入院患者の下痢へアプローチ

1. 入院患者の下痢へのアプローチ 2013年2月15日都立墨東病院感染症科岩渕千太郎

2. 本講義の内容 • 下痢とは • 入院中の下痢で問題となるもの • CDIの診断について • CDIの治療について

3. 下痢と言えば？

4. 感染性下痢症のやっかいな点は周囲に広まること！ • 医療機関で働く人は下痢嘔吐症状があったら休む！ • 周囲に広げないことが大事！

5. 下痢の定義とは “Diarrhoea is the passage of 3 or more loose or liquid stools per day, or more frequently than is normal for the individual. It is usually a symptom of gastrointestinal infection, which can be caused by a variety of bacterial, viral and parasitic organisms. Infection is spread through contaminated food or drinking-water, or from person to person as a result of poor hygiene.”

6. ケースブックの症例に

7. 現病歴:ADL はベッド上長期臥床中の 78 歳女性。脳梗塞後遺症にて誤嚥性肺炎、尿路感染症を繰り返している。今回急性腎盂腎炎にて5 日前に入院し、エンピリックにシプロフロキサシン静注で治療開始され、尿からセフェム系全般に感受性のある大腸菌だったため、セファゾリン静注に 3 日前からスイッチし、また経鼻胃管からの経腸栄養を再開した。2 日前から水様性の下痢が続き、再度 38 度台の発熱を認めたため感染症科コンサルト。コンサルト時に経鼻胃管、末梢ルート、尿カテーテルが挿入されている。身体所見:体温 38.6 C、心拍数 98、呼吸数 12、血圧 122/80.全身状態:それほどきつそうでない、頭目耳鼻喉:異常なし、心臓:I・II 音正常、雑音なし、胸部:肺胞呼吸音、ラ音なし、腹部:平坦・軟、CVA 叩打痛なし。腹部触診にて筋性防御はなく下腹部おさえると顔をしかめる様子、肝脾腫なし、四肢:皮疹なし。検査データ:白血球 11,200/μL(好中球 90%、リンパ球 2%、桿状球 8%)、電解質異常なし、クレアチニン 1.2mg/dL、BUN30mg/dL; 尿所見:pH6、ケトン(3+)、蛋白・糖(-)、赤血球 1 5/HPF、白血球 <1 5/HPF、細菌(-);便所見:粘液(-)、白血球(-)、血液(-)

8. 感染性下痢の分類 I II III 病態非炎症性炎症性貫通性部位口側小腸大腸肛門側小腸症状水様下痢渋り腹腸熱白血球(-) 便中多核球便検査軽度ラクトフェリン上昇ラクトフェリン上昇便中単球増 Vibrio cholerae Escherichia coli (ETEC, LT, ST) Clostridium perfringens Bacillus cereus Shigella Staphylococcus aureus E. coli (EIEC, EHEC) Also[†]: Salmonella enteridis Salmonella typhi 微生物 Giardia lamblia Rotavirus Vibrio parahaemolyticus Clostridium difficile Yersinia enterocolitica ?Campylobacter fetus Norwalk-like viruses Campylobacter jejuni Cryptosporidium parvum Entamoeba histolytica* E. coli (EPEC, EAEC) Microsporidia Cyclospora cayetanensis

9. 下痢症の原因（薬剤性） Acid-reducing agents (e.g., histamine H2 receptor antagonists, proton pump inhibitors) Antacids (e.g., those that contain magnesium) Antiarrhythmics (e.g., quinidine) Antibiotics (most) Anti-inﬂammatory agents (e.g., 5-aminosalicylates, gold salts, NSAIDs) Antihypertensives (e.g., β-adrenergic receptor blocking drugs) Antineoplastic agents (many) Antiretroviral agents Colchicine Heavy metals Herbal products Prostaglandin analogs (e.g., misoprostol) Theophylline Vitamin and mineral supplements

10. その他 (1)MuddyROAD TRAVEL with Family（非感染性下痢） Milk and ﬂuctose allergy/Drugs/Roentogen therapy/Ope/ AIDS/Alchohol/DM/Travel/Irritable bowel/Family history of IBD (2)DATSUN（よくある薬剤） Diuretics/Anti-acids,Anti-arrythmia/Theophilline/Softner/ NSAIDS (3)24-7-365 at CT（画像検索が必要なことも） Carcinoids/Carcinoma/Thyroid inbalance

11. 3days-rule? • 「入院患者は市中の細菌性腸炎には罹患する可能性は低いので入院後48時間過ぎたら便の細菌培養はしない（手間がかかる）」

12. beyond-3days-rule! 個人的な経験ですが • HIV患者が差し入れのケーキを食べてサルモネラ腸炎に • 外出して焼肉食べてカンピロバクター腸炎に • 便の検鏡検査をしたらジアルジア！全例に便培養を取る意味は無いが、鑑別疾患から外さない

13. ディスカッション入院中の患者で問題となる下痢は？

14. • 感染性 • 細菌性腸炎 • 市中 • 院内（Clostridium difﬁcile） • ウイルス性腸炎 • 非感染性 • 薬剤性 • 非薬剤性 • 浸透圧性 • 経管栄養 • 炎症性腸疾患

15. Clostridium difﬁcile による下痢へのアプローチ 2013年2月15日都立墨東病院感染症科岩渕千太郎

16. 定義の話 • 入院して48時間以上で発症：HO-HCFA • 退院後4週間以内：CO-HCFA • 12週以上：CA-CDI

17. 疫学 • 無症候キャリアは • 急性期病院では7-26%がキャリア • CDI流行している病院では50%！ • 長期療養施設では5-7%がキャリア

18. CDIはどうやって伝播する？ • Fecal-oral route • 他人のうんちを食べてはいけません • （糞→芽胞→環境→手→口） • 曝露から発症までの潜伏期は不明 • 非流行期の伝播の原因は医療従事者

19. あなたです！

20. CDIのリスク • 年齢（64歳以上） • 入院期間 • 抗菌薬曝露歴（年単位） • 抗癌剤使用歴 • HIV患者 • 消化管手術、操作（経管栄養も） • 制酸剤（特にPPI）

21. 抗菌薬曝露歴 • まずどこからかCDの伝播、定着 • 抗菌薬投与での常在細菌叢の破壊 • 単回よりも複数の抗菌薬、長期間 • だからといって術前単回投与でもリスクは上昇する

22. Fig. 2: Factors contributing to the development of Clostridium difficile colonization and diarrhea [adapted, with permission, from Johnson S, Gerding DN. Clostridium difficile-associated diarrhea. Poutanen S M , Simor A E CMAJ 2004;171:51-58 ©2004 by Canadian Medical Association

23. ディスカッション院内発症の下痢、特に CDIを疑う場合、診断はどのように進めるか？

24. 検査 • 下痢かつCDIが疑われる時にだけ検査 • 無症状、治療後には検査しない • 便培養は最も感度が良いが時間がかかる • トキシンの細胞アッセイも信頼出来るが手間がかかる • トキシンA/BのEIA法での検出が早いが感度低い • トキシン検査の感度を上げるために繰り返すことは今は推奨されない • 2step法を勧めることが多い

25. 検査 • GDH：CDの共通抗原 • 昔は感度低い検出法でした • EIA法の開発で感度が高くなった • 陰性予測値が高くなり、スクリーニング検査としての価値が上昇

26. 国内の検査 • トキシンA/B TOX A/B QUICK CHECK • トキシンA ユニクイックA • GDH CDチェックD-1 感度が良い • 培養 2-3日かかる、連絡をする

27. 昔は培養が困難。だからdifﬁcile • だからトキシンの検査が重宝された • 今はきちんとした検査室であれば、培養可能な微生物である • 培養から毒素検出まで行うと9日かかる

28. CD腸炎の検査まとめ診断法時間感度特異度手間病歴（抗菌薬等）瞬間？なし嫌気培養数日高い検査室次第トキシンA/B 数時間低い高いそれほど GDH 数時間高い低いキット必要 Cytotoxin assay かかる高い高いかかる PCR/NAAT 早い高い高いかかる一番良いのを頼む

29. 検査室が無い（外注）場合診断法時間感度特異度手間病歴（抗菌薬等）瞬間？なし嫌気培養数日高い検査室次第トキシンA/B 数時間低い高いそれほど GDH 数時間高い低いキット必要 Cytotoxin assay かかる高い高いかかる PCR/NAAT 早い高い高いかかる

30. 検査室がある場合診断法時間感度特異度手間病歴（抗菌薬等）瞬間？なし嫌気培養数日高い検査室次第トキシンA/B 数時間低い高いそれほど GDH 数時間高い低いキット必要 Cytotoxin assay かかる高い高いかかる PCR/NAAT 早い高い高いかかる

31. 手持ちの道具を組み合わせて診断するしかない映画「ライフ」より

32. 実際の流れ入院中の下痢 CDI 数時間抗菌薬曝露歴あり GDH陽性かつ CDIか！？トキシン陽性！まず高感度のGDH ２−３日＋トキシンチェック GDH陽性・トキシン陰性かつ培養陽性・トキシン陰性かつGDH陽性培養検査＋トキシン？ CDIかどうかの判断はグレー

33. CDI診断で知っておきたいことらた • 水様下痢、発熱、下腹部痛、白血球増多昇を見上 • 発熱は15％程度白血球え！の疑 Iを • 因不明白血球増多は15000↑することも多い C D 原 • 通常は抗菌薬投与の5−10日後だが 10週以上経過してからの発症もある

34. どの抗菌薬がリスク？よくあるときどき稀（でもある）フルオロキノロンマクロライドアミノグリコシドクリンダマイシンサルファ剤テトラサイクリン広域ペニシリントリメトプリムクロラムフェニコール広域セファロスポリンメトロニダゾールバンコマイシン

35. CDI≠CDAD≠PMC？ • 昔は偽膜性大腸炎＝CD腸炎 • 偽膜と呼ばれるフィブリンや白血球などの塊の付着を確認して診断 • Colonoscopyは必須ではない（CD腸炎の 50%くらいしか偽膜は認めない） • CTでは大腸壁の肥厚を確認できるが、感度特異度共にそんなに高くない

36. CDI診断における colonoscopyの適応 • とにかくすぐに診断したいとき（検体検査に時間がかかる） • 便検体が得られない（イレウスなど） • 他の鑑別すべき大腸疾患を疑うとき

37. 少しだけ触れておきたい重症例について • CDIは死ぬ病気 • 発熱、腹痛（含む腹膜刺激症状）、脱水（ショック）、アシドーシス、腸管孔 • 腸管が拡張し、腸管内に下痢が貯まればむしろ排便は止まる • Toxic megacolonは緊急手術の適応 • イレウス解除、大腸切除などが必要に

38. 治療について１ • まず抗菌薬を中止する • 中止出来ない場合（治療中など）はCDIを起こしにくい抗菌薬に変更可能か検討をする • 同時に、感染拡大防止も行う • supportive therapy：脱水・電解質補正も

39. 治療について２ • 有症状かつCDIの徴候があれば治療（と感染対策） • メトロニダゾールかバンコマイシン経口 • 治療効果同等なら安いほうを • VREのリスク↑からメトロニダゾール、という考え方は今は異なる • 再発率については同等 • 副作用はメトロニダゾール（末梢神経障害、脳症、味覚障害など） • 静注用メトロニダゾールは飲めないときの選択に

40. Current Concepts 治療について３ mycin was re- ses in the in- ection during 100 98% Vancomycin Metronidazole 97% 重症 nts remain the 90% 90 patients with 年齢 60歳以上 Response Rate (%) ntrolled trials 80 76% ducted before mulative fail- 38.3℃以上 70 nidazole and 体温 60 .5% and 3.5%, substantially 2.5g/dl以下 50 rted for met- アルブミン 0 xample, in the Mild Infection Severe Infection uebec, 26% of o metronida- Figure 3. Response Rates to Vancomycin and Metroni- AUTHOR: Kelly RETAKE dazole Therapy, According to the Severity of C. difficile ICM 1st Cre 1.5以上 tudy also re- Infection. FIGURE: 3 of 4 REG F 2nd 3rd of diarrhea in Patients with C. difficile infection were randomly as- 15000以上 CASE Revised metronidazole Line signed to receive therapy with either 4-C vancomycin oral 白血球 N Engl J Med 2008;359 1932-40 EMail SIZE ARTIST: ts H/T daily) or metronidazole H/T e treated with (at a dose of 125 mg four times Enon Combo 16p6 1).22 (at a dose of 250 mg four times daily) after stratifica- AUTHOR, PLEASE NOTE: tion according tobeen redrawn and type has been reset. was Figure has disease severity. Severe infection debate as to defined according to the check carefully. Please presence of pseudomembra- metronidazole nous colitis on endoscopy, admission to an intensive tion. Recom- essional soci- 推奨量は通常よりも高容量（500mgx4回/日） care unit, or any two of the following factors: an age JOB: 35918 ISSUE: 10-30-08 of more than 60 years, a temperature above 101°F (38.3°C), a serum albumin level of less than 2.5 g per rst-line agent deciliter, and a white-cell count of more than 15,000 since a small cells per cubic millimeter. The difference in response al in patients rates between vancomycin and metronidazole was not

41. 治療について４ • 経口でダメなら • 静注メトロニダゾール? • イレウスならバンコの経直腸投与 • メトロニダゾールは炎症がおさまる、あるいは固形便になると腸管内濃度が下がる（移行性↓）

42. 重症例の対応 • 腸管の動き、排便回数、腹部所見に注意し外科手術のタイミングを逃さない • イレウスの状態でどのように感染部位に到達させるか？ • メトロニダゾール静注＋バンコ経口 • ダメならcolectomy

43. ディスカッション繰り返す、再燃例では何を考え、どのように治療するか？

44. 治療について5 • 再燃について • 再燃は耐性獲得では無く、残存する芽胞が増加 • CD抗体価が低いと再燃しやすい？ • 再燃の１回目は同じ薬で治療可 • メトロニダゾールは蓄積するので２回まで • ２回目以後はバンコマイシン漸減など

45. 治療について6 • その他の治療は効果は不明 • 整腸剤/プロバイオティクス（CIII） • 陽イオン交換樹脂 • 免疫グロブリン • 糞便移植療法 ( ´_ゝ｀)ﾌｰﾝ

46. 移植！？ new england The journal of medicine established in 1812 january 31, 2013 vol. 368 no. 5 Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile Els van Nood, M.D., Anne Vrieze, M.D., Max Nieuwdorp, M.D., Ph.D., Susana Fuentes, Ph.D., Erwin G. Zoetendal, Ph.D., Willem M. de Vos, Ph.D., Caroline E. Visser, M.D., Ph.D., Ed J. Kuijper, M.D., Ph.D., Joep F.W.M. Bartelsman, M.D., Jan G.P. Tijssen, Ph.D., Peter Speelman, M.D., Ph.D., Marcel G.W. Dijkgraaf, Ph.D., and Josbert J. Keller, M.D., Ph.D. A bs t r ac t ランチタイムの抄読会に是非！ Background

47. まとめ • 下痢の原因は多彩 • しかし、院内で発症した下痢はCDIが重要 • CDIの診断 • CDIの治療 • 難治性の治療はどうするか

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