠原病におけるPH／PAHの頻度
臨床診断 症例数 PH PAH
混合性結合組織病（MCTD） 183 9.8% 8.7%
強皮症（SSc） 575 8.7% 5.2%
全身性エリテマトーデス（SLE） 769 2.9% 2.3%
多発性筋炎/皮膚筋炎（PM/DM） 306 0.7% 0.3%
関節リウマチ（RA） 1,953 0.2% 0.1%
慶應義塾大学病院症例 1996-2010年
9

11. 膠原病性PAHの生命予後
1970-1990
(n = 30)
累積生存率
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 12 1410
PAH診断からの期間（年）
慶應義塾大学病院症例 Shirai Y et al. Rheumatology 2012;51:1846-54を改変
2000-2009
(n = 44)
2009-2013
(n = 24)
PAH治療薬登場前
PAH治療薬の使用
病態に応じた
トータルマネージメント
治療法の進歩
50%
64%
70%
診断時WHO-FC
（III/IVの割合）
早期診断
10

12. PAHによる自覚症状
息切れ・苦しい
疲れやすい、だるい
むくみ
失神 胸痛
11

13. • PAHの初期症状は軽度で非特異的
– 易疲労感、労作時の呼吸困難や息切れ
– 胸痛（胸骨後部痛）、失神、右心不全徴候は病初期にはみられない
– 症状が非特異的なことが診断の遅れの原因となる
• ハイリスク例では、自覚症状の有無にかかわらず定期的な
スクリーニングを実施すべき
PAHの早期発見に自覚症状はあてにならない
12

14. 臨床診断 症例数
膠原病
診断時
全経過
混合性結合組織病（MCTD） 183 3.8% 8.7%
強皮症（SSc） 575 0.2% 5.2%
全身性エリテマトーデス（SLE） 769 1.3% 2.3%
多発性筋炎/皮膚筋炎（PM/DM） 306 0% 0.3%
関節リウマチ（RA） 1,953 0% 0.1%
慶應義塾大学病院症例 1996-2010年
膠原病性PAHは経過中に出現することが多い
13

15. 膠原病におけるPAHのリスク因子
 SSc
ー lcSSc（抗セントロメア抗体）
ー 長い罹病期間（≥10年）
ー 高齢者（≥60歳）
ー 毛細血管拡張
 MCTD
ー 若年者（30-40歳台）
ー 半数はMCTD診断時にPAHの診断
 SLE
ー 若年者（20-30歳台）
ー 半数はSLE診断時にPAHの診断
ー 2/3以上は疾患活動性上昇に一致して出現
ー 抗U1RNP抗体陽性がリスク
無症候例でのスクリーニング
SLE/MCTD診断時
疾患活動性上昇時
労作時息切れ
Denton CP, Hachulla E. Eur Respir Rev 2011;20:270-6
Shirai Y et al. Rheumatology 2012;51:1846-54
14

16. 右心カテーテル検査
PHの確定診断
自覚症状
PAHリスク因子
膠原病におけるPHのスクリーニングから診断まで
身体所見
胸部X腺
心電図
動脈血ガス分析
肺機能検査
(FVC/DLCO)
尿酸
BNP/NT-proBNP
心エコー
スクリーニング
肺換気血流シンチ
高解像度CT
（MRI、MRCT）
（肺血管造影）
臨床分類
WHO機能分類
6分間歩行距離
機能評価
易疲労感
労作時息切れ
PH疑い 治
療
PAHリスク因子
15

17. PAHスクリーニングに有用な検査
 肺機能検査
 血液検査（尿酸、BNP/NT-proBNP）
 心エコー
肺拡散能（DLCO）
肺胞から毛細血管に至るガス移動効率の指標
PAHでは著明な減少を呈することがほとんど
16

18. 形態変化
右心系の拡大
右心室、右心房の拡大
左心系の圧排・縮小
心室中隔の扁平化
Peak velocity of TR (VTR)
経胸壁心エコーによるPHスクリーニング
ドプラ法−簡易ベルヌーイ式による肺動脈圧の推定
収縮期肺動脈圧 (sPAP) = 右室収縮期圧 (RVSP) = 4V2 (∆P/TRPG) + 右房圧 (RAP)
17

19. 血行動態評価：
• 右房圧（RAP）、右室圧（RVP）
• 肺動脈圧（PAP）
• 肺動脈楔入圧（PAWP） ≒左房圧
• 心拍出量（CO）・心係数（CI）
• 肺血管抵抗（PAR/PVR）
肺高血圧症の診断基準（Nice 2013）
≥ 25
明らかな肺高血圧
(Manifest PH)
21-24境界肺動脈圧
(Borderline mPAP)
20正常上限
mPAP（安静時）
(mmHg)
分類
右心カテーテル検査
18

20.  24時間持続静注
 冷所保存（後発品で安定性向上）
 毎回専用溶解液で作成
 血管刺激強いため、中心静脈投与
 中断によりPAHクリーゼ
 年間薬剤費が2000万〜1億円
PGI2誘導体 -エポプロステノール-
19

21. 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
ベラプロスト
（プロサイリン、ドル
ナー、ベラサスLA、
ケアロードLA）
承認
エポプロステノール
（フローラン、ACT）
承認（PPH）
トレプロスチニル
（トレプロスト）
承認
ボセンタン
（トラクリア）
承認（クラスⅢ/Ⅳ）
アンブリセンタン
（ヴォリブリス）
承認
マシテンタン
（オプスミット）
シルデナフィル
（レバチオ）
承認
タダラフィル
（アドシルカ）
承認
リオシグアート
（アデムパス）
2011 2012
PAHに
適応拡大
在宅ポンプ療法認可
バイアグラの適応外使用
徐放剤追加
クラスⅡに
適応拡大
PAHに効能を有する治療薬
2013 2014
ジェネリック
認可
承認予定
承認予定
20

22. PAH治療薬（肺血管拡張薬）の分子標的
エンドセリン経路 一酸化窒素経路 プロスタサイクリン（PGI2）経路
L-arginine→L-cirtrulline アラキドン酸→PGl2
EＴ-1
血管収縮
細胞増殖
NO
血管拡張
増殖抑制
PGl2
血管拡張
増殖抑制
ETA ETB
cGMP GMP
cAMP
Pre-pro-ET→pro-ET
血管内皮
血管平滑筋
PDE5
(Bosentan only)
−
＋
トラクリア
ヴォリブリス
オプスミット
レバチオ
アドシルカ
フローラン/ACT注射薬
ベラサスLA/ケアロードLA
トレプロスト
エンドセリン
受容体拮抗薬 ホスホジエステラーゼ5
（PDE5）阻害薬
−
プロスタサイクリン
（PGI2）誘導体
アデムパス
21

23. 経口抗凝固薬
利尿薬
酸素療法 >92%
ジゴキシン
リハビリ管理
基礎治療
ワクチン
（インフルエンザ・肺炎球菌）
専門施設
への紹介
薬物療法
膠原病に伴うPHの診療
Evidence-based treatment algorithm in PAH（2013 Nice)
 肺血管拡張薬
 免疫抑制療法
-ステロイド
-免疫抑制薬
22

24. Non-SSc-PAHの治療方針
寛解導入 寛解維持
ステロイド大量（含パルス療法）
免疫抑制薬（シクロホスファミドが第1選択）
免疫抑制療法
開始前
＋異なる作用機序のPAH治療薬
PDE5阻害薬
疾
患
活
動
性
（慶應義塾大学病院PHチーム）
少量ステロイド＋免疫抑制薬寛解
23

25. 読売新聞
平成25年11月8日
23’

26. 41歳女性（MCTD、WHOクラスⅣ）
WHO-FC IV III II II II II
BNP (pg/mL) 814.
1
67.0 22.4 22.4 15.3 21.7
6MWD (m) 260 295 370
RAP (mmHg) 7 4 4
mPAP(mmHg) 54 36 31
PAWP (mmHg) 6 7 7
PVR (Wood U) 30.6 9.5 6.6
CO (L/min) 1.6 3.0 3.6
アドシルカ®（mg）
プレドニゾロン® (mg) 50
ヴォリブリス® (mg)
プログラフ® (mg)
60
10
7 9 11
2013
1 3
2014
エンドキサン®静注 500mg
イムラン® 50mg
3
10
レバチオ® (mg)
40パルス
ベラサスLA® (μg) 360
治療目標は寛解
（血行動態正常化）
24

27.  現状でも膠原病の主要な死因（約40%）
 様々な病態をきたすが、肺動脈性肺高血圧症（PAH）が
2/3を占める
 SSc、MCTD、SLEがPAHの基礎疾患
 無治療での3年生存率は20%程度（きわめて予後不良）
であったが、近年生命予後は飛躍的に改善した
 生命予後の改善には早期発見・診断・治療が必須
 治療効果を最大に得るためには病態に応じた個別化医
療が必要
膠原病と肺高血圧症
25

28.  早期発見・診断
 治療法の進歩
ー新規治療薬の導入
ー病態に応じた治療戦略
膠原病性PAHの生命予後改善
に貢献した医療の進歩
患者に対する啓蒙
医療従事者への正
しい情報発信
専門施設での医療
診療科連携
26

29. 膠原病性肺高血圧症克服をめざした
医療体制
PH専門施設
診療科連携
循環器内科
呼吸器内科
膠原病内科
消化器内科
早期発見
速やかな紹介
医療連携
一般病院・クリニック
非PH専門施設
膠原病内科
一般内科
皮膚科
など
専門的医療
27