3. Uji klinis (clinical trials)
merupakan penelitian
eksperimental terencana
yang dilakukan pada
manusia.
TUTOR 10A
4. Uji Klinik atau Studi Klinik adalah setiap penelitian pada subyek
manusia yang dimaksudkan untuk menemukan atau memastikan
efek klinik, farmakologik dan/atau farmakodinamik lainnya dari
produk yang diteliti, dan/ atau mengidentifikasi setiap reaksi yang
tidak diinginkan terhadap produk yang diteliti, dan/atau untuk
mempelajari absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi dari
produk yang diteliti dengan tujuan untuk memastikan keamanan
dan/atau efektivitasnya.
TUTOR 10A
5. TUTOR 10A
Uji Klinik Yaitu suatu pengujian
khasiat obat baru pada
manusia, dimana sebelumnya
diawali oleh pengujian pada
binatang atau pra klinik
(Katzung, 1989)
6. TUTOR 10A
Uji klinik : suatu metode untuk melihat, mengevaluasi
apakah suatu tindakan intervensi efektif/tidak
7. TUTOR 10A
Memastikan efektivitas, keamanan dan gambaran
efek samping yang sering timbul pada manusia
akibat pemberian suatu obat.
Membuktikan atau menilai manfaat klinik suatu obat,
pengobatan, atau strategi terapetik tertentu
secara objektif dan benar.
12. TUTOR 10A
• First In man
• Penelitian farmakokinetik
Fase 1
• First in patient
• Dose,dosage form
Fase 2
• Membutuhkan percobaan yang lebih banyak
• Memperkuat tahap 2 (efek samping)
Fase 3
• Obat mulai beredar
• Mengatasi kekurangan informasi yang ada
Fase 4
13. Uji Fase IV
TUTOR 10A
Obat yang telah lolos Uji klinis tahap III, akan dapat
mengajukan izin edar ke badan yang bertugas untuk
mengawasi dan memberikan izin edar untuk obat
nasional, seperti Badan Pengawas Obat dan Makanan
(BPOM), Food and Drug Administration (FDA) di
Amerika Serikat, Health Canada di Kanada, Medicine
and Healthcare Product Regulatory Agency (MHRA) di
Inggris, European Agency for the Evaluation of
Medicinal Product (EMEA) di negara Eropa dan
Therapeutics Good Administration (TGA) di Australia
14. lanjutan
TUTOR 10A
Setelah itu obat data diresepkan dan digunakan kepada
masyarakat dan akan masuk ke uji klinis fase IV. Uji klinis fase
IV ini dilakukan untuk mengetahui apakah ada efek samping,
pengurangan efektivitas pada kasus khusus dan masalah dalam
penggunaan yang tidak atau belum diketahui pada saat pengujian
pada tahap sebelumnya dikarenakan sedikitnya subjek pengujian.
Uji klinik fase IV merupakan survei epidemiologi terhadap obat
yang telah dipasarkan (post marketing drug surveilance). Uji ini
dilakukan dengan ribuan subjek yang menggunakan obat. Fase ini
bertujuan menentukan pola penggunaan obat di masyarakat serta
pola efektivitas dan keamanannya pada penggunaan obat yang
sebenarnya. Survei epidemiologi pada fase IV tidak terikat pada
protokol penelitian, tidak ada ketentuan tentang pemilihan
penderita, besarnya dosis, dan lamanya pemberian obat
15. Evaluasi Penggunaan
TUTOR 10A
Apabila dokter dalam praktik sehari-hari menemukan
efek samping penggunaan obat dari pasien maka
diharapkan membuat laporan tertulis dengan mengisi
lembar MESO (Monitoring Efek Samping Obat), bila
vaksin kasus efek samping terjadi pada imunisasi maka
dokter membuat laporan tertulis dengan mengisi lembar
KIPI (Kejadian Ikutan Pasca Imunisasi). Oleh pihak
yang berwenang lembaran-lembaran MESO maupun
KIPI tersebut akan dianalisis dan diambil kesimpulan.
16. Hal-hal yg diamati dalam Fase IV
TUTOR 10A
Efek samping yang frekuensinya rendah atau yang timbul setelah pemakaian obat
bertahun-tahun.
Efektivitas pada penderita berpenyakit berat atau berpenyakit ganda, penderita anak
atau usia lanjut, atau setelah penggunaan berulang kali dalam jangka panjang.
Masalah penggunaan berlebihan, penyalahgunaan dan lain-lain.
22. TUTOR 10A
Beberapa hal yang perlu diperhatikan
pada desain cross-over :
a) Terdapatnya efek carry over
b) Terdapatnya efek order
c) Terdapatnya periode wash out
25. TUTOR10A
Involve human subjects
Move forward in time
Most have a comparison CONTROL group
Must have method to measure intervention
Focus on unknowns: effect of medication
Must be done before medication is part of
standard of care
Conducted early in the development of
therapies
sumber : kuliah pakar dr.Abraham
Simatupang
26. Ethical issues: Research proposal should pass IRB or
Institutional Ethical Committee (IEC)
Informed consent
Data management & security
Statistical analysis
Sponsor finding, sponsor reporting
Publication planning
sumber : kuliah pakar dr.Abraham Simatupang
7.
27. The basics design of RCT
Population
Study
popula-
tion
Grou
p A
Grou
p B
Grou
p n
Grou
p A
Grou
p B
Sampling
Random
allocation
Screening,
Inclusion &
exclusion
criteria
Grou
p n
Interventions & measurements
Blinding:
One/doubl
e-blind
31. TUTOR 10A
Dinyatakan dalam kalimat dekralatif yang jelas dan
sederhana, tidak bermakna ganda.
Mempunyai landasan teori yang kuat
Menyatakan hubungan antara satu variabel
tergantung dengan satu atau lebih variabel bebas
Hipotesis memungkinkan diuji secara empiris
Rumusan hipotesis harus bersifat khas dan
menggambarkan variabel-variabel yang diukur.
32. TUTOR 10A
Dianjurkan untuk menggunakan desain yang
paling sederhana(menyilang atau pararel), karena:
I. Desain yang sederhana akan memberikan hasil yang
lebih langsung dan mudah dipahami oleh para klinikus,
pengguna utama uji klinis
II. analisisnya tidak banyak menggunakan asumsi.
33. TUTOR 10A
1. Menetapkan populasi terjangkau
2. Menentukan kriteria pemilihan (eligibility criteria)
Kriteria inklusi (kriteria penerimaan)
Kriteria eksklusi (kriteria penolakan)
3. Menetapkan besar sampel
43. TUTOR 10A
Dengan dilakukannya randominasi maka dapat dikontrol
secara efektif, oleh karena factor confounding akan
terbagi secara seimbang diantara kedua kelompok
subyek.
Criteria inklusi, perlakuan dan outcome telah ditentuakan
terlebih dahulu.
Statistic akan lebih efektif, oleh karena :
a. Jumlah kelompok perlakuan dan control
sebanding
b. Kekuatan atau power statistic tinggi
44. Uji klinis secara teori sangat
menguntungkan oleh karena banyak
metode statistic harus berdasarkan
pemilihab subyek secara random.
Kelompok subyek merupakan kelompok
sebanding sehingga intervensi dari luar
setelah randominasi tidak banyak
berpengaruh terhadap hasil penelitian
selama intervensi tersebut mengenai
kedua kelompok subyek.
45. Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan
mahal
Uji klinis mungkin dilakukan dengan seleksi tertentu
sehingga tidak representative terhadap populasi
terjangkau atau populasi target.
Uji klinis paling sering dihadapkan kepada masalah
etik, misalnya apakah etis bila kita memberikan
pengobatan pada kelompok perlakuan namun tidak
mengobati kelompok control.
Kadang-kadang uji klinis sangat tidak praktis.
46. TUTOR 10A
Notoatmodjo, Soekidjo (2010). Metodologi Penelitian
Kesehatan. Jakarta : Rineka cipta.
Sastroasmoro, sudigdo, & Ismael, Sofyan(2011).
Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Jakarta :
Sagung Seto
Badan Pengawasan Obat dan Makanan
Departemen Kesehatan RI. Cara uji klinis yang baik.
Jakarta; 2001.
Kuliah prof.Abraham Simatupang
47. TUTOR 10A
Terbukti bahwa dengan persiapan
yang baik, penelitian uji klinik dapat
terlaksana dengan baik.
48. KESIMPULAN
TUTOR 10A
Uji klinik adalah suatu metode untuk melihat,
mengevaluasi apakah suatu tindakan intervensi
efektif/tidak. Tujuan dari penelitian uji klinik adalah
membuktikan atau menilai manfaat klinik suatu obat,
pengobatan, atau strategi terapetik tertentu
secara objektif dan benar. Ada 2 tahapan uji klinik
yaitu tahapan I atau disebut pre- klinik dan tahapan
II yang terbagi menjadi 4 fase. Ada 2 desain yaitu
desain paralel yang merupakan suatu perbandingan
antar-kelompok (group comparison), dapat bersifat
perbandingan kelompok independen ataupun
kelompok pasangan serasi (matched pairs) dan
desain menyilang (cross-oaer design). Uji klinik
mempunyai keuntungan dan kekurangan.
KALO BERHASIL, DI PASARKAN DAN DIDAFTAR MENJADI OBAT.
KALO GAK BERHASIL , DI ULANG LAGI .
(KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR 02002/SK/KBPOM )
kesimpulan
1 orang
Percobaan open-label atau sidang terbuka adalah jenis percobaan klinis di mana kedua peneliti dan peserta tahu mana pengobatan yang diberikan. [1] [2] Hal ini kontras dengan single blind dan double blind eksperimental, dimana para peserta tidak sadar apa perlakuan yang mereka terima (peneliti juga menyadari dalam sidang double blind). Percobaan open-label mungkin tepat untuk membandingkan dua perlakuan sangat mirip dengan menentukan mana yang paling efektif. Percobaan open-label mungkin tidak dapat dihindari dalam keadaan tertentu, seperti membandingkan efektivitas obat untuk intensif sesi terapi fisik. Sebuah sidang label terbuka mungkin masih acak. Percobaan open-label mungkin juga tidak terkontrol, dengan semua peserta yang menerima perlakuan yang sama.
Definisi Trial Non-Acak : Sebuah studi di mana para peserta telah ditetapkan dengan alternatif pengobatan, prosedur, atau intervensi dengan metode yang tidak acak. Investigator mendefinisikan dan mengelola alternatif.
Randomized controlled trial : Sebuah uji coba terkontrol secara acak (atau acak percobaan kontrol, [2] RCT) adalah jenis ilmiah percobaan (sering medis), di mana orang-orang yang diteliti secara acak dialokasikan satu atau lain dari perawatan yang berbeda yang diteliti. RCT adalah standar emas untuk uji klinis. RCT sering digunakan untuk menguji keampuhan atau efektivitas berbagai jenis intervensi medis dan dapat memberikan informasi tentang efek samping, seperti reaksi obat. Tugas acak intervensi dilakukan setelah subyek telah dinilai kelayakan dan direkrut, tapi sebelum intervensi untuk dipelajari dimulai.
Tahapan l :
Pada tahapan ini dilakukan penelitian laboratorium, yang disebut sebagai uji pra-klinis, dilaksanakan dengan menggunakan hewan
coba. Tujuan penelitian tahapan 1 adalah untuk mengumpulkan informasi tentang aspek farmakologi dan toksikologi obat guna
menyiapkan tahapan berikut, yakni studi menggunakan manusia.
TAhapan2 :
Dalam tahapan pengembangan obat baru 2 digunakan manusia sebagai peserta penelitian. Tahapan ke-2 ini berdasarkan tujuannya
dibagi menjadi 4 fase, yaitu:
Tahap I: Untuk pertama kali obat dicobakan pada manusia. Subjek disini terdiri dari sukarelawan yang sehat (20-80). Uji coba fase I ini dilakukan di suatu rumah sakit atau lembaga dengan pengawasan yang ketat oleh para ahli. Perhatian ditujukan untuk mengetahui farmakokinetika dan farmakodinamika obat pada orang yang sehat. Dari segi etik riset, uji klinik tahap I umumnya tergolong riset non terapeutik.
Tahap II: Obat dicobakan pada sekelompok kecil penderita yang diharapkan akan mendapat manfaat terapeutik atau diagnostik dari obat tersebut. Subjek diseleksi dengan ketat dan diawasi oleh ahli yang kompeten. Tujuan utama dari tahap ini adalah untuk mengetahui apakah obat baru ini mempunyai efek terapeutik pada penderita. Disamping itu dicatat pula data lain seperti pada tahap I.
Tahap III: Obat diberikan pada sejumlah besar penderita dengan kondisi yang menyerupai keadaan dimana obat dipakai sehari-hari dimasyarakat. Ini berarti bahwa seleksi pasien tidak terlalu ketat dan obat mungkin diberikan oleh dokter umum atau orang-orang yang tidak ahli benar. Efek samping yang agak jarang dijumpai mungkin telah dapat terlihat pada tahap ini. Bila hasil uji klinik tahap III ini dinilai aman dan efektif maka obat dapat dipasarkan.
Tahap IV: Disini dapat dikumpulkan data efektivitas maupun efek samping obat dalam penggunaan jangka panjang. Demikian pula kemungkinan timbulnya kecenderungan penggunaan berlebihan atau penyalahgunaan
2 orang
1 Desain parallel merupakan suatu perbandingan antar-kelompok
(group comparison), dapat bersifat perbandingan kelompok
independen ataupun kelompok pasangan serasi (matched pairs).
2 Desain menyilang (cross-oaer design).
Jenis desain ini paling banyak digunakan, baik pada penyakit akut
maupun kronik. Pada desain ini disusun 2 kelompok (atau lebih),
dan pengobatan pada kelompok-kelompok tersebut dilakukan secara
paralel atau simultan. Jenis yang paling banyak dilakukan adalah desain
paralel dengan 2 kelompok; satu kelompok memperoleh pengobatan
baru (disebut kelompok eksperimental, kelompok perlakuan, kelompok
terapi), sedangkan kelompok lainnya menerima plasebo atau terapi
standar, disebut kelompok kontrol.
Dengan cara tersebut diharapkan sebelum dilakukan intervensi,
karakteristik kedua kelompok sama atau sebanding. Bila pada akhir
penelitian terdapat perbedaan efek antara kedua kelompok, maka
penyebab perbedaan itu tidak dipengaruhi oleh perbedaan faktor
prognosis atau perjalanan alamiah penyakit antara kedua kelompok.
Ganti orang
Terdapatnya efek carry over yaitu efek obat pertama belum hilang pada saat dimulai pengobatan kedua
Terdapatnya efek order, yaitu terjadinya perubahan derajat penyakit atau lingkungan selama penelitian berlangsung
Terdapatnya periode wash out yaitu waktu yang diperlukan untuk menghilangkan efek obat pertama sebelum obat kedua dimulai (efek carry oaer).Lama periode wnsh out ini bergantung pada farmakokinetik obat; periode wash out dapat berlangsung hanya beberapa menit (misalnya dobutamin) sampai beberapa minggu (misal fenobarbital atau digoksin).
Penelitian klinis digunakan untuk menentukan efektivitas suatu obat terhadap penyakit tertentu.oleh sebab itu seleksi penderita penyakit merupakan hal yang penting
Demarkasi diagnostik : membedakan orang sehat dengan sakit dan membedakan berbagai penderita dari penyakit yang mempunyai gejala yg sama
Antisipasi diagnostik : membedakan stadium dan faktor2 lain yang dapat mempengaruhi hasil pengobatan.
*sedangkan untuk seleksi penderita : terbagi menjadi 3 kriteria
1.Kriteria diagnostik : berisisi persyaratan untuk menegakan diagnosis/
2.Kriteri komorbid : berisi penyakit lain yg menyertai atau yg menyulitkan diagnosis,dan berpengaruh terhadap riwayat penyakit dan pengobatannya
3.Kriteria preterapi :mencakup persyaratan ttg umur,status ekonomi dan sosial,keparahan penyakit dan pengobatan yang sudah diterima
Libatkan subyek manusia Bergerak maju dalam waktu Sebagian besar memiliki kelompok pembanding KONTROL Harus memiliki metode untuk mengukur intervensi Fokus pada yang tidak diketahui: efek obat Harus dilakukan sebelum pengobatan adalah bagian dari standar perawatan Dilakukan di awal pengembangan terapi
Etika masalah: Proposal Penelitian harus melewati Kelembagaan Komite Etik IRB atau (IEC) informed consent Manajemen Data & Keamanan analisis statistik Temuan Sponsor, sponsor pelaporan perencanaan publikasi
Design dasar dari Randomize control trial
Dari populasi diambilah sampling lalu dilakukan study populasi dengan cara kriteria screening inclusi dan ekslusi (inclusi persyaratan agar subjek dimasukkan dalam penelitian | ekslusi persyaratan yg membuat subjek tdk dapat dimasukkan dalam penelitian) setelah didapat subjeknya dilakukan alokasi acak. Lalu dibagi menjadi kelompok A dan B (kelompok kontrol dan perlakuan) dilakukan intervensi dan pengukuran.
Design cross over ini nanti dibagi menjadi 2 kelompok, Kelompok perlakuan dan kontrol. Perlakuan diberikan obat yang diuji yang lainnya diberikan obat standar setelah itu diberikan waktu untuk wash out (untuk menghilangkan efek obat) setelah itu di tukar.
2 orang
Hipotesis adalah pernyataan
sebagai jawaban sementara atas pertanyaan penelitian r lang
harus diuji validitasnya secara empiris.
Berdasarkan hipotesis yang dibanguN dapat ditetapkan desain yangdipergunakan apakah desain paralel atau menyilang, atau desain
lain yang lebih kompleks. .
Desain uji klinis yang lebih kompleks sering memberikan hasil yang tidak mudah dipahami oleh sebagian besar klinikus, dan pada analisisnya kerap kali digunakan pelbagai asumsi statistika yang tidak selalu
dapat dipenuhi oleh data yang ada.
Menetapkan populasi terjangkau :Populasi terjangkau atau populasi sumber adalah bagian dari populasi target yang merupakan sumber peserta yang akan diteliti.
Menentukan kriteria pemilihan (eligibility titeris) Kriteria pemilihan membatasi karakteristik populasi-terjangkau yang telah memenuhi persyaratan untuk uji klinis.
Kriteria inklusi merupakan syarat umum yang harus dipenuhi oleh peserta agar dapat disertakan ke dalam penelitian. Persyaratan kriteria inklusi biasanya mencakup karakteristik klinis, demografis, geografis, dan waktu. Dalam penerapan kriteria inklusi harus diperhitungkan kemampulaksanaan, kemungkinan generalisasi, serta spesifisitas yang diperlukan
Kriteria eksklusi adalah tiap keadaan yang menyebabkan pesertayang memenuhi kriteria inklusi tidak dapat diikutsertakan dalam penelitian. Dalam kriteria eksklusi ini termasuk kontraindikasi, terdapatnya keadaan atau penyakit lain yang memengaruhi variabel yang diteliti, kepatuhan pasiery peserta yang menolak diteliti, dan masalah etika.
Jenis klmin, umur, pkerjaan, bb, tb
Mnckup gjla pnykit, kluhan pndrta
Pnykit lain yg mnyertai atau komplikasi dri pnykit pokok
Pada uji klinis dengan variabel bebas berskala nominal dua kelompok (obatbaru vs. obat standar) dan variabel efekberskala
nominal (sembuh-tidak sembuh), uji hipotesis dilakukan dengan uji kai-kuadrat. Perlu diperhatikan bahw a apabila sampel dipilih secara independen harus dipakai uji kai-kuadrat untuk 2 kelompok independen, sedangkan apabila sampel dipilih secara serasi (matching) maka harus dipergunakan uji kaikuadrat untuk kelompok berpasangan (uji Mc Nemar).
Bila variabel bebas berskala nominal 2 kelompok (misalnya lelaki-perempuan) dan variabel efek berskala numerik (misalnya
kadar kolesterol), maka uji yang digunakan adalah uji-t, yakni uji-t untuk 2 kelompok independen atau uji-t untuk kelompok berpasangan. Namun apabila distribusi data tidak normal maka dipakai uji non-parametrik. atau dapat dilakukan tranformasi
data lebih dahulu (dengan logaritme, akar, atau teknik lain) sebelum dilakukan uji parametrik seperti uji-t.
Bila variabel bebas berskala nominal lebih dari 2 kelompolg dan variabel efek berskala numerik, digunakan analisis varians (Anova).
4 . Apabila terjadi perbedaan lama pengamatan dari masing-masing pesert4 jadi yang dinilai bukan hanya apakah terjadi efek namun juga saat terjadinya efek, maka digunakan analisis kesintasan (surairsal analysis), yang dibahas tersendiri dalam Bab 72.
