御所南はらしまクリニック　原島先生

1. 2021/8/8
1
循環器・糖尿病領域担当の薬剤師さん
が知っておくべき糖尿病治療薬のこと
～SGLT2阻害薬を中心に～
第12回 関西循環器薬剤師研究会
SGLT2阻害薬ってほんとうに良い薬？
御所南はらしまクリニック
原島伸一
2021年7月10日(土)
御所南はらしま
クリニック
小児科・内科・
糖尿病内科
司会 草津総合病院
薬剤部 大橋 泰裕 先生
糖尿病治療の目標
日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド2020-2021 文光堂：31, 2020
JDS2020-2021
糖尿病治療ガイド
高齢化などで増加する
併存症(サルコペニア、
フレイル、認知症、悪性腫瘍など)
の予防・管理
学会・協会・行政等
advocacy
血糖、血圧、脂質代謝の良好なコントロール状態と
適正体重の維持、および禁煙の遵守
健康な人と変わらない人生
健康な人と変わらない
寿命の確保
糖尿病の合併症
糖尿病細小血管合併症
(網膜症、腎症、神経障害)
および
動脈硬化性疾患
(虚血性心疾患、脳血管障害、末梢動脈疾患)
の発症、進展の阻止
stigma、社会的
不利益、いわれ
ない差別の除去
糖尿病
糖尿病の心血管リスク管理には多因子介入が重要
最適な心血管リスク管理
生活習慣の
改善
(体重管理)
血糖
コントロール
血圧
コントロール
脂質異常の
コントロール
1. Authors/Task Force Members, Rydén L et al.：Eur Heart J 34(39)：3035-3087, 2013; 2. Fox CS et al.：Diabetes Care 38(9)：1777-1803,
2015; 3. Piepoli MF et al.：Eur Heart J 37(29)：2315-2381, 2016; 4.日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド2018-2019 文光堂, 2018
J-DOIT3にみる集学的な糖尿病治療の重要性
Ueki K et al.：Lancet Diabetes Endocrinol 5(12)：951-964, 2017
：45-69歳で、高血圧又は脂質異常症、もしくはその両方を合併する、HbA1c6.9%以上の2型糖尿病患者
：患者を強化治療群(HbA1c<6.2%、血圧<120/75mmHg、LDL-コレステロール<80mg/dL[冠動脈疾患の既往がある場合<70mg/dL]、HDL-コレステロール≥40mg/dL、トリグリセリ
ド<120mg/dL)、又は、標準治療群(HbA1c<6.9%、血圧<130/80mmHg、LDL-コレステロール<120mg/dL[冠動脈疾患の既往がある場合<100mg/dL]、HDL-コレステロール
≥40mg/dL、トリグリセリド<150mg/dL)に割り付け、各目標値を目指して治療を行い、それぞれの治療が心血管疾患や死亡に与える影響について検討した。
：治療効果を共変量としたCox回帰分析、主要評価項目(補正後)については重要な予後因子(BMI、喫煙状態、糖尿病罹病期間、空腹時血糖値、収縮期/拡張期血圧、血清脂質)を共変量とし
てCOX回帰分析を行った
対象
方法
解析法
CI：信頼区間、HR：ハザード比
強化治療群
(n=1,269)
HR[95%CI] p値
標準治療群
(n=1,271)
イベント発症例数
133 0.81[0.63; 1.04] p=0.094
109
主要評価項目
48 1.01[0.68; 1.51] p=0.95
49
全死亡
55 0.86[0.58; 1.27] p=0.44
48
冠動脈イベント
42 0.42[0.24; 0.74] p=0.002
18
脳血管イベント
0.76[0.59; 0.99] p=0.042
主要評価項目 (補正後)
副次的評価項目
主要評価項の各項目[副次的評価項目]
88 0.74[0.54; 1.01] p=0.055
65
筆頭副次的評価項目
257 0.68[0.56; 0.82] p<0.0001
181
腎症
362 0.86[0.74; 1.00] p=0.046
317
網膜症
10 0.89[0.36; 2.20] p=0.80
9
下肢血管疾患
いまの糖尿病治療の課題？
• 年齢？
• 体重？
• HbA1c？
• 血圧？
• 脂質？
原島私案
• がん？
• 脂肪肝？
• 腎臓病？
• 心臓病？
• 感染症？
各年度の平均HbA1c(NGSP)推移
JDDM
2002-2019
糖尿病データマネジメント研究会(JDDM) ホームページ http://jddm.jp/ より一部改変
◼ 平均HbA1cの年次推移は両群において低下傾向にあったが、2014年から若干
上昇し、2019年の集計で2型糖尿病患者の平均HbA1cは7.10%とさらに上昇
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方 法： 2002年から2019年にCoDiC という糖尿病データ管理ソフトウェアを用いた多施設共同研究。2019年の参加施設は51施設。
8.4
8.2
8.0
7.8
7.6
7.4
7.2
7.0
6.8
HbA1c (%) Type 1 INS Type 2 Total
8.16
7.46
7.42
8.29
7.47
7.43
8.06
7.4
7.37
8.14
7.46
7.43
8.12
7.39
7.36
7.91
7.28
7.25
7.92
7.24
7.21
7.82
7.19
7.16
7.83
7.23
7.20
7.80
7.18
7.15
7.76
7.09
7.06
7.71
7.00
6.96
7.81
7.06
7.02
7.79
7.04
7.01
7.80
7.04
7.00
7.82
7.06
7.03
7.77
7.13
7.10
7.76
7.07
7.03

2. 2021/8/8
2
登録患者の平均年齢
70.00
65.00
60.00
55.00
50.00
45.00
40.00
◼ 平均年齢の年次推移は両群において増加傾向
Age (Years) Type 1 INS Type 2 Total
66.33
62.6762.6662.7563.1263.1763.4963.6563.9664.2164.6264.8765.14
65.88
65.39
65.57
61.9061.7361.7962.2662.2362.6762.8363.1763.4463.8064.0864.37
65.04
64.54
66.65
65.93
66.82
66.07
50.85
46.29
43.7243.88
44.44
45.7945.6946.3346.83
47.6648.1048.7749.17 49.39
48.65
51.50 51.45
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66.89
66.16
52.04
JDDM
2002-2019
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方 法： 2002年から2019年にCoDiC という糖尿病データ管理ソフトウェアを用いた多施設共同研究。2019年の参加施設は51施設。
登録患者の平均BMI
◼ 平均BMIの年次推移は1型糖尿病において増加傾向、2019年に大きく低下、2型
糖尿病においては2014年より低下傾向、その後横ばい
25.50
25.00
24.50
24.00
23.50
23.00
22.50
22.00
BMI (kg/m2)
Type 1 INS Type 2 Total
24.17 24.20 24.26 24.35 24.4124.48 24.58 24.69 24.72
24.90
25.00
24.74
24.83
24.71
24.63
24.06 24.09 24.16 24.25 24.32 24.38 24.48 24.58 24.62
24.83 24.92
24.69
24.73
22.98
22.21 22.23
22.37 22.38
22.53 22.48 22.57 22.57
22.74
22.88 22.91 22.96
22.87
24.79
24.72
23.12
24.78
24.66
23.07
24.81
24.72
22.91
JDDM
2002-2019
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方 法： 2002年から2019年にCoDiC という糖尿病データ管理ソフトウェアを用いた多施設共同研究。2019年の参加施設は51施設。
肥満者の割合 年次推移
厚生労働省： 平成30年国民健康・栄養調査結果の概要, p11, 2018
肥満者（BMI≧25 kg/m2）の割合
年次推移（20 歳以上）（平成20～30 年）
年齢調整した、肥満者（BMI≧25 kg/m2）の割合
年次推移（20 歳以上）（平成20～30 年）
調査対象
平成30 年国民生活基礎調査（約1,106 単位区内の世帯約６万世帯及び世帯員約14 万６千人）において
設定された単位区から層化無作為抽出した300単位区内の全ての世帯及び世帯員
BMIと糖尿病リスク
―90万人以上のアジア人を対象にした国際プール分析―
PLoS One. 2011;6(6):e19930.
日本人とアメリカ人におけるBMIと
糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症のリスクの違い
Nutrients. 2018 Aug; 10(8): 1011.
肥満は複数の併存疾患および合併症と関連している
Sharma AM：Obes Rev 11(11)：808-809, 2010; Guh DP et al.：BMC Public Health 9：88, 2009; Luppino FS et al.：Arch Gen Psychiatry 67(3)：220-229, 2010;
Simon GE et al.：Arch Gen Psychiatry 63(7)：824-830, 2006; Church TS et al.：Gastroenterology 130(7)：2023-203, 2006; Li C et al.：Prev Med 51(1)：18-23,
2010; Hosler AS：Prev Chronic Dis 6(2)：A48, 2009
代謝、身体機能、精神との関連
代謝
2型糖尿病
境界型
心血管疾患およびリスク因子
• 脳卒中
• 脂質異常症
• 高血圧
• 冠動脈疾患
• うっ血性心不全
• 肺塞栓症
不妊
NAFLD
がん*
痛風
血栓症
喘息
胆石
精神状態
うつ
身体機能
力学的変化
睡眠時無呼吸症候群
失禁
関節症
慢性背部痛
NAFLD：非アルコール性脂肪性肝疾患
*乳房、結腸直腸、子宮体部、食道、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺を含む
不安

3. 2021/8/8
3
体重管理と心血管リスク
がん、心疾患、脳血管疾患、その他の原因による死亡
Sasazuki S et al .：J Epidemiol 21(6)：417-430, 2011 より作図
JP20VZ00002
対象
方法
解析法
：ベースライン時のBMIデータを有し、フォローアップ期間中に死亡原因を確認していた前向き研究に登録された日本人353,422例
：臨床試験のデータをもとに心疾患、脳血管疾患、がんを含む死亡原因についてBMIとの関連を検討した。
：Cox proportional hazards model(年齢、エリア、喫煙、飲酒、高血圧の有無、糖尿病の有無、日常の身体活動で調節した)
* p<0.05
2.40
2.20
2.00
1.80
1.60
1.40
1.20
1.00
0.80
1.03
がん 心疾患 脳血管疾患 その他
男性
16万人、平均11年間追跡
女性
19万人、平均13年間追跡
2.40
2.20
2.00
1.80
1.60
1.40
1.20
1.00
0.80
1.00
1.11
1.15
1.79*
1.11
ハ
ザ
ー
ド
比
BMI(kg/m2) BMI(kg/m2)
1.71*
0.97
1.10
1.64*
1.05
1.28*
1.53*
1.00
1.28
1.45*
1.11*
1.05
1.00 0.94
1.15
1.30*
0.88
1.08
1.44*
1.00
1.77*
1.32*
インスリン作用：
グルコーストランスポーター（GLUT)
グルコース
トランスポーター
インスリン感受性 組織・細胞
GLUT1 非依存型
胎児、赤血球、線維芽細胞、心筋、脂肪細胞、腎臓、網膜
血液脳関門関連の脳組織、血管内皮細胞、膵β細胞など
GLUT2 非依存型 膵β細胞、尿細管上皮、肝細胞、腸管上皮
GLUT3 非依存型 脳神経、胎盤
GLUT4 依存型 骨格筋、平滑筋、心筋、脂肪細胞
ヒトにおける最も一般的なグルコーストランスポーター
Nature Med 2017;23:804–814
GLUT2
GLUT2
グルコース
インスリン
インスリン
難治性血糖コントロールを有する肥満2型糖尿病患者
に対する治療アプローチ
血中栄養素の上昇： グルコース、脂質、アミノ酸
インスリン感受性組織は、インスリン抵抗
性により栄養素が引き起こす損傷を防御
血糖コントロールが不充分だと
血管合併症へ繋がる
インスリン抵抗性の解除
High-dose insulin
Sulfonylureas ?
Insulin-induced metabolic stress
Short-term injury of insulin-sensitive tissues
栄養分のオフロード
+/- low-dose insulin
Lifestyle
Bariatric surgery
GLP-1 receptor agonists
Metformin
α-glucosidase inhibitors
SGLT2 inhibitors
Thiazolidinediones ?
DPP-4 inhibitors ?
Reduced metabolic stress in ALL tissues
Reduced short- and long-term complications
Nolan CJ. et al: Diabetes 64(3), 673-686, 2015 改変
心血管疾患を合併している2型糖尿病患者における
新薬と心血管へのベネフィット
Tanaka A, Node K：Cardiovasc Diabetol 17(1)：85, 2018
血圧降下
体重減少
腎保護
低血糖リスクの低い血糖降下
その他
動脈硬化性
アウトカムへの
ベネフィット
心不全・腎不全
へのベネフィット
GLP-1受容体
作動薬
SGLT2阻害薬
共通
クラス特有
+
心血管アウトカムの改善
平成24年度 山科医師会学術集団会
SGLT2阻害薬
Potential effects of SGLT2 inhibitors
Am J Hypertens. 2018 Feb 9;31(3):274-280.

4. 2021/8/8
4
SGLT2阻害薬の大規模臨床研究
Baseline kidney characteristics for RCTs assessing RAS blockade in CKD as well as RCTs assessing different aspects of SGLT2
inhibitors: CV safety in T2DM, kidney protection in T2DM, HF outcomes in HF patients with and without T2DM and kidney protection in
CKD patients with and without T2DM. RCTs assessing patients with and without T2DM are labeled in red. The following SGLT2 inhibitors
were tested: canagliflozin (CANVAS and CREDENCE), dapagliflozin (DECLARE, DAPA-HF and DAPA-CKD) and empagliflozin (EMPA-
REG and EMPEROR-reduced). No baseline albuminuria data were available for DAPA-HF and EMPEROR-reduced.
SGLT2阻害薬と心血管死・腎不全
Key outcomes of RCTs assessing SGLT2 inhibitorsin patients with HF or CKD. Results are presented for the full population,which in some RCTs
(DAPA-HF, DAPA-CKD andEMPEROR-reduced) was comprised of patients with T2DM andnon-diabetic individualsandseparately for diabetics and
non-diabetics. The primary combined kidney endpointin CREDENCE andDAPA-CKD consisted of CKD progression, as assessed by a doublingof
serum creatinine (CREDENCE) or ≥50% eGFR decline (DAPA-CKD), end-stage kidney disease, renal death or CV death. The endpoint of CV death or
hospitalizationfor HF was the primary endpoint in HF trials (DAPA-HF and EMPEROR-reduced). The followingSGLT2 inhibitors were tested:
canagliflozin(CREDENCE), dapagliflozin(DAPA-HFandDAPA-CKD) andempagliflozin (EMPEROR-reduced)
SGLT2阻害薬と心不全
Can J Cardiol 2021; 37: 669-673.
SGLT2阻害薬の心血管系と腎臓へのベネフィット
Current status and key future developments in the study of SGLT2 inhibitors and CV and kidney benefit. Coloured parts indicate populations in whom
cardio- and nephroprotection have been demonstratedfor SGLT2 inhibitors: dark red for high CV risk, light brown for CKD and light red for HF. Thus colours
highlight high CV risk, HF and CKD patients and their overlaps within the T2DM and the non-diabetic populations. Additionally, non-albuminuric CKD is
indicated in green whenCV and kidney benefit has been demonstratedin large clinical trials,as for non-albuminuric CKD in T2DM patients within HF and
high CV risk trials or non-diabetic patients withHF. However,no dataare available regarding CV or kidney benefit in non-diabetic patients withCKD and an
absence of HF, thus a white (non-coloured) spot is placed over patients withnon-albuminuric CKD whoare not diabetic and do not have HF. Additionally,
there is no informationon potential CV or renal benefits in T1DM patients. EMPA-REGwillexpand data from currentlyavailable trial resultsby exploring
T1DM and non-albuminuric CKD in persons without diabetes. Of note, CV and kidney benefit has been observed up tonow for populations withan
eGFR ≥20 mL/min/1.73 m2in the contextof HF and EMPA-REGwill alsoenroll CKDpatients withan eGFR ≥20 mL/min/1.73 m2
糖尿病腎症と糖尿病性腎臓病
エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018
糖尿病腎症の分類
腎臓でのGLP-1受容体とSGLT2の発現
JCI 2014;124:2333-2340
GLP-1R:
輸入細動脈・血管平滑筋
傍糸球体細胞・近位尿細管
Endocrinology 2014;155:1280-1290
Monkey (Human)
JBC 2017;292:5335-5348
Nat Rev Nephrol 2017;13:605-628

5. 2021/8/8
5
GLP-1及びGLP-1受容体作動薬が
糖尿病患者の腎臓血流に及ぼす影響
グルコース
SGLT1/2 NHE3 グルカゴン アミノ酸
食事
TGF
ANP 一酸化窒素
インスリン
ET1
Ang-Ⅱ
Ang-Ⅰ
ROS
ATG
グルコース
GLP-1 or
GLP-1RA
レニン
血管拡張
近位尿細管のナトリウム再吸収
GLP-1 or
GLP-1RA
糖尿病関連
糸球体過剰濾過
PGLO
PBOW
血管収縮
輸出
細動脈
輸入
細動脈
GLP-1 or
GLP-1RA
GLP-1 or
GLP-1RA
?
Muskiet MHA et al.：Nat Rev Nephrol 2017 doi: 10.1038/nrneph.2017.123.
GLP-1RA：GLP-1受容体作動薬、ET1：エンドセリン1、Ang-Ⅱ：アンジオテンシンⅡ、Ang-Ⅰ：アンジオテンシンⅠ、ATG：アンジオテンシノーゲン
PGLO：濾過圧、PBLOW：ボーマン嚢内圧
SGLT2阻害薬の腎保護作用
J Diabetes Complications. 2018 Jul;32(7):720-725.
インクレチン関連薬の腎保護効果
エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018
糖尿病腎症の分類
インクレチン関連薬
SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬と脳梗塞
Euro J Prev Cardiol 2018 Mar
35 article meta-analysis
(Canaglifrozin 9, Empagliflozin 8, Dapaglifrozin 18)
5つの糖尿病クラスター
Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:361-369
SAID=severe autoimmune diabetes
SIDD=severe insulin-deficient diabetes
SIRD=severe insulin-resistant diabetes
MOD=mild obesity-related diabetes
MARD=mild age-related diabetes
6.7%
11.3%
15.9%
5つのクラスター毎の合併症進展
CKD 顕性蛋白尿
腎不全・透析 網膜症 心イベント
SAID=severe autoimmune diabetes
SIDD=severe insulin-deficient diabetes
SIRD=severe insulin-resistant diabetes
MOD=mild obesity-related diabetes
MARD=mild age-related diabetes

6. 2021/8/8
6
高齢者糖尿病における各糖尿病治療薬
とフレイルの実態：多施設横断研究
原島伸一1)2)、東 真弓2)3) 、増田千絵4)、村内千代5)、石井美穂6)
村田裕子7)、川崎てるみ8)、出﨑裕美1)、古田真里枝2)、西村亜希子1)2)9)
1) 御所南はらしまクリニック
2) 京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻
3) 宮崎県立宮崎病院内科
4) 市立旭川病院看護部
5) 関西医科大学看護学部
6) はせがわ内科クリニック
7) 高島市民病院看護部
8) 市立札幌病院看護部
9) 香川大学医学部看護学科
第64回日本糖尿病学会年次学術集会
糖尿病高齢者に特化したテーラーメイド型フレイル発症・進展予防ケアモデルの確立
KAKEN基盤研究(B) 20H03983
共同研究施設を募集中！
https:///www.harashimaclinic.com
妊娠糖尿病妊婦の血糖管理に関するエビデンスの構築ー母児の健康を守る新たな試み
KAKEN基盤研究(C) 20K10908
ICTを活用した多種職連携による切れ目ない妊娠糖尿病産後ケア体制の構築
KAKEN基盤研究(B)21H03248
ご清聴ありがとうございました